FI104946B - Laite aktiivisen aineen antamiseksi virtsaputkeen - Google Patents

Description

104946

Laite aktiivisen aineen antamiseksi virtsaputkeen - Anordning för uretal administering av ett aktivt medel 5 Tämä keksintö koskee laitetta, joka on tarkoitettu aktiivisen aineen antamiseksi virtsaputkeen ja joka on erityisesti tarkoitettu miehen erektion toimintahäiriön hoitamiseksi. Keksintö liittyy erityisesti impotenssin, priapismin ja Peyronien oireyhtymän hoitoon.

10 Tässä käytettynä termi "erektion toimintahäiriö" viittaa tiettyihin siittimen onteloku-doksen ja siihen liittyvien tekijöiden, jotka aiheuttavat impotenssia, kyvyttömyyttä seksuaalisesti toimivaan erektioon, häiriöihin; priapismiin, siittimen jatkuvaan ja usein kivuliaaseen jäykistymiseen; ja Peyronien oireyhtymään, tilaan, jolle on luonteenomaista ontelokudoksen fibroosi ja siihen liittyvä siittimen kivulias ja käyristy-15 nyt jäykistyminen. Erektiohäiriöt, erityisesti impotenssi, koskettavat erittäin monia potilaita. Esimerkiksi impotenssin arvioidaan koskettavan noin 10 miljoonaa amerikkalaista miestä ja se voi johtua mistä tahansa monista fysiologisista ja psykologisista tekijöistä, jotka saavat veren virtauksen edestakaisin siittimessä pysymään tasapainossa, estäen siten riittävän määrän verta retention corpus cavemosuksen ja 20 spongiosuksen jäykän laajenemisen aikaansaamiseksi. Tässä käytettynä termiä "impotenssi" käytetään sen laajimmassa merkityksessä tarkoittamassa kyvyttömyyttä saavuttaa haluttaessa seksuaalisesti toimiva erektio. Impotenssin hoitoihin kuuluvat psykoseksuaalinen terapia, hormonaalinen terapia, verisuonia laajentavien lääkkei- 4 4 : *' den, kuten nitroglyseriinin ja α-adrenergisten salpausaineiden (tästedes "a-salpaa- 25 jät") anto, verisuonikirurgia, implantoidut siitinproteesit, tyhjiölaitteet ja ulkopuoli- m · v.: set apuvälineet, kuten siitinlastat siittimen tukemiseksi tai siitintä puristavat renkaat <t’i* veren virtauksen siittimessä muuttamiseksi. Katso Robert J. Krause ym., Impotence, N. Eng. J. Med. osa 321, n:o 24, 14. joulukuuta, 1989, yleisnäkemyksen saamiseksi : alan tämänhetkisestä tilanteesta.

• · · ......

• · 30

Vuonna 1980 tri R. Verig Pariisista osoitti ensimmäisenä, että impotenssia voitaisiin • · · hoitaa fysiologisesti injektoimalla suoraan jotakin vasoaktiivista lääkettä potilaan « · vatsanseinän valtimoon ja sen jälkeen tuhannet potilaat ovat hoitaneet impotenssiaan ';: injektoimalla itse tällaisia lääkkeitä corporus cavemosuksiin. Edelleen ΓΓ Symposi- 35 um International sur 1'Erection Pharmacologique, 17-19. marraskuuta 1989, Pariisi, : s. 2; R. Virag ym. Intracavemous Injection of Papaverine as a Diagnostic and Thera-

I M

peutic Method in Erectile Failure, Angiology, 35, s. 79-87, 1984; (ks. myös US-pa-tentit 4127118, 4766889 ja 4857059, jotka sisällytetään tähän viitejulkaisuina). Ta- 2 104946 vallisimmin käytettyjä lääkkeitä ovat α-salpaajat, kuten pitkävaikutteinen fenoksi-bentsamiini ja lyhytvaikutteinen fentolamiini, sileiden lihaksien relaksantit, kuten papaveriini, prostaglandiinit, joilla on vasoaktiivinen vaikutus, kuten prostaglandii-ni-Ei (PGEi) ja tällaisten lääkkeiden, joilla on erilaisia reseptorivaikutuksia, kombi-5 naatiot, hoidon tehostamiseksi. Erektion tuottavat papaveriinin intrakavemoosiset injektioannokset ovat yleensä noin 7,5-160 mg, fentolamiinin annokset ovat noin 0,1-10 mg ja PGEjin annokset ovat noin 2,5-50 mikrogrammaa. Katso esim. Kurkle i ym. Injection Therapy for Impotence, Urol. Clin, of America, osa 15, n:o 4, marraskuu 88, s. 625-629, ja N. Ishii ym. Intra Cavernous Injection of Prostaglandin E 10 for the Treatment of Erectile Impotence, J. of Urol., osa 141, helmikuu 1989, s. 323-325. Vasoaktiivisten intestinaalisten peptidien 10-100 mg:n annoksina on myös raportoitu aikaansaavan erektion intrakavemoosisesti injektoituina. Katso myös H. Handelsman, Diagnosis and Treatment of Impotence, U.S. Dept. of Health Services, Agency for Health Care Policy and Research, huhtikuu 1990, yhteenvedon saami-15 seksi intrakavemoosisesta injektiosta ja muusta impotenssin hoidosta.

Vaikka vasoaktiivisten lääkeaineiden intrakavemoosinen injektio voi tuottaa erektion suhteellisen nopean käynnistymisen potilailla, jotka kärsivät impotenssista, jonka aiheuttaa laskimovuoto tai laskimoverenkierron vajaatoiminta, potilaat pitävät usein 20 injektioita psyykkisesti häiritsevinä, kivuliaina, traumaattisina tai epämukavina, kuten osoittaa suuri keskeyttämisluku. Katso S. Althouf ym. Why Do So Many People Drop Out From Auto-Injection Therapy for Impotence?, Journal of Sex & Marital .·. Therapy, osa 15, n:o 2, 1989, s. 121-129. Epämiellyttävät sivuvaikutukset, joita ovat * .,: priapismi, keholla esiintyvät kyhmyt ja diffuusi fibroosi, lääkeainetoleranssi, ruhjou-• · v# 25 mat ja mustelmat. Siittimen turpoamista ja ihon haavautumista injektiokohdassa on ’·**.’ myös raportoitu.

M· A

• ·· · • · · * ’· Kuitenkin koska farmakologinen lähestymistapa impotenssin hoitamiseen edellyttää \v suhteellisen vaaratonta interventiota ja siitinproteesien asentaminen epäonnistuu 30 usein, se on yhä erittäin edullista kovin monille potilaille ja voisi olla vieläkin edul-lisempaa, jos sivuvaikutuksilta voitaisiin välttyä. Vasodilaattorien antoa miehen virt-saputken kautta on käsitelty julkaisussa Kock, EP-A-0357581, erektion aikaansaa-' ; miseksi samoin kuin testosteronin antoa virtsaputken kautta, S.M. Milco, Bulletins et Memoirs de la Societa Roumaine d'Endocrinologie, osa 5, s. 434-437 (joulukuu 35 1939). On myös ehdotettu, että kokaiinin anto virtsaputken kautta voisi auttaa erek- tioon pääsemisessä, vaikkakin raportoidut sivuvaikutukset olivat katastrofaalisia, ; JAMA, osa 259, n:o 21, sivu 3176 (1988).

3 104946

Priapismi on vähemmän yleistä kuin impotenssi ja sille voidaan löytää erilaisia syitä. Se on liitetty sairauksiin, jotka aiheuttavat intravaskulaarista agglutinaatiota eli saostumista, kuten leukemia, ja farmakologista priapismia on raportoitu pienessä prosenttimäärässä potilaita, joita hoidetaan impotenssin vuoksi intrakavemoosisella 5 injektiolla. Priapismia on hoidettu injektoimalla intrakavemoosisesti vasokonstrik-tiivisia aineita, kuten α-adrenergisia reseptoriagonisteja (tästedes "α-agonisti). Raportoidut vaikuttavat annokset α-agonistia, fenylefriiniä, ovat noin 0,1-2 mg.

