PT97441B

PT97441B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que compreendem agentes vasodilatadores, nomeadamente, nitratos, alcaloides ergoticos ou prostaglandinas, ou agentes vasoconstritores, nomeadamente, alcoois benzilicos ou benzenodiois substituidos ou ainda agentes antiflamatorios esteroides e nao esteroides e dispositivos para a sua administracao transuretral

Info

Publication number: PT97441B
Application number: PT97441A
Authority: PT
Inventors: Virgil A Place; Robert M Gale; Rancall G Berggren
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-04-25
Filing date: 1991-04-22
Publication date: 1998-08-31
Also published as: AU7856391A; CA2040914A1; FI924817A; CA2352552C; JPH05506800A; ZA912984B; CA2352552A1; FI924817A0; IE911330A1; DE69130529T2; IE81089B1; AU655420B2; EP0526566B1; KR930700048A; NO924032D0; KR0169950B1; NO924032L; NZ270871A; WO1991016021A1; PT97441A

Description

América

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS PARA 0 TRATAMENTO DE PERTUBAÇÕES SEXUAIS EM PACIENTES HUMANOS DO SEXO MASCULINO E DE DISPOSITIVOS PARA A SUA ADMINISTRAÇÃO

INVENTORES: VIRGIL A. PLACE, ROBERT M. GALE e RANDALL G. BERGGREN.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

nos Estados Unidos da América em S,5 de Abril de 1990, sob o N⁹ 07/514.397

INPI. MOD. 113 n F ,0732

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de composições farmacêuticas de administração transuretral para o tratamento de perturbações sexuais em pacientes humanos do sexo masculino, as quais compreendem ou agentes vasodilatadores, nomeadamente, nitratos, alcaloides ergoticos ou prostaglandinas, ou agentes vasoconstritores, nomeadamente, álcoois benzilicos ou benzenodiois substituídos, ou ainda agentes antiinflamatórios esteróides ou não esteróides e que são administradas transuretralmente mediante utilização de dispositivos de administração específicos.

Os agentes terapêuticos a empregar dependem da perturbação sexual que se pretende tratar. Assim, os agentes vasodilatadores são utilizados no tratamento da impotência; os agentes vaso constritores utilizam-se no tratamento de priapismo e os agentes antiinflamatorios destinam-se ao tratamento da síndroma de Peyronie.

dispositivo para a administração das composições transuretrais compreende um simples inserto para colocação no interior da uretra (1) que tem um revestimento de libertação rápida (4) da composição farmacêutica na sua superfície exterior ou tem a forma de um insersor (27) que contém uma carga de agente terapêutico (31) para ser deslocada para dentro da uretra por acção de meios mecânicos semelhantes a embolo.

Os agentes terapêuticos a empregar dependem da perturbação sexual que se pretende tratar. Assim, os agentes vasodilatadores são utilizados no tratamento da impotência; os agentes vaso constritores utilizam-se no tratamento de priapismo e os agentes antiinflamatorios destinam-se ao tratamento da síndroma de

Peyronie.

J. Med, Vol. 321, N^Q 24, 14 de Dezembro de 1989, para uma informação geral do corrente estado da técnica.

Em 1980, o Dr, R, Verig de Paris, demonstrou pela primeira vez que a impotência poderia ser tratada fisiologicamente, por mei de injecções directas de um fármaco vasoactivo na artéria epi gástrica do paciente e posteriormente milhares de pacientes tratarem a sua importância pela própria injecção destes fármacos, directamente nos tecidos do corpo cavernoso.

Ver o l^s Symposium International Sur L'Erection Pharmacologiqu^, 17 - 19 Novembro 1989, Paris, p,2; R, Virag e outro, Intracavernous Injection of Papaverine as a Diagnostic and Therapeuti^ Method in Erectile Failure, Angiology, 35 p.p.79-87, 1984 (ver também as Patentes Norte-Americanas N² 4277/118, 4.766 889 e 4.857.059, que foram inseridas neste contexto por referência).

Os fármacos que se utilizam mais usualmente incluem os agentes alfa-bloqueadores, tais como a fenoxibenzamina de longa duraça|o, e a fentolamina de curta duraçao, relaxantes dos musculos mole tais como a papaverina, as prostaglandinas que têm uma função vasoactiva, tal como a prosglandina— (PGE|) e as consinaçoes destes fármacos que têm efeitos diferentes como receptore$ de modo a incentivar a terapia. As doses de injecção intracavernosa de papaverina que produzem erecçao estão compreendidas tipicamente no intervalo entre cerca de 7,5 e 160 mg, as de fe^i tolamina estão compreendidas no intervalo entre cerca de 0,1 a 10 mg e as de PGE^ (prostaglandina - E·^) estão compreendidas no intervalo entre cerca de 2,5 a 50 microgramas. Ver por exemplo, Kurkle e outros, Injection Therapy for Impotence Urol.

Clin. of America, vol. 15, n^e 4, Nov. 88, pp 625-629 e N. Ishir e outros, Intra Cavernous Infection of Prostaglandin E for the Treatment of Erecctile Impotence, J. of Urol., vol. 141, Feb 1989, p.p. 323-325. Os péptidos intestinais vasoactivos, em doses de 10 a 100 yig, têm sido também referidos como produtores de erecçao, quando administrados por injecção intracavernosa.

Ver também M.Mandelsman, Diagnosis and Treatment of Impotence, nais vasoactivos, em doses de XO a X00 ug, tem sido também referidos como produtores de erecção, quando administrados por injecção intracaveraosa.

Ver também M.Mandelsman, Piagnosis and Treatment of impotence, U, S» Pept. of Health Services, Agency for Health care Policy and Research, abril 1990, sobre uma panorâmica sobre a injecção intracaveraosa e outro tratamento de impotência

Embora a infeeção intracaveraosa doe fármacos vasoactivospos sa produzir uma reacçao de erecçao relactivamente rápida em pacientes que sofrem de impotência atribuída a derrame venosx ou insuficiência arterial, os pacientes muitas vezes consideram as infecçoes psicPxogicamente perturbadoras, dolo rosas, tranmaticantes ou inconvenientes, como é ividen®iado pelo elevado número de desistências. Ver S. Althouf, e outros, rày Po S o Many People orop Out From Auto-Injection Therapy for Impotence?, Journal of Sex e Marital Therapy, Vol. 15, n2 2 1989, pp» 121-129. Os efeitos secundários adversos incluem o pirapismo, nódulos no corpo e fibroses dispersas, to lorancia do fármaco, equimoses e hematomas» Também tem sido referido o inchaço e a ulceração da pele do pénis, no sítio onde a injecção foi aplicada.

Contudo, devido à intervenção relativamente inócua que a involve e â elevada deficiência atribuída âs próteses do pénis, a via farmacológica no tratamento da impotência e ainda considerada a mai® vantajosa para um grande número de doentes que podia ter mesmo uma maior aceitabilidade, se se pudessem evitar os efeitos secundários.