<

Peyronien oireyhtymä on tila, jonka etiologiaa ei tunneta ja jolle on tunnusomaista 10 ontelokudoksien fibroosi ja kivuliaat ja vääristyneet erektiot. Nykyinen hoito muodostuu steroidien ja muiden anti-inflammatoristen aineiden injektoimisesta fibroosi-kohtaan.

Mitä tulee lääkeaineiden antoon suoraan siittimeen, lääkeainetta sisältäviä katetreja, 15 jollaisia kuvataan US-patentissa 4 640 912, on käytetty estämään tai hoitamaan paikallisia infektioita ja virtsaputken ja rakon ärtymistä; nitroglyseriinillä päällystettyä erektion käynnistävää kondomia on kuvattu US-patentissa 4 829 991; tiettyjen lääkeaineiden antamista transuretraalisesti on ehdotettu US-patenteissa 4 478 822, 4 610 868, 4 640 912 ja 4 746 508; ja lääkeainetta sisältäviä virtsaputkeen pantavia 20 suppositorioita, inserttejä ja tulppia, jotka yleensä sisältävät infektiota ehkäiseviä aineita tai spermisidejä, kuvataan esim. US-patenteissa 1 897 423, 2 584 166, 2 696 209 ja 3 373 746. Kuten edellä mainittiin, Kock ja Milco kuvaavat virtsaput-. keen sisään vietäviä aineita erektioiden käynnistämiseksi.

• · . . 25 Esillä olevan keksinnön mukaan on saatu aikaan erektiohäiriöiden hoitamiseen tar- • · • · · * I koitettu laite, jonka käyttö on kivutonta ja joka pystyy nopeasti, turvallisesti ja te- • :. hokkaasti aikaansaamaan siittimen jäykistymisen kysymyksen ollessa impotenssista, I I · '· siittimen turvotuksen häviämisen, kun kysymys on priapismista, ja anti-inflammato- risten lääkkeiden annon fibroottisiin kohtiin, kun kysymyksessä on Peyronien synd-30 rooma, ilman edellä kuvattuja epämiellyttäviä sivuvaikutuksia, ja jonka erittäin mo-

Vi *· net potilaat hyväksyvät.

··· ♦ ♦ · t · ·

On todettu, että edellä kuvatut erektiohäiriöt voidaan hoitaa turvallisesti ja tehok- ^ t kaasti antamalla keksinnön mukaisella laitteella virtsaputkeen sopivaa terapeuttista 35 lääkettä tai terapeuttisten lääkkeiden yhdistelmää (tässä käytettynä termi "aine" viit-:' * <; taa johonkin lääkkeeseen tai lääkkeiden yhdistelmään, jotka pystyvät aikaansaamaan :''': halutun terapeuttisen vaikutuksen).

4 104946

Keksintö koskee näin ollen laitetta, joka on tarkoitettu aktiivisen aineen antamiseksi virtsaputkeen ja joka on erityisesti tarkoitettu miehen erektion toimintahäiriön hoitamiseksi, joka laite käsittää varren, jonka läpimitta on sellainen, että se voidaan viedä virtsaputkeen aineen luovuttamiseksi, jonka varren takaosassa on välineet, joilla 5 estetään varren työntyminen kokonaan virtsaputkeen, jolle laitteelle on tunnusomaista, etä varsi käsittää ontelon aineen vastaanottamiseksi varteen ja/tai varsi on sovitettu aineen vastaanottamiseksi päällysteenä varren pinnalle.

Keksinnön edulliset suoritusmuodot ilmenevät epäitsenäisistä patenttivaatimuksista 10 2-9.

Tämä keksintöjä sen edut selviävät helposti keksinnön seuraavasta selityksestä, jossa viitataan liitteenä oleviin piirustuksiin, joissa: 15 kuvioi on poikkileikkauskuva eräästä tämän keksinnön toteutusmuodosta; kuvio 2 on poikkileikkauskuva tämän keksinnön eräästä toisesta toteutusmuodosta; kuvio 3 on osiinsa hajotettu kuva keksinnön mukaisesta siitinasettimesta ja sen säiliöstä; 20 kuvio 4 on osittain leikkauksena esitetty sivukuva asetin/säiliöyhdistelmästä, joka on tarkoitettu asettamaan seoksen, joka sisältää aineannoksen, virtsaputkeen; ja . ·. kuvio 5 on yläkuva kuvion 4 asetin/säiliöyhdistelmästä.

• · · • 25 Keksinnön mukaista laitetta voidaan käyttää erektiohäiriön hoitoon antamalla virt-saputkeen ainetta, joka vaikuttaa terapeuttisesti toimintahäiriöön, suoraan vereen, • · · •; ·: # joka virtaa corpus cavemosumiin ristivirtauksen kautta virtsaputkea ympäröivän pai- » » * 5 104946 analogiset aineet, kuten PGEi, alprostadili ja misoprostoli, vasoaktiiviset intestinaa-liset peptidit tai mikä tahansa muu aine, joka pystyy aikaansaamaan erektion, kun se annetaan virtsaputkeen. Esimerkiksi dopamiiniagonistien, kuten apomorfiinin ja bromikriptiinin, ja opioidiagonistien, kuten naltreksonin, on raportoitu käynnistävän 5 erektion ja myös niitä voidaan käyttää tämän keksinnön mukaan. Katso S. Lal ym.: Apomorphine: Clinical Studies on Erectile Impotence and Yawning, Prog. Neuro-Psychopharmacology, osa 13, 1989, s. 329-339, ja A. Fabbri ym.: Endorphines in Male Impotence, Evidence for Naltrexone Stimulation of Erectile Activity in Patient Therapy, Psychoneuroendocrinology, osa 14, no 1 & 2, s. 89, 103-111.

10

Kysymyksen ollessa priapismista terapeuttinen aine voi olla yksi tai useampi vaso-konstriktiivinen lääkeaine. Sopivia vasokonstriktoreja ovat esim. a-reseptoriagonis-tit, kuten epinefriini, fenyylietyyliamiini, norepinefriini, dopamiini, metaraminoli, fenylefriini, metoksamiini, efedriini, fenyylipropanoliamiini, mefentermiini ja pro-15 pyyliheksedriini, β-salpaajat, kuten butoksamiini, dikloori-isoproterenoli, propano-loli, alprenololi, bunololi, nadololi, oksprenololi, penbutololi, pindololi, sotaloli, ti-mololi, metoprololi, atenololi, asebutololi, bevantololi, pafenololi ja tolamololi ja mikä tahansa muu aine, joka pystyy aikaansaamaan turvotusta poistavan vaikutuksen, kun se annetaan virtsaputkeen.

20

Kysymyksen ollessa Peyronien oireyhtymästä terapeuttinen aine voi olla yksi tai useampi anti-inflammatorinen lääkeaine, kuten esim. kortikosteroidit, mukaan lukien kortisoni, hydrokortisoni, tetrahydrokortisoni, prednisoni, prednisoloni, metyyli- • · · ]>i>; prednisoloni, fludrokortisoni, desoksikortisoli, kortikosteroni, triamsinoloni, para- • · . . 25 metasoni, betametasoni, deksametasoni ja beklometasoni, esim. ei-steroidiset anti- • · · *·*·/ inflammatoriset aineet, kuten esim. salisyylihappo, aspiriini, diflunisali, metyylisali- • · » sylaatti, fenyylibutatsoni, oksifenbutatsoni, apatsoni, fenasetiini, asetaminofeni, in- " dometasiini, sulindaakki, mefenaamihappo, natriummeklofenamaatti, tolmetiini, ibu- • · \v profeeni, napsokseeni ja fenoprofeeni, ja muut lääkkeet, kuten testosteroni, joka 30 saattaa kyetä aikaansaamaan anti-inflammatorisen vaikutuksen corpus cavemosu- :T: missä olevaan fibroosikudokseen, kun se annetaan virtsaputkeen.

·#· • · # · * ’ . On suositeltavaa, että aine annetaan nopeasti virtsaputken läpi, jotta haluttu vaikutus saadaan nopeasti alkamaan. Tätä tarkoitusta varten aineen sisältävä materiaali saate-35 taan kosketukseen virtsaputken kanssa huomattavalta osalta sen pituutta, noin 2-3 cm:n matkalta, pikemminkin kuin paikallistamalla se yhteen kohtaan virtsaputkea.