Priapismo é menos comum do que a impotência e pode-se atri buir a várias causas. Tem-se associado a doenças que provo6 ' aglutinaçao intravascular ou coagulação, tal como a leucémia, e tem-se verificado o priapismo farmacológico numa pequena percentagem de doentes que foram tratados de impotência por meio de injecção intracavernosa. 0 priapismo tem sido tratado por meio de injecção intracavernosa de vasoconstridores, tais como os agentes agonistas de receptores alfa-adrenérgicos (posteriormente referidos como alfa-agonista). As doses eficazes referidas do agonista, a fenileferina, estão compreendidas no intervalo entre cerca de o,l e 2'mg.

sindroma de Peyronie é um estado de etiologia desconhecida, que se caracteriza pela degenerescência fibrosa dos tecidos cavernosos e origina erecções dolorosas e deficientes, 0 tratamento corrente consiste em administrar uma injecção de esteróides e outros agentes anti-inflamatórios no local da dege nerência fibrosa.

l

Relativamente à administração de fármacos directamente no pénis tem-se usado catéteres com medicamentos, tal como está descrito na patente Norte-Americana n⁹ 4 640 912, a fim de evitar ou tratar infecções localizadas na uretra e da bexiga; a Patente Norte-Americana n⁹ 4 829 991 faz referência a um preservativo revestido de nitroglicerina, que origina erecção a administraçao transuretral de certos fármacos é sugerida nas Patentes Norte-Americanas n⁹s, 4 478 822, 4 610 868, 4 640 912 e 4 746 508; e supositorios administratados por via uretral, insertos ou tampões, tipicamente contendo agentes anti-infeciosos ou espermicidas foram revelados nas patentes Norte-Americanas n^ss 1 897 423, 2 584 166, 2 696 209 e 3 373 746, por exemplo. Como se mencionou acima, Kock e Milco referem a introdução dos agentes na uretra para provocar erecções.

Ί s

De acordo com a invenção providenciaram-se processos e formas de dosagem para o tratamento de perturbações sexuais, os quai não provocam dor e são capazes de produzirem rápida, segura e eficazmente a erecção do pénis em caso de impotência desintumescencia do pénis em caso de priapismo, e administraçao de fãrmacos antiinflamatorios nos locais onde ocorre a degenerên cia fibrosa relativamente ao síndroma de 'Peyronie, sem que se apresentem os efeitos secundários adversos descritos anteriormente e com um elevado grau de aceitabilidade por parte dos doentes.

Breve Descrição da Invenção

Descobrimos que as perturbações sexuais anteriores descritas podem ser tratadas segura e eficazmente por administração transuretral do fármaco terapêutico adequado ou da combinaçãc de fãrmacos terapêuticos (quando se utiliza neste contexto, c termo agente, refere-se a um fármaco ou à combinação de fármacos capazes de produzir o efeito terapêutico desejado) e providenciaram-se composições e insertos para o pénis, adaptados para serem inseridos facilmente no interior da uretra e sem dor, combinação de insertos estes, que incorporam o agente terapêutico adequado numa quantidade suficiente de modo a produzir o resultado desejado.

Numa forma de realizaçao preferida desta invenção o agente terapêutico aplica-se como um revestimento ou na forma de um inserto para introdução na uretra, configurado de modo a evitar a sua completa inserção e a facilitar a sua remoção.

Numa outra forma de realização preferida desta invenção, o agente esta contido num gel, creme, pomada ou supositório, por exemplo, que pode ser depositado na uretra a partir de um insersor esf.

pecialmente projectado para o efeito.

Breve Descrição dos Desenhos

Esta invenção, e as suas respectivas vantagens, tornar-se-ao imediatamente evidentes a partir da seguinte descrição da invenção, com referência aos desenhos em anexo, em que :

A Figura 1 representa uma vista em corte transversal de uma forma de realização desta invenção;

A Figura 2 representa uma vista em corte transversal de uma outra forma de realização desta invenção;

A Figura 3 representa uma vista ampliada de um inserto para introdução na uretra, de acordo com a invenção, e o seu contentor ;

A Figura 4 representa uma vista lateral, parcialmente em corte, de um conjunto formado por contentor/insersor, para intro duzir uma composição que contém uma dose de agente dentro da uretra; e

A Figura 5 representa uma vista de cima do insersor/contentor da Figura 4.

Descrição da Invenção, incluindo a Melhor Forma de Realização

No sentido mais amplo, a invenção refere-se ao tratamento da perturbação sexual por meio da administraçao transuretral de um agente, que ê terapêuticamente eficaz relativamente ã perturbação, directamente na corrente sanguínea que penetra no corpo cavernoso, por meio de circulação transversal com ' : , os tecidos esponjosos que envolvem a uretra.

As perturbações sexuais que podem ser tratadas desta maneira incluem a impotência, para a qual o agente terapêutico consiste num ou mais fármacos capazes de produzir uma acção vasodila tadora ou outro tipo de efeito que introduza erecção. Os agen« tes vasodilatadores utilizáveis incluem os nitratos, tais como a nitroglicerina e o dinitrato de isosorbite', agentes alfa-bloqueadores de actuação de curta e longa duração, tais como a fe noxibenzamina, dibenamida, doxazonina, terazosina, pentolamina tolazolina, prazonina e trimazosina; adenosina, alcaloides ergóticos, cloropromazina, haloperidol, johimbano, verapamil e outros agentes bloqueadores do cálcio, prostaglandinas vasoact vas naturais e sintéticas e os seus análogos, tais como prosta glandinas - Ej (PGEj)_f alprostadil e misoprostol, por exemplo, péptidos intestinais vasoactivos ou qualquer outro agente que seja capaz de produzir uma erecçao quando administrado por via transuretral. Por exemplo, os agentes agonistas da dopamina, tais como a apomorfina e a bromocriptina, e os agentes antagonistas dos opioides, talcomo a naltrexona, têm sido preferidos para provocar a erecção e podem-se também utilizar de acordo com esta invenção. Ver S. Lai et al Apomorphine: Clinicai Studies on Erectile Impotence and Yawning, Prog, Neuro-Psychophar macology, vol 13, 1989, pp. 329-339 e A. Fabbri e outros, Endorphines in Male Impotence, Evidence for Naltrexone Stimulation of Erectile Activity in Patient Therapy, Psyhconeuroendocrinology, vol. 14, n^s 1 e 2, pp. 89, 103 - 111.

Relativamente ao priapismo, o agente terapêutico pode consisti num ou mais farmacos vasoconstritores. Os agentes vasoconstritores utilizáveis incluem os agentes agonistas de alfa - receptores, tais como epinefrina, peniletilamina, nore-

pinefrina, dopamina, metaraminol, fenilefrina, metoxamina, efedrina, fenilpropanolamina, mefentremina e propilbexedreno, por exemplo, agentes & - bloqueadores tais como a butoxamina, dicloroisoproterenol, propranolal, alprenolal, Ouolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol,ti molol, metoprolol, atenolol, acebutolol, bevantolol, pafenolol, e tolamâol, por exemplo, e qualquer outro agente que seja capaz de produzir um efeito de desintumescência, quando se aplica por via transuretral.

Heiactivamente ao sindroma de Peyronie, o agente terapêutico pode consi3tir num ou mais fármacos antiinflamatorios,^a is como os corticosteroides, que incluem a cortisona, hidrq cortisona, tetrahidrocortisona, prednisona, prednisolona,me tilprednisolona, fludrocortisona, desoxicortisol, corticosterona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexometa sona e beclometasona, por exmplo,agentes antiinflaraatórios não esteróides, tais como o ácido salicílico, aspirina, diflunisal, salicilato,de metilo, fenilbutazona, oxifenebutazona, apazona, fenacetina, acetaminofena, indometacina, sulindaco, ácido mefenãmico meclofenamato de sodio, tolmetiaa, ibuprofeno, naproxeno e fenoprofeno, por exmplo, e outros fármacos, tal como a testosterona, que podem ser capazes de produzir um efeito antiinflamatorio no tecido fibroso dentro do corpo cavernoso quando administrados por via transuretral, ?refere-se que o agente seja rápidamente libertado através da uretra, a fim de proporcionar uma rápida reacçao do efeito desejado. Tendo em vista este fim, o agente que contém o produto activo e posto em contacto com a uretra ao longó de uma parte extensa, que tem um comprimento de cerca, de 2 a 5 cm, em vez de ser colocado localmente num só ponto da uretra 0 agente deverá também ser aplicado pelo menos lem dentrodo pénis e depois do ponto em que a transição do carácter epidérmico da glande esteja completa.

Em todas as formas de dosagem aqui referidas é desejável que o volume do material que contém o agente que é depositado na uretra permaneça nela, até que a completa absorção do agente tenha ocorrido e que o material seja depositado de uma maneira que permita a absorção relativamente rápida do^-'agente. Os volumes compreendidos no intervalo de 50 a 100 mg (aproximadamente 50 a 100 jul) tinham tendência a apresentar um derramento visível antes da absorção completa. Consequentemente é preferível que a quantidade de material contendo o fármaco e retido na uretra seja inferior a cerca de 50 jul. A lubrificação adequada foi obtida com uma quantidade diminuta de 5 - 10 jul de agentes veiculares lubrificantes tal como o polietilenoglicol (PEG) 1000 e 1450.

A dose de agente pode ser contida na forma de soluçoes, suspensões , dispersões , pomadas, pastas ou geles, tanto fluídos como semifluidos das numerosas formulações desses tipos conhecidas na técnica mas preferivelmente compreende uma formulação em que o agente e disperso numa substância veicular farmacêutica·· mente aceitável que rapidamente liberta o agente dentro da uretra e que pode ser facilmente introduzido na uretra .a partir de um dispositivo administrador de doses simples ou múltiplas na forma de um tubo flexível, frasco de comprimir, bomba ou um pulverizador de aerossóis, por exemplo. 0 agente pode também estar contido em revestimentos ou supositórios de libertação rapida, os quais sao absorvidos, fundidos ou biodegradados na uretra. Na composição que contém o agente, podem ser também incluidos agentes que promovem a permeação da uretra. Em certas formas de realização que estão representadas nas Figuras 1 e 3, o agente está incluído num revestimento colocado na superfície exterior do inserto para a introdução na uretra.

Numa outra forma de realização, representada nas Figuras 4 e 5, o agente esta contido numa dose de volume ,

. 4 α., ·· · 6-^νjí &

previamente determinado, ο qual e depositado dentro da uretra no local desejado como um supositório.

Relativamente, agora, â Figura 1, um inserto para o interior da uretra (1) compreende uma porção com a forma de haste cilíndrica (2) de pequeno diâmetro, dimencionada para ser fácil e confortavelmente inserida na uretra de seres humanos do sexo masculino. Providenciaram-se também meios para evitar a completa inserção do insersor para no interior da uretra, de uma maneira que tornaria difícil a remoção. Os meios podem ser, simplesmente uma porção da haste cilíndrica de tamanho adequado, para ficar presa e não ser libertada durante a utilização. Ê preferível, contudo, que a extremidade da haste (2) esteja dotada de uma porção terminal alargada (3) configurada de modo a evitar a completa inserção dentro da uretra e facilitar a remoção do dispositivo depois de o agente ter sido administrado. A extermidade interna da haste (2) é preferivelmente dotada de uma extremidade arrendondada a fim de evitar o desconforto na inserção e tem tipicamente cerca de 3 a 5 milímetros de diâmetro e cerca de 2 a 12 centímetros de comprimento.

próprio inserto pode ser feito a partir de qualquer materi f armacológicamnente aceitável e, embora possa ser rígido, é preferível um dispositivo que seja relativamente macio e fie xível para maior conforto, desde que tenha, no entanto, rigi dez suficiente para facilitar a inserção. Para este fim são adequados vários materiais farmacêutiçamente aceitáveis, demateriais poliméricos, ou sintética tais como a borracha natural, borracha de silicone, copolímeros de etileno-acetato de vinilo (EVA), polietileno, polipropileno, policarbonato, poliester, poliuretano, polímeros de polisobutileno, e polímeros de polioximetileno, tal como Delrin (r), fabricado por Du Pont, por exemplo.

.1

Polipropileno é particularmente útil, especialmente nos casos em que o produto é esterelizado por radiação.

Embora o agente terapêutico e, facultativamente, um agente acelarador de permeaçao possam ser dispersados por todo o corpo do inserto (1), é preferível que o agente se concentre nas superfícies do dispositivo que estão em contacto com a uretra, a fim de permitir a rápida absorção do agente e de qualquer acelerador de penetração. Como está representado na Figura 1, a haste cilíndrica (2) do inserto (1) está dotado de um revestimento que contém o agente (4), que compreende a dose de agente desejada e, se for usado um agente acelerador da permeaçao, disperso por um agente veicular de rápida libertação. 0 revestimento (4) ser aplicado no inserto, por meio de revestimento por imersão num banho que contenha um agente adequado, por revestimento por fueverizaçao, revestimento fundido a quente, por evaporaçao de um volume fixo de uma solução ou suspensão do agente num veículo volátil, ou por coextrusao de uma camada que contenha o agente sobre a superfície da haste (2), por exemplo.

Para facilitar a inserção, o revestimento (4) tem preferivelmente propriedades lubrificantes e pode conter materiais que ajudam a dispersão tais como PEG, propilenoglicol, glicerina, pilivinil-pirrolidina (PVP), álcool polivinílico (PVA) ou hidrj xialquilceluloses, ou ciclodextrinas por exemplo, que sao ou tornam-se deslizantes após a inserção na uretra. Materiais tai£ como, por exemplo o monolaurato de glicerina, o monolamato de polietileno, e o monolamato de glicerol podem combinar as propriedades de agente acelerador de penetração com as propriedades lubrificantes.

A fim de facilitar a aderência doa revestimentos dos fármacos no inserto para a introdução na uretra, as superfícies as quais os revestimentos se aplicam podem ser ligeirameafcte asperas.

Para providenciar uma indicação visual da completa libertação do fármaco, o revestimento, em vez de ser límpido e transparente, pode também ser escolhido de modo a posaír uma aparên cia visual diferente daquela do inserto não revestido. Isto pode-se realizar com a utilização de substancias corantes ou pigmentadas,ou pode ser uma propriedade do fármaco ou do p£á _ prio material de revestimento.