« · · « «· · 6 104946

Aine tulisi myös viedä vähintään 1 cm;n matkalta siittimeen ja ohi kohdan, missä siirtymävaihe terskan epidermaalisesta osasta on päättynyt.

Kaikissa tässä tarkastelluissa annosmuodoissa on suotavaa, että aineen sisältävän 5 materiaalin määrä, joka asetetaan virtsaputkeen, jää sinne, kunnes aine on kokonaan absorboitunut, ja että materiaali asetetaan siten, että aine pääsee absorboitumaan suhteellisen nopeasti. 50-100 mg.n (noin 50-100 ml) tilavuusmäärissä pyrki esiinty- l mään huomattavaa vuotohävikkiä ennen täydellistä absorboitumista. Niinpä virtsaputkeen jäävän lääkkeen sisältävän materiaalin määrä on mieluiten pienempi kuin 10 noin 50 ml. Sopiva liukastus on saatu aikaan niinkin pienellä määrällä kuin 5-10 ml liukastavia kantajia, kuten polyetyleeniglykoli (PEG) 1000:a ja 1450:ä.

Aineannos voidaan sisällyttää juoksevien tai puolijuoksevien liuosten, suspensioiden, dispersioiden, voiteiden, tahnojen tai geelien muotoon, jotka on valittu alalla 15 tunnetuista sentyyppisistä formulaatioista, mutta mieluiten se käsittää formulaation, jossa aine on dispergoituna johonkin farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan, joka nopeasti vapauttaa aineen virtsaputkessa ja joka voidaan helposti panna sisään esim. taipuisan putkilon, puristettavan pullon, pumpun tai aerosolin muodostamasta yhden annoksen tai useita annoksia sisältävästä asettimesta. Aine voidaan sisällyttää myös 20 nopeasti vapauttaviin päällysteisiin tai suppositorioihin, jotka nopeasti liukenevat, absorboituvat, sulavat tai hajoavat biologisesti virtsaputkeen. Aineen permeaatiota virtsaputkeen tehostavia aineita voidaan myös sisällyttää aineen sisältävään seok-.·. seen. Tietyissä toteutusmuodoissa, jotka on kuvattu kuvioissa 1 ja 3, aine on sisälly- ' tetty siittimeen tarkoitetun asetinlaitteen ulkopinnalla olevaan päällysteeseen.

25 « · *

Eräässä toisessa, kuvioissa 4 ja 5 kuvatussa toteutusmuodossa aine on sisällytetty • · · tilavuudeltaan ennalta määrättyyn annokseen, joka asetetaan suppositoriona virtsa- :: putkeen haluttuun kohtaan.

• · • · · • · · · 30 Viittaamme nyt kuvioon 1, jossa siittimeen tarkoitettu asetin käsittää varsiosan 2, joka on kooltaan sellainen, että se voidaan helposti ja mukavasti työntää miehen ;*·*: virtsaputkeen. Asettimessa on myös osa, joka estää sen työntymisen kokonaan viri- [ ' , saputkeen siten, että sen poistaminen kävisi vaikeaksi. Osa voi yksinkertaisesti olla 1 ‘ ’ sopivan pituinen varren osa, johon voidaan tarttua eikä päästää siitä irti käytön aika- 35 na. Suositeltavaa on kuitenkin, että varren 2 pää on varustettu leveämmällä pääte-; . i osalla 3, joka on muotoiltu siten, että se estää asettunen työntymisen kokonaan virt- i '": saputkeen ja helpottaa laitteen poistamista sen jälkeen, kun aine on absorboitunut.

7 104946

Varsiosan 2 sisäpuolinen pää on mieluiten varustettu pyöristetyllä, tylpällä päällä epämukavuuden estämiseksi sisään työnnettäessä ja se on yleensä 3-5 millimetriä läpimitaltaan ja noin 2-12 senttimetriä pituudeltaan.

5 Asetin itse voi olla mistä tahansa farmakologisesti hyväksyttävästä materiaalista ja vaikka se voi olla jäykkä, on suositeltavaa, että laite on mukavuussyistä suhteellisen pehmeä ja taipuisa ja että se on vain tarpeeksi jäykkä, jotta sisään vienti helpottuu. Tätä tarkoitusta varten erilaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät materiaalit, kuten esim. luonnonkumi, silikonikumi, eteenivinyyliasetaatti(EVA)kopolymeerit, poly-10 eteeni, polypropeeni, polykarbonaatti, polyesteri, polyuretaani, polyisobuteenipoly-meerit ja polyoksimeteenipolymeerit, kuten DelrinR, jota valmistaa Du Pont, ovat sopivia. Polypropeeni on erityisen käyttökelpoinen, erityisesti silloin, kun tuote on määrä steriloida säteilyttämällä.

15 Vaikkakin terapeuttinen aine ja mahdollisesti jokin permeaatiota tehostava aine voivat olla dispergoituneina koko asetinkappaleeseen 1, on suositeltavaa, että aine konsentroidaan laitteen virtsaputken kanssa kosketukseen joutuville pinnoille, jotta saadaan aikaan aineen ja minkä tahansa permeaatiota tehostavan aineen nopea absorboituminen. Kuten kuviossa 1 on esitetty, asettimen 1 varsiosa on päällystetty ai-20 neen sisältävällä päällysteellä 4, joka sisältää halutun aineannoksen ja permeaatiota tehostavan aineen, mikäli sellaista käytetään, dispergoituina koko nopeasti vapauttavaan kantajaan. Päällyste 4 voidaan levittää asettuneen esim. upottamalla se johon-.·. kin sopivaan aineen sisältävään kylpyyn, sumutuspäällystyksellä, kuumasulapäällys- ’,,. tyksellä, haihduttamalla määrätty tilavuusmäärä aineen liuosta tai suspensiota jossa- • · . . 25 kin haihtuvassa kantajassa tai koekstrudoimalla ainetta sisältävä kerros varren pin- ;*:;J nalle.

··· ···· V·: Sisään viennin helpottamiseksi päällysteellä 4 on suositeltavasti liukkausominai- \v suuksia ja se voi sisältää dispergointiaineita, kuten esim. PEG:a, propeeniglykolia, 30 glyseriiniä, polyvinyylipyrrolidonia (PVP), polyvinyylialkoholia (PVA), hydroksi-alkyyliselluloosia tai syklodekstriinejä, jotka ovat tai joista tulee liukkaita, kun ne •T: työnnetään virtsaputkeen. Sellaisissa materiaaleissa kuten esim. glyserolimonolau- * ' , raatissa, polyeteeniglykolimonolauraatissa ja glyserolimonolauraatissa voivat yhdis tyä permeaatiota tehostavat ominaisuudet ja liukastusominaisuudet.

ΙΚΠ \ ' 35 Lääkeainepäällysteiden tarttumisen helpottamiseksi siitinasettimen pinnat, joille ;"': päällysteet levitetään, voidaan hieman karhentaa. Samaten, jotta saataisiin visuaali- I I f j 104946 nen osoitin lääkkeen täydellisestä vapautumisesta, päällyste, sen sijaan että se olisi kirkas tai läpinäkyvä, voidaan valita ulkonäöltään erilaiseksi kuin päällystämätön asetin. Tämä voidaan toteuttaa käyttämällä väriaineita tai pigmenttejä tai se voi olla lääkkeen tai päällystemateriaalin itsensä ominaisuus.

5 Käytössä laite tulisi työntää sisään hitaasti (noin 5-10 sekunnin kuluessa) virtsaputkeen pääteosaan 3 saakka ja joko pitää se paikallaan, kunnes aine on absorboitunut (noin 30-45 sekuntia), ja sitten hitaasti vetää pois tai mieluiten, erityisesti kun kysymyksessä ovat lyhyemmät laitteet (noin 2-5 cm:n pituiset), laite 1 tulisi työntää virt-10 saputkeen osaan 3 saakka ja sitten samalla puristaen siitintä varren 2 ympärillä, varovasti, mutta lujasti pyörittää ja liikuttaa sitä edestakaisin kaiken ainetta sisältävän materiaalin pyyhkimiseksi laitteen pinnalta ennen sen poistamista.