Quando utilizado, o diapositivo deverá ser inserido lentamen ( cerca de 5 a 10 segundos ) na uretra ate à porção terminal (3) e ou se mantém em posição até que o agente seja absorvido ( cerca de 30a 45 segundos ) e então remove-se lentamente, ou mais preferivelmente, particularmente com os dispositivos mais pequenos ( com cerca de 2 a 5 cm de comprimento), o dispositivo(1) deverá ser inserido dentro da uretra até à porção (3) θ então, enquanto se c-omvrime o pénis em volta da haste (2),oi dispositivo é rodado da deslocado para a frente e para trás, suave mas firmemente, a fim de limpar o tteriai contendo o agente da superfície do dispoáitivo, antes deaeproceder à remoção.

Em relação agora ã Figura 2, esta representada uma combinação inserto/contebtor, em que o inserto (11) está dotado de uma porção de baste afilada (12) que possui um agente activo, o qual termina numa parte com a forma de embolo (13) e que pode também ser dotado de arestas para vedação (13 a). 0 elemento com a forma de êmbolo (13) termina numa tampa (14) que pode ser maior do que o êmbolo (13) e preferivelmente com a

/4 forma quadrada ou outra, configuração poligonal, de mcq o atr nar facil a rotação do inserto (11) para a remoção do seu can tentor (15)»

contentor (15) tem genericamente uma forma tubular» com uma extremidade fechada» e um co iaprimento suficiente para receber o inserto até ao contacto com a tampa (14). 0 diâmetro interior.do contentor (15) e o diâmetro exterior do embolo (13) com aa arestas para vedação (15 a) são escolhidas de modo a providenciar uma vedação deslizante que seja suficien te para evitar que o inserto (l) cal do contentor e evitar a passagem de elementos de contaminação para dentro do contentor, embora permitindo a remoção do inserto com aplicação de uma força razoavel exercida na tampa (14).

nm relação agora á Figura 3» está representada uma outra ior ma ue realização da invenção em que o inserto para inxrQdução na uretra (20) compreende uma porção com a forma de hasce cí Iindrica (22) adaptada para ser recebida dentro da uretra de seres humanos do sexo masculino, e uma parte terminal (23) com a forma .de tampa tubular adaptada para envolver a gin de e também, se for necessária uma maior superfície de liberfeção do agente, uma parte do corpo do pénis (17), A superfície do inserto (20) que está em contacto com o corpo é dotada de um revestimento (24) que contém o agente, semelhante aquele que foi descrito reiactivamente â Figura 1, aplicando-* -se este revestimento â haste (22) e â outra parte do interi or da porção terminal (23), como se desejar. A forma de realização da xigura 3 pode ser usada reiativamente â agentes menos potentes» que necessitam de um grau de administraçãoma ior do que o que pode ser obtido directamente sbravés da uretra. Assim, a porção de revestimento (24) que contacta a gla de e 0 corpo do peais também proporciona a winis tração doa16 /.

gente directamente através da pele do pénis, além da administraçao por via transuretral.

Quando for utilizado, o dispositivo deverá ser inserido dentro da uretra (16) e em contacto com a pele do pénis (17) e é mantido em posição até que todo o agente se tenha libertado do re vestimento (14). Em relação à Figura 3, aplica-se uma faixa constritiva e tipicamente elástica (18) em volta do baseado pé nis (17) enquanto o inserto (2©) se mantém em posição, para apertar o pénis e evitar que o sangue flua dele. Esta faixa constritiva pode também usar-se relativamente as formas de realização das Figuras 1, 2, 4 e 5, É util em cados de impotência em que evitará o fluxo de sangue do corpo cavernoso, ajudando assim, a manter a erecção e no sindroma e Peyronie, em que levará fãrmaco antiinflamatório a manter-se no corpo cavernoso por um período prolongado de tempo. As faixas constritivas não são geralmente usadas quando o dispositivo desta invenção é utilizado para tratar o priapismo, em que é preciso aumentar, em vez de a retardar,o fluxo de sangue proveniente do pénis.

Relativamente agora âsFiguras 4 e 5, é representada outra forma de realização desta invenção para ser utilizada quando o agente está contido numa formulação do tipo acima descrito'de pomada, pasta, supositório, creme ou gel, e não como um reves timento da haste de um insersor. A forma de dosagem insersor/ contentor (25) compreende um contentor (26) fechado numa exter midade e que recebe um insersor (27) na outra extermidade. Embora o contentor (26) possa ter uma configuração cilíndrica/--é preferido formar o contentor (26) com uma configuração plana mais eficiente em volume , tal como uma configuração elíptica ou rectangular porque nãc há necessidade de manter uma folga grande entre o exterior do inserto (27) e o interior do contentor (26), de modo a evitar a remoção inadvertida de qualquer, revestimento no insersor (27), 0 insersor (27) compreende uma porção de haste (28) que tem uma configuração externa semelhan te à do insersor representada nas Figuras 1 e 2, mas dotada de uma cavidade longitudinal que recebe a parte do êmbolo (29) do tampao (30) , a dose que contém o agente (,31), em forma de uma pomada, pasta, supositório, creme ou gel, que tenha uma viscosidade suficiente de forma a permitir-lhe permanecer sem derra mento dentro da cavidade formada entre a ponta do êmbolo 29 e o furo.

Preferivelmente, providenciam -se meios para evitar a activaçao não intencional do tampão (30), os quais na sua forma mais simples podiam ser uma parte ou ligaçao frágeis que resistem ao movimento do tampao (30) em relação à Haste (28) até que se aplique uma força pré-determinada. Um meio mais eficaz, está representado nas Figuras 4 e 5 em que a haste (28) termina num êmbolo (32) configurado de maneira a formar uma vedação deslizante com o interior do contentor (26). A parte do êmbolo (32) termina numa tampa (33) dotada de meios de receptáculo (34) configurada para receber o tampão (30) quando este está numa primeira posição para ser incapaz de receber o tampão (30), quai do se encontrar numa segunda posição e ter uma profundidade suficiente, a fim de permitir a deslocação do êmbolo (29) num pe; curso suficiente, para deslocar completamente a dose (31) do insersor. Nas Figuras 4 e 5 o receptáculo (34) está representa do como uma fenda que atravessa a tampa (33). 0 tampao (30) es está montado transversalmente em relaçao ã ranhura (34) e man* -w -r + tem-se nesta primeira posição por meio de uma ligaçao frágil (35), A tampa (33) é do mesmo modo, fixa em relação ao contentor (26) por uma ligação quebrável semelhante (36). Estas ligações frágeis podem ser formadas por meio de qualquer técnica adequada, que inclui uma ligação adesiva, soldagem sónica ou

18$

a quente, ou a aplicação de alguma forma de material de invólucro destacável, por exemplo.

Esta configuração é facilmente adaptável ao enchimento automá tico, juntamente com o controlo preciso da quantidade da dose do agente (31) e proporciona uma administração eficaz da quan tidade desejada de fármaco no local desejado da aplicaçao.