Nyt viitataan kuvioon 2, jossa on esitetty asetin/säiliöyhdistelmä 10, jossa asetin 11 15 on varustettu suippenevalla ainetta kantavalla varsiosalla 12, joka päättyy tulppa-osaan 13, joka voi olla varustettu myös tiivistysruoteilla 13a. Tulppaosa 13 päättyy kansiosaan 14, joka voi olla leveämpi kuin tulppa 13 ja mieluiten muodoltaan nelikulmainen tai monikulmainen, jotta asetinta 11 on helppo kiertää sen poistamiseksi säiliöstä 15. Säiliö 15 on muodoltaan toisesta päästään suljettu putki ja riittävän pit-20 kä, jotta asetin menee siihen kanteen 14 koskettamiseen asti. Säiliön 15 sisäläpimitta ja tulpan 13 tiivistysruoteineen 13a ulkoläpimitta valitaan sellaisiksi, että saadaan liukuva suljenta, joka on riittävä estämään asetinta 1 putoamasta ulos säiliöstä ja Ϊ : ] epäpuhtauksia pääsemästä säiliöön, samalla kun se antaa mahdollisuuden asettimen ~ ' * ottamiseen ulos kohdistamalla kanteen 14 kohtuullinen voima.

! :·!·: 25 t t

Kuviossa 3 on esitetty eräs toinen keksinnön toteutusmuoto, jossa siitinasetin 20 • · käsittää varsiosan 22, joka on sovitettu menemään sisään miehen virtsaputkeen, ja :V: pääteosan 23, joka on muodoltaan putkimainen kansi, joka on sovitettu sulkemaan sisäänsä terskan ja, mikäli tarvitaan enemmän aineen jakelupintaa, osan siittimen 17 30 varresta. Asettimen 20 kehon kanssa kosketukseen tuleva pinta on varustettu aineen sisältävällä päällysteellä 24, joka on samanlainen kuin kuvion 1 yhteydessä kuvattu ** _ ja joka on levitetty varteen 22 ja pääteosan 23 sisäpuolen muuhun sellaiseen osaan, <««·« ’ ' mihin halutaan. Kuvion 3 toteutusmuotoa voidaan käyttää silloin kun on vähemmän » ':: potenttiaineita, jotka vaativat suurempaa antonopeutta kuin mikä saadaan suoraan . ·. _; 35 virtsaputken kautta. Siten päällysteen osalla 24, joka joutuu kosketukseen terskan ja '7 l i .· ··. siittimen varren kanssa, saadaan annetuksi ainetta suoraan siittimen ihon läpi trans-

v I I

- '" uretraalisen annon lisäksi.

9 104946 Käytössä laite tulisi työntää virtsaputkeen 16 ja kosketukseen siittimen 17 ihon kanssa ja pitää paikallaan, kunnes kaikki aine on vapautunut päällysteestä 14. Kuviossa 3 puristava, yleensä elastinen side 18 sovitetaan siittimen 17 tyven ympärille asettimen 20 ollessa paikallaan siittimen puristamiseksi ja veren estämiseksi virtaa-5 masta siitä pois. Tätä puristussidettä voidaan käyttää myös kuvioiden 1, 2, 4 ja 5 toteutusmuotojen yhteydessä. Sitä voidaan käyttää impotenssissa, jolloin se estää verta virtaamasta corpus cavemosumista auttaen siten erektion ylläpitämistä, ja Pey- l ronien oireyhtymässä, jossa se saa anti-inflammatorisen lääkeaineen pysymään corpus cavemosuksissa pitkän aikaa. Puristussiteitä ei tulisi käyttää, kun keksinnön 10 mukaista laitetta käytetään priapismin hoitoon, jolloin on suotavaa pikemminkin lisätä kuin hidastaa veren virtaamista siittimestä.

Kuvioissa 4 ja 5 on esitetty tämän keksinnön eräs toinen toteutusmuoto, joka on tarkoitettu käytettäväksi, kun aine sisältyy johonkin edellä kuvattua tyyppiä olevaan 15 voide-, tahna-, suppositorio-, kreemi- tai geeliformulaatioon eikä ole päällysteenä asettimen varressa. Asetin/säiliöannos 25 käsittää säiliön 26, joka on toisesta päästään suljettu ja jonka toiseen päähän tulee asetin 27. Vaikka säiliö 26 voi olla muodoltaan sylinterimäinen, on suositeltavampaa muovata säiliö 26 tilavuudeltaan tehokkaampaan litteään muotoon, kuten soikeaksi tai suorakulmaiseksi, koska asetti-20 men 27 ulkopinnan ja säiliön 26 sisäpinnan väliin ei ole tarpeen jättää suurta väliä, jotta saadaan estetyksi päällysteen poistuminen vahingossa asettuneita 27. Asetin 27 käsittää varsiosan 28, joka on ulkomuodoltaan samanlainen kuin kuvioissa 1 ja 2 # >» ’ , esitetyn asettimen, mutta se on varustettu pitkittäissuuntaisella kanavalla, johon tu- ! .* lee uppomännän 30 mäntäosa 29 voiteen, tahnan, suppositorion, kreemin tai geelin • t · 25 muodossa olevan aineen sisältävän annoksen 31 ollessa riittävän jäykkäjuoksuinen, ..li’ jotta se pysyy vuotamatta männänpään 29 ja kanavan välillä olevassa ontelossa.

• · • · * • · · • i :V: Suositeltavimmin laitteeseen kuuluu osa, jonka tarkoituksena on estää uppomännän 30 aktivoituminen vahingossa ja joka yksinkertaisimmassa muodossaan voisi olla 30 jokin murtuva helmi tai tiiviste, joka kestää uppomännän 30 liikkeen varsiosan 28 suhteen, kunnes siihen kohdistuu ennalta määrätty voima. Eräs varmempi osa on kuvattu kuvioissa 4 ja 5, joissa varsiosa 28 päättyy tulppaosaan 32, joka on muotoiltu muodostamaan liukuvan tiivisteen säiliön 26 sisään. Tulppaosa 32 päättyy kan-siosaan 33, joka on varustettu säiliöosalla 34, joka on muotoiltu vastaanottamaan :' ,; 35 uppomännän 30, kun uppomäntä 30 on ensimmäisessä asennossaan, ja joka ei pysty « ' ."'. vastaanottamaan uppomäntää 30, kun se on toisessa asennossa, ja joka on taipeeksi syvä, jotta mäntä 29 pääsee siirtymään riittävän matkan annoksen 31 siirtämiseksi 10 104946 kokonaan pois asettimesta. Kuvioissa 4 ja 5 säiliö 34 on esitetty kannen 33 läpi menevänä rakona. Uppomäntä 30 on asennettu kohtisuoraan rakoon 34 nähden ja sen pitää ensimmäisessä asennossa murtuva tiiviste 35. Kansi 33 on samaten kiinnitetty säiliöön 26 samanlaisella murtuvalla tiivisteellä 36. Nämä murtuvat tiivisteet voi-5 daan muovata millä tahansa sopivalla tekniikalla, jollaisia ovat esim. liimasidonta, kuuma- tai ultraäänisaumaus tai jonkinlaisen "kutistekääremateriaalin" levittäminen.

Tämä muotoilu on helposti sovitettavissa automaattiseen täyttöön yhdessä ainean-noksen 31 tarkan säätelyn kanssa ja antaa käyttöön halutun lääkemäärän varman an-10 non haluttuun käyttökohtaan.

Ennen käyttöä laite on suojattu annoksen 31 vahingossa tapahtuvalta irtoamiselta murtuvan tiivisteen 35 avulla ja asettunen vahingossa tapahtuvalta irtoamiselta murtuvan tiivisteen 36 avulla. Käytössä murtuva tiiviste 35 murretaan kiertämällä 15 uppomäntää 30 sen ensimmäisestä asennosta toiseen asentoon, jossa se on kohdakkain säiliön 34 kanssa, ja murtuva tiiviste 36 murretaan asettimen 27 ottamiseksi ulos säiliöstä 26. Asetin pannaan sitten virtsaputkeen tulpan 32 syvyyteen ja uppomäntä 30 painetaan säiliöön 34 annoksen 31 työntämiseksi kokonaan virtsaputkeen haluttuun käyttökohtaan. Asetin 27 vedetään sitten pois jättäen lääkekuorman 31 21 20 virtsaputkeen.

Materiaalit, joita käytetään asetin/säiliön 25 muodostamiseksi, ovat samoja, joita • ·« - ' . voidaan käyttää esim. kuvioiden 1 ja 2 mukaisten laitteiden valmistukseen, ja kun ] nämä materiaalit ovat termoplastisia, murtuvien tiivisteiden 35 ja 36 muodostaminen • · « ^ ‘ · * · ‘ 25 ultraäänisaumauksella on suositeltavin tekniikka.

i ·:· • · · · • ·

Vaikka kuvioissa 4 ja 5 esitetty konfiguraatio on suositeltavin konfiguraatio, muita-kin asetin/säiliökonfiguraatioita voidaan käyttää ja mikä tahansa mekanismi, jolla ennalta määrätty määrä lääkettä voidaan syöttää asettimesta virtsaputkeen ennalta :*·*: 30 määrättyyn syvyyteen, on sopiva käytettäväksi tämän keksinnön yhteydessä. Kuten muidenkin tämän keksinnön laitteiden yhteydessä aine annoksessa 31 voi käsittää , yhden tai useamman lääkeaineen. Kuitenkin kun tarvitaan jokin lääkeyhdistelmä ai- ' kaansaamaan haluttu terapeuttinen vaikutus, on myös mahdollista antaa peräkkäin : * ' erillisiä annoksia kutakin erillistä lääkettä, joista kukin voi olla lääkärin ja/tai poti- 35 laan titraama halutun tehon aikaansaamiseksi.

« « * * ·

< · I

u 104946 Tämän keksinnön toteutusmuodot voidaan joko valmistaa steriileissä olosuhteissa, jolloin poistetaan valmistuksen jälkeen tapahtuvan steriloinnin tarve, tai ne voidaan valmistaa ei-steriileissä olosuhteissa ja sitten jälkeenpäin steriloida millä tahansa sopivalla tekniikalla, kuten säteilytyssteriloinnilla.

5 Tämän keksinnön mukaiset siittimeen tarkoitetut asettimet ja injektorit voidaan valmistaa alalla tunnetulla yleisellä muovin muovaus- ja päällystysmenetelmällä ja liuottimen haihdutuksella, joihin menetelmiin kuuluvat muovaus, ekstruusio, kuu-mamuovaus, upotuspäällystys, ruiskupäällystys, kuumasulapäällystys ja liuotehaidu-10 tus. Vaikka kuvion 1 prototyypit valmistettiin EVA-tangoista, jotka kuumamuovat-tiin käsin kuvion 1 muotoon kuumalla levyllä ulkopään litistämiseksi ja sisäpään pyöristämiseksi, kuvioiden 2 ja 4 toteutusmuotojen komponentit valmistettiin kaikki konventionaalisessa ruiskumuovauslaitteessa.

15 Muovatut osat, jotka vaativat päällystystä, voidaan päällystää millä tahansa sopivalla menetelmällä. Upotuspäällystyksellä säätelemällä kylvyn lämpötilaa ja viskositeettia ja päällystettävän kappaleen viipymisaikaa kylvyssä, johon liitetään ilmakui-vaus tarkkuuden lisäämiseksi, voidaan tuottaa aivan toistettavia päällysteitä tämän keksinnön vaatimusten mukaisesti. Kerrostamalla tunnettu tilavuusmäärä aineen/dis-20 pergointiaineen liuosta tai suspensiota jossakin haihtuvassa kantajassa varrelle lämpimän ilmavirran läsnäollessa saadaan myös aikaan päällyste toistettavalla tavalla samoin kuin levittämällä tunnettu tilavuusmäärä aineen sisältävää sulaa kylmään ' . asetinvarteen.

• * »tl ’ · ’ · ’ 25 PEG-perustaiset päällysteformulaatiot ovat erityisen sopivia tähän keksintöön, koska ..li’ ne ovat kiinteitä jääkaapissa tai ympäristön lämpötilassa, mutta sulavat kehon läm- • · :.’*i pötilassa tai sitä alemmassa lämpötilassa, niillä on voiteluominaisuuksia ja ne liuke- : V: nevat virtsaputkessa, jolloin niihin dispergoitu aktiivinen lääkeaine pääsee absorboi tumaan nopeasti. 70 °C:ssa PEG 1450:n ja PEG 400:n 50:50 seoksen viskositeetti on 30 sellainen, että noin 100 mg upotusseosta jäi toistuvasti jäljelle 10 cm:ä pitkälle ja 3,5 mm:n läpimittaiselle EVA-sauvalle yhden upotuksen jälkeen.

tilit ' ‘ Muuttelemalla PEG:ien moolimassaa ja/tai niiden suhdetta tai kylvyn lämpötilaa : : voidaan säädellä kylvyn viskositeettia ja siitä seuraavaa päällysteen painoa. Esim.

35 PEG 600:n ja PEG 1000:n seoksen, jossa painosuhde on 1:2, sulamispiste on noin .'". 32 °C ja sillä voitaisiin odottaa saatavan noin 50 mg:n päällyste kylvyn lämpötilan ollessa noin 50-80 °C.

12 104946 PEG 1450:ä on saatavana huoneenlämmössä hiutalemaisessa muodossa, joka sula-essaan ja jäähtyessään muodostaa sileän päällysteen tämän keksinnön mukaiselle asettimelle. Kylvyn lämpötilojen ollessa alueella 60-80 °C voidaan saada aikaan noin 50 mg:n päällysteitä yhdestä upotuksesta.

5

Toisena esimerkkinä 70 °C:ssa PEG 1450, joka kerrostetaan kärjen 2 cm:lle vastaa noin 50 mg:aa. Korkeamman moolimassan omaavan PEG:n hitaampi liukeneminen antaa mahdollisuuden hallittuun asetukseen rajatulle alueelle. Koska systeemi työnnetään virtsaputkeen, PEG 1450:n hitaampi sulaminen tekee mahdolliseksi mini-10 maalisen asetuksen virtsaputken distaaliosaan ja maksimiasetuksen täydessä sisään-vientisyvyydessä.

Päällysteet, jotka on muodostettu alhaisemman moolimassan omaavista PEG:ista, joudutaan varastoimaan jäähdytettyinä, kun on odotettavissa korkeita ympäristön 15 lämpötiloja. PEG 1450:stä tehdyt päällysteet olivat kuitenkin fysikaalisesti stabiileja jopa silloin, kun ne altistettiin korkeille kesälämpötiloille.

Toinen lähestymistapa halutun päällysteen muodostamiseksi asettimen varrelle 12 on mikropipetoida tunnettu määrä ainetta ja dispergointiainetta liuotettuna tai sus-20 pendoituna johonkin haihtuvaan liuotteeseen varrelle 12, jota pidetään alaspäin kallistetussa asennossa, lämpimän ilmavirran läsnäollessa, jolloin liuote pääsee nopeasti haihtumaan, ennen kuin tippakaan nestettä ehtii pudota varresta. Tämä lähesty-: mistäpä on erityisen sopiva, kun sekä aine että dispergointiaine ovat kumpikin liu- J · I I I r ] ' koisia haihtuvaan kantajaan.

\v 25

Esimerkkinä PGEi yhdessä jonkin voitelevan dispergointiaineen, kuten esim. pro-peeniglykolin, PEG.n, glyseriinin, PVP.n, PVA.n, hydroksialkyyliselluloosan tai :Y: syklodekstriinin kanssa voitaisiin liuottaa, painosuhteen dispergointiaine:aine olles sa 1:1-10:1, alkoholiin sellaisena konsentraationa, että pieni tilavuusmäärä, esim. 30 noin 10 ml, alkoholiliuosta sisältää halutun annoksen ainetta. Tämä ennalta määrätty määrä liuosta pantaisiin mikropipetistä asettimen pinnalle lämpimän ilmavirran läs- • · · näollessa ja se haihtuisi nopeasti muodostaen halutun päällysteen. Liuoksen tilavuus :: ei ole kriittinen, mutta se tulisi valita asettimen koon ja liuoksen viskositeetin perus- ':: teella siten, että varrelle saadaan suhteellisen tasainen päällyste liuoteliuosta ilman : 35 minkäänlaista valumista ennen haihtuvan liuotteen haihtumista. Sulatettua PGEi:ä ,··' joka sisältää aineen, voidaan myös mikropipetoida samalla tavalla kylmälle asetti- 13 104946 men varrelle yhden tai useiden lääkeaineiden toistettavien annosten aikaansaamiseksi.