Antes de se utilizar, o dispositivo é protegido de qualquer deslocação negligente da dose (31) por meio de um selo de quebrar (35) e a remoção negligente do insersor por meio de um se lo de quebar (36). Quando for utilizado o selo (35) deverá sei quebrado rodando o tampão (30) da sua primeira posição para a segunda posição, em que fica em alinhamento com o receptáculo (34), e o selo (36) deverá ser quebrado para remover o insersor (27) do contentor (26). 0 insersor deverá então, ser colocado dentro da uretra ã profundidade do êmbolo (32) e o tampão (30) é calcado no receptáculo (34) de modo.a injectar completamente a dose do fármaco (31) dentro da uretra, no ponto desejado da aplicaçao, 0 insersor (27) pode então ser removido, deixando ε carga de fármaco (31) dentro da uretra.

Os materiais utilizados para formar o insersor/contentor (25) sao os mesmos que aqueles que podem usar-se na fabricação dos dispositivos das Figuras 1 e 2, por exemplo, e quando estes ma teriais sao termoplásticos, a formaçao das ligações frágeis (35) e (36) por meio de fusão sónica, é a técnica preferida.

Embora a configuração representada nas Figuras 4 e 5 seja

uma configuração preferida, podem usar-se outras configurações de ínsersor/contentor e qualquer mecanismo por meio do qual uma quantidade previamente determinada de fármaco pode ser introduzida do insersor para dentro da uretra a uma profundidade pré-determinada, ê apropriado para ser utilizado com esta invenção. Como os outros dispositivos desta invenção, o agente contido na dose (31) pode ser constituído por um ou mais fárraacos. Contudo, quando é necessária uma combinação de fármacos para produzir o efeito terapêutico desejado, é também possível administrar sequencialmente de doses separados de cada fármaco individual, cada uma das quais pode ser perscrita pelo médico e/ou pelo doente a fim de produzir o efeito desejado.

As formas dê realizaçao podem ou ser manufacturadas sob condiçoes de esterilização eliminando assim a necessidade de esterilização após o fabrico, ou podem ser manufacturadas sob condiçoes de nao esterilização após o fabrico, ou podem ser manufacturadas sob condições de não esterilização, eliminando assim a necessidade de esterilização após o fabrico, ou podem ser manufacturadas sob condiçoes de nao esterilização e ser então esterilizadas posteriormente por meio de qualquer técnica adequada, tal como a esterilização por radiação.

Os insertos para introdução na uretra e os injectores desta invenção podem ser fabricados por meio de qualquer modelação plástica típica e processo de revestimento e de evaporação de dissolvente, conhecidos da técnica, que incluem a moldagem, a extrusão, a modelação a quente, o revestimento por imersão, revestimento por fueverizaçao, revestimento fundido a quente e evaporaçao de dissolvente. Embora os protótipos dos dispositivos da Figura 1 fossem feitos a partir de varetas de etileno acetato de vinilo, as quais foram modeladas a quente manualmente com a configuração da Figura 1, numa placa quente a fim deachatar a extermidade exterior e arredondar a extermida20 tf de interior, os componentes das formas de realização das Figuras 2 e 4 foram feitos com grande quantidade através de um equipamento convencional de moldagem por injecção.

As partes moldadas que necessitam de revestimento, podem ser revestidas, por meio de qualquer método adequado. 0 revestimen to por insersão, com o controlo da temperatura e da viscosidade do banho e do tempo que o artigo leva a ser revestido no banho, conjugado com a remoção por ar para proporcionar maior precisão é capaz de produzir revestimentos bastante reprodutíveis dentro dos requisitos desta invenção. A disposição de um volume conhecido de uma solução ou suspensão do agente/dispersante num agente veicular votátil sobre a haste, na presença de uma corrente de ar quente, produz também revestimento de uma maneira reprodutível, como acontece com a aplicação de ume massa fundida que contenha 0 agente, sobre uma haste do insersor fria.

As formulações de revestimento â base de polietilenoglicol sãc particularmente adequadas para esta invenção, porque permanecem sólidas à temperatura do frigorífico ou â temperatura ambiente, mas fundem â temperatura corporal ou inferior, têm propriedades lubrificantes e dissolvem-se na uretra de forma a permitir a rapida absorçao do farmaco activo nelas disperso. A viscosidade a 70°G de uma mistura 50 por 50 de polietilenoglicol 1450 e polietilenoglicol 400 é tal que aproximadamente lOOmg de uma mistura para imersão, foi aplicada reprodutivelmente sobre uma vareta de etileno - acetato vinilo com lOcm de comprimento por 3,5 mm de diâmetro após uma única imersão.

Por, meio da variaçao do peso molecular dos polietilenoglicois e/ou as suas proporçoes e/ou a temperatura do banho, a viscosidade do banho e 0 peso resultante do revestimento podem ser ajustados. Por exemplo, uma mistura de polietilenoglicol 600 e polietilenoglicol 1000 na proporção em peso de 1:2 terá um ponto de fusão de cerca de 32°C e poder-se-a esperar um revestimento de aproximadamente 50mg, a uma temperatura do banho compreendido num intervalo entre cerca de e 80°C polietilenoglicol 1450 e obtido como um material floculento a temperatura ambienteo qual, quando submetido a fusão a a*arrefecimento forma um revestimento macio sobre o inserto desta invenção. A temperatuxa do banho da ordem de 60 a 50° G podem obter-se revestimentos com cerca de 50 mg numa única imersão.

Gomo outro cxe aplo a 70°C polietilenoglicol 1450 depositado sobre dois cm de haste e igual a cerca de 50 mg.

dissolução mais lenta do polietilenoglicol com unp peeo molecular mais elevado permite um deoósito controlado numa ai'ea limitada. Como sistema é insend⁰ dentro da uretra, a fusão mais lenta do polietilenoglicol 1450 permite u;.. aeposito j.inimo r.· entrada da uretra e máximo ã profundidoue aa inser ção completa.

Os revestimentos formados a partir dos polietileno licois com peso molecular inferior necessitam de ser arma, eiados sol refrigeração quando se prevem elevadas temperaturas ambiente. Os revestimentos formados a partir do polietilenoglicol 1450, no .atanto, permanescem fisicamente estáveis, mesmo quando são expostos ãs elevadas temperaturas dò verão.

Gna outra hipótese para formar o revestimento desejado sobre a haste do insersor (12) e depositar por meio de u a micropipeta uma quanti ~ade conhecida do agente a do despersante cm solução ou suspensão^num dissolvente volútil, sobre a haste (12), a qual se mantemnuma posição inclinada para bv.ixo, na presença de uma^corrente de ar quente, de modo ^a premitir £ rapida evaporação do dissolvente antes de qualquer dos líqui dós caía da haste.

Esta forma de aplicação é particularmente adequada quando tanto o agente como também o dispersante são mutuamente solúveis no agente veicular volátil.