Suositeltavimmin päällysteen kokonaispaino tulisi minimoida voiteluominaisuuksien 5 säilymisen mukaan, ja alle 50 mg:n päällystepainot ovat suositeltavimpia. Samanlaiset määrät tulevat kysymykseen myös silloin, kun annosmuoto on esim. liuoksen, dispersion, voiteen, tahnan, geelin tai suppositorion muodossa. Suunnilleen 50-100 mg:n tasolla näyttää saavutetun virtsaputken kyky vastaanottaa aineen sisältävää materiaalia ja absorboida se nopeasti, koska jonkinlaista päällystysmateriaalin vuo-10 tamista havaittiin.

Kun aineen sisältävän annoksen tai päällysteen paino on valittu, aineen konsentraa-tio kantajassa olisi valittava sopivasti, jotta annosmuotoon tai päällysteeseen saataisiin haluttu kokonaisannos.

15 PGEi:n yksikköannokset ovat noin 10-1000 mg, 50-500 mg:n yksikköannosten ollessa suositeltavimmat, papaveriinin yksikköannokset ovat 1-20 mg ja fentolamiinin, pratsosiinin ja doksatsosiinin yksikköannokset ovat noin 50-1000 mg annosta kohti, 100-400 mg:n yksikköannosten ollessa suositeltavimmat. On havaittu, että kahden 20 tai useamman lääkeaineen, kuten PGEiin ja α-salpaajien, yhdistelmillä on taipumus tehostaa erektiovaikutusta, jolloin tehokkuus voidaan saada aikaan kummankin lääkeaineen pienemmillä annoksilla.

4 l I

' t ’ Mikäli aine on lääkeaineiden yhdistelmä, ne voidaan kaikki sisällyttää yhteen annos- 25 muotoon. Kuitenkin kun aine sisältää enemmän kuin yhden lääkeaineen, olisi suosi-teltavaa antaa peräjälkeen kukin lääkeaine annosmuodosta, joka sisältää vain yhden ;: lääkeaineen. On aina suositeltavaa käyttää pienintä vaikuttavaa annosta missä tahan- sa lääkeinterventiossa ja harkittavissa on, että tämän keksinnön annosmuotoja olisi erilaisina inkrementaalisina annoksina. Potilas voisi aluksi määrittää itse hänelle te-30 hokkaan annoksen käyttämällä pienintä annosta ja toistamalla anto, kunnes haluttu teho saavutetaan. Sen jälkeen potilas voisi valita tehokkaan inkrementaalisen annoksen, joka on lähellä määritettyä suurempaa annosta, tai jatkaa käyttämällä useita : : pienempiä annoksia.

;' ·,: 35 Seuraavassa esitetään esimerkkejä tästä keksinnöstä.

I · i » r 14 104946

Esimerkki 1

Muovattiin 3,5 mm:n EVA (28 % VA) sauva asettimeksi, jonka varsi oli noin 10 cm pitkä ja jossa oli pyöreä tylppä kärki ja noin 4 mm:n paksuinen ja 1 cm:n läpimittai-5 nen pääosa, kuumalla levyllä. Valmistettiin upotuskylpy, joka sisälsi PEG 1450- ja PEG 400-seoksen, jossa painosuhde oli 50:50, ja riittävästi ainetta halutun konsent-raation saamiseksi 100 mg:n päällysteessä ja se kuumennettiin 70 °C:seen. Asetin ripustettiin riippumaan päästään, upotettiin upotuskylpyyn ja vedettiin pois.

10 Näin saadun päällysteen kokonaispaino oli likimain 100 mg. Valmistettiin yhdeksän asetinta, joilla oli päällysteet, jotka sisälsivät noin 50 mg PGE^tä ja yhdeksän ase-tinta, joiden päällysteet sisälsivät noin 50 mg PGEiitä ja 100 mg pratsosiinihydro-kloridia. Kun niitä käytti vapaaehtoinen impotentti koehenkilö, tarvittiin neljä 50 μg:n PGEi-annosta aikaansaamaan minimierektion. Annosmuodot, joissa oli yh-15 distetty PGEj ja pratsosiini, tuottivat voimakkaamman erektion sekä normaaleilla että impotenteilla vapaaehtoisilla koehenkilöillä pienemmällä annoksella kumpaakin yksikköä lyhyemmässä ajassa. Normaali vapaaehtoinen koehenkilö havaitsi vähäi-: sen polttavan tuntemuksen virtsaputkessa laitteilla, joissa käytettiin pratsosiinihyd- rokloridia, mutta impotentti potilas ei havainnut. Pratsosiinin emäsmuodon käyttä-20 minen hydrokloridin sijasta saattaa poistaa tuntemuksen.

Esimerkki 2 « C ( J »iiri j Läpimitaltaan 3 mm:n EVA-sauva (24 % VA), joka oli noin 10 cm pitkä, tylpistet- :.v 25 tiin ja pyöristettiin toisesta päästään ja litistettiin toisesta päästä käsittelemällä sitä kuumalla levyllä. Valmistettiin vesipitoinen geeliytetty päällysteseos, joka käsitti 9 g • · *·.**: 95-%:ista etanolia, 1 g propeeniglykolia, 0,2 g hydroksipropyyliselluloosaa ja 2 mg : V: PGEi:tä ja sauvan varsi päällystettiin sillä upottamalla, kokonaismäärän ollessa noin 500 mg. Päällystetyssä sauvassa olevan jäännösetanolin annettiin haihtua pois. Ar-30 vion mukaan PGE^n määrä oli noin 200 mg/yksikkö. Peniksen erektio tapahtui normaalilla koehenkilöllä kymmenen minuutin kuluessa siitä, kun hänen virtsaputkeensa oli peräjälkeen viety kaksi sauvaa, PGEi:n kokonaisannoksen ollessa 400 μg.

« I

Esimerkki 3 . : 35 • ·« , · ·. Noin 10 cm:n pituinen ja kärjestään pyöristetty ja päästään litistetty 3,5 mm:n EVA- sauva (28 % VA) päällystetään 500 μg:lla pratsosiiniemästä PEG-seoksessa (1:2 15 104946 PEG 600:PEG 1000), jonka sulamispiste on noin 32 °C. Lähtöturpoama tulisi saavuttaa muutaman minuutin kuluessa miehen virtsaputkeen viemisen jälkeen, maksi-mivaikutuksen syntyessä noin viidentoista minuutin kuluessa. Vaikutuksen sekä intensiteetti että kesto on suurempi potilailla, joiden verisuonisto on normaali ja joi-5 den impotenssi johtuu neurologisesta defektistä. Jos kysymyksessä on huomattava verisuonivaurio, yhdellä annoksella saattaa olla riittämätön vaikutus, jolloin tarvitaan lisäannoksia tai sekalääkeaineformulaation käyttöä.

t

Esimerkki 4 10

Esimerkin 3 muotoisia siitinasettimia päällystetään seoksella, jossa on 20 pg PGEjitä ja 200 pg doksatsosiinin hydrokloridia esimerkissä 3 kuvatussa PEG-seoksessa. Potilaiden, joilla on kohtuullisen vakavia verisuonivikoja, tulisi saavuttaa erektiovaste tästä annoksesta muutamassa minuutissa ja sen tulisi kestää noin 15 30 minuutin ajan.

Esimerkki 5

Esimerkin 3 muotoisia siitinasettimia päällystetään 100 pg:lla fenylefriiniä noin 20 50 mg:ssa esimerkin 3 PEG-seosta tai noin 100 pg:lla adrenaliinia, joka on esimer kin 3 PEG-seoksessa. Tällä tavoin valmistettuja asettimia viedään potilaan, joka kärsii joko farmakologisista tai muista syistä johtuvasta priapismista, virtsaputkeen. : ' * Jollei turvotuksen laskua saavuteta noin viidessä - kymmenessä minuutissa, käyttö toistetaan noin kymmenen minuutin välein, kunnes turvotuksen laskua ilmenee. Pie-::' 25 niä lisäannoksia annetaan tällä tavoin systeemisen yliannostuksen välttämiseksi, kun tasapainoinen verenkierto on palautunut.