Como exemplo, as prostaglandinas - Ej conjuntamente com um di,3 persante lubrificante, tal como propilenoglicol PEG, glicerina PVP, PVA, hidroxialquilcelulose ou ciclodextrinas, por exemplo deverão ser dissolvidos em proporções em peso, de dispersante para agente de 1:1 - 10:1 em álcool, com uma concentração tal que um pequeno volume, aproximadamente de 10 ^ul por exemplo, da solução em álcool contenha a dose desejada do agente, Esta quantidade de solução previamente determinada deverá ser introduzida a partir de uma micropipeta sobre a superfície do insersor na presença de uma corrente de ar quente e evaporar-se-á rapidamente, de modo a formar o revestimento desejado.

volume da solução nao é exacto mas deverá ser escolhido com base no tamanho do inserto e na viscosidade da solução, de maneira que se obtenha um revestimento relativamente uniforme da solução do dissolvente sobre a haste, sem ocorrer qualquer der ramamento antes da evaporaçao do dissolvente volátil. A PEG^ fundida que contém o agente pode também ser aplicada por uma micropipeta de uma maneira semelhante sobre uma haste do inser sor fria de modo a proporcionar doses reprodutíveis de fármacos simples ou múltiplos.

Preferivelmente, o peso total do revestimento reduzir-se-á de um modo consistente com a premanência das propriedades lubrificantes, e os pesos do revestimento inferiores a 50mg sao os preferidos. Apartam-se também quantidades semelhantes quando ε forma de dosagem está sob a forma de uma solução, dispersão, pomada, pasta, gel ou supositório por exemplo.

Com um nível de cerca de 50 a 100 mg, parece ter.sido alcançada a capacidade da uretra para receber o material que contém o agente e absorver rapidamente o agente, visto ter sido observado algum derramamento do material de revestimento.

Uma vez escolhido o peso do revestimento ou da dose contendo o agente, a concentração do agente no veículo deverá ser adequadamente escolhida de modo a proporcionar a desejada dose total dentro da forma de dosagem ou do revestimento.

As dosagens unitárias para as prostaglandinas - El estão compreendidas no intervalo de aproximadamente 10 a 1000 yag, sendo preferível entre cerca de 50 a 500 yig, as unidades de dosagem de papaverina estão compreendidas no intervalo de 1 a 20 mg e as unidades de dosagem da fentolamina, prazosina e doxazosina estão compreendidas no intervalo de cerca de 50 e 1000 ^ug por dose, sendo preferivel com cerca de 100 e 400 jug. Observou-se que as combinações de dois ou mais fármacos , tais como as prostaglandinas E^ e os agentes alfa - bloqueadores, tendem a potenciar o efeito eréctil, permitindo assim que a sua eficácia seja obtida com doses inferiores de ambos os fármacos.

Se o agente é uma combinação de fármacos, poderão ser todos incluidos numa unica forma de dosagem. Contudo, quando o agente compreende mais do que um fármaco, será preferível administrar sequencialmente cada fármaco a partir de uma forma de do sagem que contenha apenas um fármaco.

É sempre preferivel utilizar a dose mínima efectiva em qualquer intervenção médica, e previu-se que as formas de dosagem desta invenção deverão ser fornecidas em doses várias e crescentes. Inicialmente o doente experimentará qual deverá

Λ ff ser a dosageia efectiva para ele, use do a dose miníma, e re petindo a administração até que obtenha o efeito desejado, dosteriowaente, o doente deverá escolher uma dosagem efecti va que está próxima da dosagem elevada determinada, ou pode rá continuar a uear doses múltiplas mais baixas.

•presentamdo-se os seguintes exemplos desta invenção.

EfEmPLO 1 odôlou«íse uma vareta de EVA ( com ²3% de va) com >,5 mm na forma de um inserto que tem uma has ύβ com aproximao ....ente D um de comprimento, com uma extrcnidade romba e esférica e uma cabeça com aproximadamente4 am de expessura e íe.u de diΛ xaetro, ntma placa quente. Prec.rou-se e aqueceu-ao a 70 C, uiu banho de imersão que compreende uma mistura a 5^ ^{/l 0} em ps 00 sdepolietilenoglicol 1450 e polietileno gliccl 400, _e uma quantidade suficiente ce agente para se afiu_Lir a concentra ;ão desejada. 0 inserto suspenso pela sua parte su „rior,foi mergulhado no banho de imersão e removido.

o peso total do revestimento assim obtido foi aprori*.i-damen·

I te de lOOmg. Preparam-se nove insertos t .e têm rev-. time»tos .entendo aproximadamente 50/ug de prostí- >landinn.„; _χ e nove insertO3 que têm revestimentos contendo aproxima mente cO/ug de prostaglandinas Ej e lCf /Ag de cloridrato prazo ..ina. Quando usadas por um homem impotente volunt' ^: foram necessárias quatro doses de 50/ug de prostaglandin . para e conseguir uma easição miníma. As f irmas de dosafc..i combi^Ί stagl andinas d; prasonina produziram uma recçã >

.ais forte, não só nos voluntários normais como também nos impotentes, como a administração de uma dose tctal inferior ue duas utóuades num menor período de tempo. Verificoo-se uiua iigei.ra sensação sdeardor na uretra por parte volun-

tários normais com os dispositivos em que se utilizou o cio ridrato de prazosina, mas não em relação aos doentes impotentes» 0 uso de forma base da prazosina, em vez do clorldrato pode iliminar esta sensação»

EXEMPLO 2

Uma vareta de etileno-acetato de vinilo (com 24% de acetato de vinilo) com 5 mm de diâmetro e aproximadamente 10 cm de comprimento foi arredandada numa extremidade e achatada aa outra por manipulação numa placa a quente» Uma formulação de revestimento aqucsa na forma de gel, que compreende 9 mg de etanol a 95%, 1 Jig de propilenoglicol, J,2 mg de nidroxipropilcelulose e 2 mg de prostaglandinas E·^ Preparada e aplicada por imersão sobre a haste da vareta com uma carga total de cerca de 500 mg. Deixou-se que o etanol residual na vareta coberta se evaporasse. Calcula-se que a carga de prostaglandina Ej. foi de cerca de 200 ug/por unidade. A erecção do pénis prodiziu-se num ser humano normal dag tro de dez minutos, após a inserção de duas varetas na ure-| tra, para uma dose total de prostaglandina-Ej de 400 ug»

EXEMPLO 5

Uma vareta de etileno*acetato óe vinilo (com 28% de acetato de vinilo) com 5 mm de diâmetro e aproximadamente 10 cm de comprimento, com uma extremidade arredondada e uma cabeça achatada, foi revestida com 500 ug de prozoaina na forma ba S;e numa mistura de PEG ( 1:2 PEG 600s PEG 1.000) tenda um paa. co de fusão aproximadamente de 52°C. A imiumeseencia inicial verificar*se-ã dentro de alguns minutos após a insersão na uretra do doente do sexo masculino, ocorrendo o efei, to máximo dentro de cerca de quinze minutos. Tanto a intensidade como a duraçtao do efeito serão maiores nos doentes caa uma vascularização normal, cuja impotência é devida a defici. êacia neurológica*

Em relação aos doentes que sofram de uma forte defeciencia vascular, a administração de um único fármaco pode ter uma acção imcompleta, necessitando de doses adicionais ou o uso de uma formação vista de fármacos*

EXEMPLO 4

Os insetos para introdução na uretra, configurados como no E xemplo 3» sao revestidos com uma mistuea de 20 ug de prostaglandinas Ej^e 200 ug de cloridrato de doxazoxina na mistura composta por polietilenoglicol descrita no exemplo 3» Os pacientes com defeciências vasculares de pouca gravidade atingirão a resposta sexual com esta dose em vários minutos, a qual manter-se-á aproximadamente, durante trinta minutos.

EXEMPLO 5

I

Os insertos para introdução na uretra, configurados como no I Exemplo 3» são revestidos com 100 ug de penilefrina em aproximadamente 50 mg da mistura de polietilenoglicol do Eoenplo 3, ou com aproximadamente 100 ug de adrenalina contida na mi£ tura de politelinoglicol do Exemplo 3. Os insertos, assim fa bricados, inserem-se dentro da uretra de um paciente que sofra de priapismo, devido ou a causas farmacológicas ou a outras causae* Se não se obtém a desintumescência dentro de a proximadamente cinco a dez*minutos, a aplicação deverá ser repetida com intrevalos de aproximadamente dez minutos, até que a dês iiitumescehcia ocorra. Administram-se pequenas doses' adicionais desta maneira a fim de evitar uma dosagem sistemi ca excessiva quando se restabelecer o equilíbrio da circulação.

EXEMPLO 6

Os insertos para introdução na uretra, configurados como no Exemplo 3» sao revestidos com 100 ug de acetonito de triamcinoloma em aproximadamente 50 mg da mistura de polietileno glicol do Exemplo 3 e em 50 mg de polietilenoglicol com ium peso molecular compreendido entre cerca de 2000 e 8000, ou Sm 50 ug de fluocinonida em aproximadamente 50 mg da mistura de polietilenoglicol do Exemplo 3 e em 50 mg de polietilenoglicol com o peso molecular compreendido entre cerca de 200 e 8000. Estes insertos inserem-se diariamente na uretra de um doente que sofra da doença de Peyronie e deixa-se permanecer na uretra durante aproximadamente vinte minu tos, a fim de proporcionar o esteróide na concentração terapêutica local no corpo cavernoso. Este método ilimina o trauma associado à injecção local do agente antiinflamatórid, o qual pode instlmular em si o processo fibrótico que o agente terapautico tenciona corrigir. Se nao se observar me| lhoras após o decorrer do tratamento com doses simples, podem-se usar doses múltiplas durante vinte minutos cada, até que se possa estabelecer um nível de dosagem que se>a eficâi.

EXEMPLO 7

Os insertos para introdução na uretra, como está representa do na Figura 1, são revestidos por imersão com*uma mistura de polietilenoglicol 1450, à temperatura de 70°C, contendo 1^6 de prostaglandinas-E^. A imersão a .uma profundidade de 2 cm nesta solução deixa uma massa total de 50 mg, numa dis·) tancia de dois cm contem 500 ug de prostaglandinas £,. 0

I

tempo de insersão ó de cerca de 1 segundo e o tempo de arrg, fecimento 3 minutos a temperatura ambiente de cerca de 20°G.

Este sistem a manteve-se estável quando exposta às temperaturas de verão de Woschington, DC, e proporcionou^uma lubrificação adequada na insersão, quando esta se faz lentamente, durante um período de aproximadamente 5 a 10 segundos. Apro ximadamente 30 segundos após a insersão total, o sistema jbi então lentamente removido em 10 àegundos, tendo-se libertado todo o revestimento dentro da uretra, após este processo.

A erecção ocorre num inlividuo normal do sexo masculino, cerca de 15 minutos.

apcis

EXEMPLO 8 inserto para introdução na uretra, como esta representado na figura 2, foi moldado por injecção a partir ue polímero de p^lloximetileno de modo a proporcionar uma porção de haste (12) com aproximadamente 3 cm de comprimento, tendo uma forma de cone alongada de aproximadamente 3 mm de di ametro na extremidade do êmbolo, ate aproximadamente 2,5 mm

JM na ponta. Dissolveu-se prostaglandinas Ej conjuntamente oom uma quantidade igual em peso de propilenoglicol como lubrificante/agente dispersante em álcool etílico» com uma concentração de prostaglandinas-E·^ de 400 úg por 10 ul de solu ção. Aplicaram-se dez ul desta aolução por meio de uma micropipeta sobre a haste do insex'to inclinado aproximadamente a 45° em ielação a vertical, na presença de uma corrente de ar quente, a fim âe evaporar o álcool e proporcionar um revestimento fino da prostaglandina Ej no elemento disparsante sobre a haste do inserto. 0 inserto foi, então, colocado dentro do seu contentor. 0 inserto foi inserido dentro

'λ/ da uretra, rodado e simultaneamente deslocado para a frente e para trás vigorosamea te, de modo a limpar a prostaglandinas-Ej da superfície do inserto, durante aproximadamente 20 segundos. Usaram-se insertos semelhantes em dois outros indivíduos e obtiveram-se erecções funcionais em aproximadamej te 10 minutos e duraram aproximadamente 30 minutos. -Estepcç duto apresentou uma duração de prateleira relativamente c_urta, possivelmente devida ã in3tabelidade da prostaglandinaEj ha presença da humidade. Seria, por conseguinte, preferível fabricar e embalar o dispositivo num meio le baixa humidade ou de azoto.

EXEMPLO 9

Um inserto para introdução na uretra foi fabricado, como está descrito no Exemplo 8, a excepção do fármaco alprostadil (PBE), que foi misturado com uma ciclodexfrina tipo gama, nê proporção de 1 parte de alprostadil para 4 partes de ciclodextrina. Este produto pode ter una duraçao de prateleira mais longa do que o produto do Exemplo 8. |

EXEMPLO 10

---- ,

Insertos configurados como estão representados nas Figuras 1 e 2 foram experimentados em seres humanos impotentes do s< xo masculino, em que a impotência está associada com a diabj tes, defeciência pás-coronária (insuficiência vascular) e pai tatectomia pos radical, e com individuos idosos normais e iii dividuos saudaveis normais, utilizando vários fármacoa va30activos e suas combinações. Em todo,3 os casos os pacientes reagiram positivamente, embora se clvessem observado variações relativamente à intensidade da erecção e à sua duração, o que dependeu da dose da formulação e do ambiente. As análi ses dos sistemas usados devolvidos apresentaram cargas residuais de fármacos de cerca de 0 a 50%, o que indica que a técnica de aplicação é importante na utilização do insersor. A técnica de insersão preferida, que está associada com a remoção substancialmente completa do fármaco a partir do insersor, implica uma insersão lenta até a uma profundidade máxima superior a um período de 5 a 10 segundos, seguido de um movimento de vai e vem de uma rotação do insersor num comprimento de aproximadamente a 3 cm, enquanto.se mantém pressão no pénis a fim de se manter um contacto íntimo entre a uretra e a haste do insersor durante cerca de 20 segundos e então procede-se à remoção lenta do insersor, enquanto se mantém a compressão no pénis. Esta técnica limpa eficazmente a superfície do insersor e proporciona uma distribuição substancial completa do agente.

EXEMPLO 11

Um insersor configurado como está representado na Figura 4, foi moldado por injecção a fim de proporcionar uma porção de haste de aproximadamente 3 cm de comprimento, que tem uma forma cónica alongada com aproximadamente 3 mm de diâmetro na extremidade do êmbolo, até aproximadamente 2,5 mm na ponta, dotado de um furo central de l,5mm.