• · v · · « · • :Y: Esimerkki 6 • 9 30 Esimerkin 3 muotoisia siitinasettimia päällystetään 100 pg:lla triamsikoloniasetoni-dia noin 50 mg:ssa esimerkin 3 PEG-seosta ja 50 pg:ssa PEG:tä, jonka moolimassa • · · on noin 2000-8000, tai 50 mg.lla fluokinonidia noin 50 mg:ssa esimerkin 3 PEG-seosta ja 50 pg:ssa PEG:tä, jonka moolimassa on noin 2000-8000. Tällaisia asetti-mia viedään päivittäin Peyronien tautia sairastavan potilaan virtsaputkeen ja anne-: 35 taan olla virtsaputkessa noin 20 minuuttia steroidin saamiseksi terapeuttisena pai- kallisena pitoisuutena corpus cavemosuksiin. Tällä menetelmällä eliminoidaan trau- « r ma, joka liittyy anti-inflammatorisen aineen injektoimiseen, joka saattaa sekin sti- 16 104946 muloida fibroottista prosessia, joka terapeuttisella aineella on tarkoitus parantaa. Jos parannusta ei todeta yksillä annoksilla annetun hoitokuurin jälkeen, voidaan käyttää useita annoksia kutakin 20 minuuttia, kunnes saadaan määritetyksi tehokas annosta-so.

5

Esimerkki 7

Kuviossa 1 esitettyjä siitinasettimia upotuspäällystetään 70 °C:n lämpötilassa olevalla PEG 1450 -seoksella, joka sisältää 1 % PGEiitä. Upottaminen 2 cm:n syvyyteen 10 tällaiseen liuokseen jättää 50 mg:n kokonaismassan 2 cm:n pituiselle kärkiosalle ja sisältää 500 pg PGEf.tä. Kastamisaika on noin 1 sekunti ja jäähdytysaika 3 minuuttia huoneenlämpötilassa, joka on noin 20 °C.

Tämä systeemi oli stabiili, kun se altistettiin kesälämpötiloille Washingtonissa, 15 D.C., ja sillä saatiin sopiva voitelu insertiossa, kun se vietiin sisään hitaasti noin 5- 10 sekunnin kuluessa. Noin 30 sekunnin kuluttua siitä, kun systeemi oli viety kokonaan sisään, se poistettiin sitten hitaasti 10 sekunnin kuluessa, koko päällyste oli vapautunut virtsaputkeen tämän menettelyn jälkeen. Erektio saavutettiin noin 15 minuutin kuluttua normaalilla mieshenkilöllä.

20

Esimerkki 8 : ' Muodoltaan kuviossa 2 esitetty siitinasetin ruiskumuovattiin polyoksimeteenipoly- : ' meerista noin 3 cm:n pituisen varsiosan 12 aikaansaamiseksi, joka läpimitta kapeni i · \v 25 tulppapään 3 cm:stä kärkipään noin 2,5 mm:iin. PGEi yhdessä saman painomäärän kanssa propeeniglykolia voiteluaineena/dispergointiaineena liuotettiin etyylialko-holiin konsentraationa 400 pg PGEptä 10 pl:aa liuosta kohti. 10 ml tätä liuosta an-nosteltiin mikropipetillä asettunen varsiosalle, jonka kaltevuus oli noin 45° pystysuorasta, lämpimän, virtaavan ilman läsnäollessa alkoholin haihduttamiseksi ja ohu-30 en dispergointiaineessa olevan PGEi-päällysteen saamiseksi asettimen varteen. Ase-tin pantiin sitten säiliöönsä. Asetin vietiin virtsaputkeen ja sitä pyöritettiin ja liiku- • · · teltiin edestakaisin voimakkaasti PGEpn pyyhkimiseksi asettimen pinnalta noin 20 sekunnin ajan. Samanlaisia siirteitä käytti kaksi muuta henkilöä ja toimivat erektiot saatiin noin 10 minuutissa ja ne kestivät noin 30 minuuttia. Tämän tuotteen myyn- : 35 tiaika osoittautui suhteellisen lyhyeksi, mahdollisesti PGE^n instabiliteetin vuoksi • «· , λ. * kosteuden läsnäollessa. Sen vuoksi olisi suositeltavaa valmistaa ja pakata laite vähän kosteutta sisältävään tai typpiympäristöön.

Ί 17 104946

Esimerkki 9

Siitinasetin valmistettiin kuten esimerkissä 8 on kuvattu paitsi että lääkeaine alpros-tadili (PGEi) sekoitettiin gammatyyppiseen syklodekstriiniin suhteessa 1 osa alpros-5 tadilia ja 4 osaa syklodekstraania. Tällä tuotteella saattaa olla pitempi myyntiaika kuin esimerkin 8 tuotteella.

Esimerkki 10 10 Kuvioissa 1 ja 2 kuvattujen muotoisia asettimia arvioitiin impotenteilla mieshenkilöillä, joiden impotenssi liittyi diabetekseen, sepelvaltimon ohitusleikkauksen jälkeiseen tilaan (verenkierron vajaatoiminta) ja radikaalin eturauhasen poiston jälkeiseen tilaan, normaaleilla ikääntyneillä miehillä ja normaaleilla terveillä miehillä käyttäen vasoaktiivisia lääkkeitä ja niiden yhdistelmiä. Kaikissa tapauksissa potilailla todet-15 tiin positiivinen vaste, vaikka annostuksesta riippuen todettiinkin vaihteluja erektion voimakkuudessa ja sen kestossa. Palautettujen käytettyjen systeemien analyysissä todettiin 0-50 %:n lääkejäämiä, mikä osoitti, että käyttötekniikka on tärkeä asetti-men käytössä. Paras sisäänvientitekniikka, johon liittyy olennaisesti täydellinen lääkeaineen poistuminen asettimesta, on hidas sisäänvienti maksimisyvyyteen 5-10 se-20 kunnin kuluessa, minkä jälkeen asetinta liikutellaan edestakaisin ja pyöritetään noin 2-3 cm:n pituisella matkalla puristaen samalla penistä, jotta saadaan ylläpidetyksi , tiivis kosketus virtsaputken ja asettunen varren välillä noin 20 sekunnin ajan, ja sit- ·' ’ ‘ ten asettimen hidas ulosveto samalla penistä puristaen. Tämä tekniikka pyyhkii te- : : hokkaasti asettimen pinnan puhtaaksi ja tuottaa olennaisesti täydellisen aineen an- * · • · · a e ·.·.· 25 non.

• · · **«#

Esimerkki 11 » · 0 0 0 0· 000 0 0

Kuviossa 4 esitetyn muotoinen asetin ruiskumuovattiin, jolloin saatiin varsiosa, jon-30 ka pituus oli noin 3 cm ja joka läpimitta kapeni tulppapään 3 mm:stä kärkipään noin 2,5 mm:iin, ja joka oli varustettu 1,5 mm:n keskikanavalla. Uppomäntä työnnetään 1 i · keskikanavaan sellaiselle syvyydelle, että kärkeen jää 1,5 mm:n pituinen ontelo.

9

Asetin käännetään toisin päin ja onteloon valetaan sulaa PEG 1450:tä, joka sisältää 400 pg alprostadilia ja sen annetaan jähmettyä siihen. Jähmettymisen jälkeen muo- : 35 dostui suppositorio, joka painoi noin 2,9 μg ja sisälsi noin 15 paino-% alprostadilia.

f·..] Vaihtoehtoisesti suppositorio, joka olisi muodoltaan 1,5 mm pitkä kiinteästä PEG

· 1450:stä, joka sisältää 400 μg alprostadilia, valmistettu sylinteri, voitaisiin työntää 18 104946 varteen joko kärjestä tai siirtää asettimen kärkeen, kun mäntä työnnetään 1,5 mm:n kanavaan. Asetin muovataan polypropeenista. Asetin pannaan sitten polypropeeni-säiliöön ja ultraäänisidos muodostetaan asettimen tulppaosan ja säiliön ja uppomän-nän välille, joka asennetaan poikittain kannessa olevaan uraan. Laite voidaan sitten 5 steriloida säteilyttämällä. Käytössä uppomännän ja kannen ja kannen ja säiliön väliset sidokset on tarkoitus rikkoa ja asetinyksikkö poistaa säiliöstä, uppomäntä on tarkoitus kääntää kannessa olevan uran kanssa samansuuntaiseksi, asettimen varsi on tarkoitus viedä sisään siittimeen tulpan alkuun asti ja mäntä on tarkoitus painaa uraan ainekuorman ruiskuttamiseksi virtsaputkeen. Laite on sitten tarkoitus vetää 10 ulos.

Kun olemme näin kuvanneet keksintömme, on selvää, että alaan perehtyneille ovat : ilmeisiä erilaiset muunnokset, joita siihen voidaan tehdä tämän keksinnön suoja- alasta, jota rajaavat vain seuraavat patenttivaatimukset, poikkeamatta.

i 1 1 * ·

I I

• · « · « • · m ·· · ···· • · • · · • · · • ♦ • * • · · • · · • · · · • · · * · · ··· · · • · · "«·♦·« « · * · ♦ · » » « · · • · · • « · * « * * · • · • · • * ·

jH

ii

Claims (9)

19 104946

1. Anordning (1, 10, 20, 25) avsedd för uretal administrering av ett aktivt medel och särskilt avsedd för behandling av erektil dysfunktion hos män, vilken anordning 20 omfattar ett skaft (2, 12, 22, 28) med en sadan diameter att det kan införas i urinrö- ret för avgivande av medlet, varvid skaftet omfattar organ (3, 13, 23, 32) pä den '" bakre skafitänden för förhindrande av fullständig införsel av skaftet i urinröret, kän- netecknad av att skaftet (28) omfatter en halighet för upptagning av medlet i skaftet : V: och/eller skaftet (2, 12, 22) är utformat för upptagning av medlet som en beläggning ··· 25 (4, 24) pä ytan av skaftet. »·«· • · « · · • · · p ·

1. Laite (1, 10, 20, 25), joka on tarkoitettu aktiivisen aineen antamiseksi virtsaputkeen ja joka on erityisesti tarkoitettu miehen erektion toimintahäiriön hoitami- 5 seksi, joka laite käsittää varren (2, 12, 22, 28), jonka läpimitta on sellainen, että se voidaan viedä virtsaputkeen aineen luovuttamiseksi, jonka varren takaosassa on välineet (3, 13, 23, 32), joilla estetään varren työntyminen kokonaan virtsaputkeen, tunnettu siitä, että varsi (28) käsittää ontelon aineen vastaanottamiseksi varteen ja/tai varsi (2, 12, 22) on sovitettu aineen vastaanottamiseksi päällysteenä (4, 24) 10 varren pinnalle.

2. Anordning (25) enligt patentkrav 1, kännetecknad av att häligheten är utfor-mad i skaftets änddel och att anordningen omfattar ett organ (29) som vid använd- .,. ning kan överföra medlet (31) frän häligheten tili urinröret. 30 • · · *·; · 3. Anordning (25) enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknad av att skaftet (28) ·:·’· uppvisar en urborming och en samverkande pistong (29) kan glidbart införas i ur- ·:·· bormingen, vilken pistong (29) bildar en medlet (31) mottagande hälighet i ur- . * . bormingen vid änden av skaftet (28), varvid medlet kan överföras frän häligheten tili I « I V; 35 urinröret dä pistongen (29) rör sig i urbormingen. « · • t ] * · · 21 104946

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite (25), tunnettu siitä, että ontelo sijaitsee varren pääteosassa ja että laite käsittää välineen (29), joka käytössä pystyy luovuttamaan aineen (31) ontelosta virtsaputkeen. 15

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen laite (25), tunnettu siitä, että varressa (28) on poraus ja sen kanssa yhdessä vaikuttava mäntä (29) voidaan liukuvasti työntää poraukseen, joka mäntä (29) muodostaa ainetta (31) vastaanottavan ontelon varren (28) päässä olevaan poraukseen, jolloin aine voidaan siirtää ontelosta virtsa- 20 putkeen männän (29) liikkuessa porauksessa.

4. Anordning (25) enligt patentkrav 2 eller 3, kännetecknad av att den omfattar organ (35) mellan skaftet (28) och pistongen (29) för förhindrande av oavsiktlig rö-relse av pistongen.

4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen laite (25), tunnettu siitä, että se käsittää : ' varren (28) ja männän (29) välillä olevat välineet (35) männän tahattoman liikkumi- * f 1 I I ' ' sen estämiseksi. • « • · · _ _ 25 % .,!·* 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen laite (25), tunnettu siitä, että välineet käsittä- :/.j vät murtuvan sidoksen (35), joka vastustaa varren (28) ja männän (29) välistä suh- : V: teellistä liikettä kunnes kohdistetaan ennalta määrätty voima murtavan sidoksen (35) murtamiseksi. 30 • · · .···. 6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen laite (25), tunnettu siitä, että • t i mäntä (29) on muotoiltu uppomännäksi (30) varren (28) takaosassa, varren (28) ta- ' kaosa on varustettu kansiosalla (33), jossa on ontelo (34), joka voi vastaanottaa up- ':: pomännän (30), joka mäntä (29) on kierrettävissä porauksessa ensimmäisen asennon . \ : 35 ja toisen asennon välillä, jossa ensimmäisessä asennossa uppomäntä tukeutuu kansi- ,·«*. osaa (33) vasten estäen siten mäntää (28) liikkumasta, jolloin aineen luovutus on « * Ifl 104946 estynyt, ja jossa toisessa asennossa uppomäntä (30) on kohdakkain ontelon (34) kanssa, jolloin mäntä (29) pääsee liikkumaan.

5. Anordning (25) enligt patentkrav 4, kännetecknad av att organen omfattar en brytbar bindning (35) som motverkar den relativa rörelsen mellan skaftet (28) och pistongen (29) tills en förutbestämd kraft för brytning av den brytbara bindningen (35) anbringas.

6. Anordning (25) enligt nägot av föregäende patentkrav, kännetecknad av att pistongen (29) är utfomad som en plungerkolv (30) vid den bakre änden av skaftet (28), den bakre änden av skaftet (28) är utrustad med en hattdel (33) som uppvisar en hälighet (34) som kan mottaga plungerkolven (30), vilken pistong (29) är roterbar i urbormingen mellan en första position och en andra position, i vilken första posi-15 tion plungerkolven anligger mot hattdelen (33) för att säledes förhindra pistongen (28) frän att röra sig, varvid avgivandet av medlet är förhindrat, och i vilken andra position plungerkolven (30) är i linje med häligheten (34), varvid pistongen (29) kan röra sig.

7. Anordning (10) enligt nägot av föregäende patentkrav, kännetecknad av att dess bakre ände omfattar en pluggdel (13) som medelst pressning kan anpassas till en lagringsbehällare (15) för anordningen. « I < «

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen laite (10), tunnettu siitä, että 5 sen takaosa käsittää tulppaosan (13), joka voidaan sovittaa puristuksella laitteen varastosäiliöön (15). (

8. Anordning (10) enligt patentkrav 7, kännetecknad av att pluggdelen (13) om- • · 9 25 fattar tätningskanter (13a), varvid anordningen kan bilda en glidförsegling med behällaren (15). • · • · · • ·· • ·

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen laite (10), tunnettu siitä, että tulppaosa (13) käsittää tiivistysreunat (13a), jolloin laite voi muodostaa liukutiivisteen säiliön (15) 10 kanssa.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite (20), tunnettu siitä, että välineet (3, 13, 23, 32), joilla estetään varren työntyminen kokonaan virtsaputkeen, käsittävät kansi-tai putkimaisen osan (23), joka ympäröi siittimen terskaosan, jolloin terskaosan 15 kanssa kosketuksessa oleva osa voi olla päällystetty aktiivisella aineella.

9. Anordning (20) enligt patentkrav 1, kännetecknad av att organen (3, 13, 23, 32) för förhindrande av fullständig införsel av skaftet i urinröret omfattar en hatt- .*··· 30 eller tubformig del (23) som omsluter penisollonet, varvid delen som är i beröring ' ;·ί·. med ollonet kan vara belagd med aktivt medel. 9 9 9 9 9 9 9 9 « I 1 · • f 9 9 f I · ( 9 • 9 • I 9