êmbolo é inserido dentro do furo central até uma profundidade que deixa uma cavidade de 1,5 mm na ponta. 0 insersor é invertido e vasa-se PEG 1450 fundido que contém 400yig de alprostadil, na cavidade e deixa-se solidificar nela. Após solidificação formou-se um supositório que pesa cerca de 2,9 yig θ contem cerca de 15%, um peso de alprostadil. Alternativamente, pode-se introduzir na haste um supositório com a forma de um cilindro de PEG 1450 sólido, com 1,5 mm de comprimento, contendo 400 ^ig de alprostadil, e move-se até à extremidade do insersor introduzindo-se então o tampao num furo de 1,5 mm.

insersor é moldado a partir de polipropileno. 0 insersor é então colocado dentro de um contentor de polipropileno e forma-se uma ligaçao por ultrassons entre a parte do êmbolo do insersor e o contentor e entre o tampao, que foi colocado transversalmente em relação à ranhura, na tampa. 0 dispositivo pode, então, ser esterilizado por radiação. Em uso, as ligações entre o tampão e a tampa, e a tampa e o contentor quebrar-se-ao e o conjunto do insersor é removido do contentor, o tampao deverá ser rodado em alinhamento com a ranhura na tampa, a haste do insersor será introduzido no pénis até ao início do êmbolo, e o tampao será comprimido dentro da ranhura de maneira a injectar a carga do agente dentro da uretra. 0 dispositivo, deverá, então, ser removido.

Depois da descrição da invenção em traços gerais, é óbvio que varias modificações se tornam visíveis aos peritos na matéria, as quais poderão ser realizadas, sem se afastarem do âmbito de ta invenção, o qual está apenas limitado pelas reivindicações que se seguem.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de perturbações sexuais em pacientes humanos do sexo masculino, nomeadamente, impotência, priapismo e sindroma de de Peyronie, sob a forma de unidade de dosagem apropriada, caracterizado pelo facto de

a) se misturar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico dependendo da perturbação que se pretende tratar com um veiculo farmacologicamente compatível; e

b) se conferir à referida mistura uma forma apropriada para ser administrada por meio de um dispositivo para introduzir dentro da uretra do paciente a tratar que é incluído em cada forma de dosagem unitária.
2 - Processo de acordo com a caracterizado pelo facto de o agente solução, suspensão, gel, pasta, pomada, sólido que funde à temperatura corporal.

reivindicação 1, veicular ser uma supositório ou um
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido agente veicular ser aplicado com um revestimento num inserto para introdução na uretra.
4^a - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a sua forma de dosagem unitária compreender:

a) uma porção com a forma de cilindro de pequeno diâmetro para inserção na uretra de seres humanos do sexo masculino, a qual contém o fármaco terapêutico da citada perturbação sexual;

b) meios para permitir a colocação do referido cilindro em relação de absorção com a uretra; e

c) meios para evitar a entrada completa da unidade de dosagem dentro da uretra.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de os referidos meios de colocação compreenderem uma parte permeável ao agente terapêutico do referido cilindro que tem o agente nele disperso.
6 - Processo de acordo caracterizado pelo facto de colocação compreenderem um com a reivindicação os mencionados meios agente que contém

4, de um revestimento colocado sobre o citado cilindro.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de os referidos meios de colocação do agente terapêutico compreender uma certa quantidade de agente terapêutico colocada dentro duma cavidade formada no inserto e meios para deslocar essa quantidade da cavidade para dentro da uretra.

a
8 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de os meios que evitam a entrada completa da unidade de dosagem dentro da uretra compreenderem uma parte com um diâmetro substancialmente maior do que o diâmetro interno da uretra.
9^a - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de os mencionados meios que evitam a entrada completa da unidade de dosagem na uretra compreenderem meios que envolvem a extremidade da uretra.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de os referidos meios que evitam a entrada completa da unidade de dosagem na uretra envolverem extremamente esta.

a
11 - Processo de acordo com as reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto de compreender ainda um agente em relação de libertação do agente com a superfície que contacta com a uretra dos citados meios que evitam a entrada completa do dispositivo no interior da uretra.

14 g
12 - Processo de acordo com as reivindicações 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo facto de se adicionar à referida forma de dosagem unitária um agente lubrificante que facilita a sua inserção no interior da uretra.
13 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10, caracterizado pelo facto de o referido agente terapêutico ser escolhido do grupo que consiste em agentes vasodilatadores, agentes vaso constritores agentes anti-inflamatórios, agentes agonistas da dopamina e agentes agonistas dos opióides.
14 - Processo de acordo com as reivindicações 4, 5, 6, 7,

8, 9 ou 10, caracterizado pelo facto de se adicionar à mencionada forma de dosagem um agente acelerador da permeabilidade do fármaco.

a
15 - Processo para a, preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da impotência sexual, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo facto de o referido agente terapêutico ser escolhido do grupo que consiste em nitratos, agentes -bloqueadores de actuação de curta e longa duração, agentes bloqueadores do cálcio, alcaloides ergóticos, 2-cloro-N,N-dimetil-10H—fenotiazino-10propanomina (cloropromazina), 4—[4—(4—clorofenil)-4hidroxi-l-piperidinil]-1-(4-fluorfenil)-1-butanona (haloperidol), éster de metilo do ácido 17 -hidroxi20 -jolimbano-16 -carboxilico ( -johimbina), prostaglandinas vasoactivas naturais e sintéticas e os seus análogos, péptidos intestinais vasoactivos, agentes agonistas da dopanina e agentes agonistas dos opióides.
16 - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento do priapismo, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo facto de o mencionado agente terapêutico ser escolhido do grupo que consiste em agentes -agonistas e -bloqueadores.
17 - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento do síndroma de Peyronie, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo facto de o citado agente terapêutico ser escolhido do grupo de agentes antiinf lamatórios esteróides e não-esteróides.
18 - Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 6, caracterizado pelo facto de o referido revestimento compreender um material que tem um ponto de fusão não maior do que a temperatura do corpo.
19 - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o mencionado revestimento compreender polietilenoglicol.
20^a - Processo para a preparação duma composição farmacêutica sob a forma de unidade de dosagem e dispositivo para a sua administração por via trans-uretral, caracterizado pelo facto de compreender

a) um inserto para inserção no interior da uretra compreendendo

i) uma parte cilíndrica comprida dimensionada para ser recebida dentro da uretra e que contém o agente terapêutico a ser administrado; e ii) uma parte com a forma de embolo que tem um diâmetro maior que o diâmetro interior da uretra; e

b) um contentor fechado numa extremidade e com o comprimento suficiente para receber a referida parte cilíndrica e pelo menos parte do citado êmbolo, sendo a extremidade aberta do mencionado embolo dimensionada de modo a formar uma vedação deslizante com a referida parte com a forma de embolo.

Q
21 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o mencionado inserto compreender uma tampa instalada na extremidade do referido »36, embolo que tem uma secção transversal com uma configuração, com dimensões pelo menos iguais às da secção transversal do citado contentor, ficando a extremidade aberta do referido contentor encostada à mencionada tampa.
22 - Processo de acordo com as reivindicações 20 e 21, caracterizado pelo facto de compreender um revestimento pelo menos numa parte da citada parte cilindrica.

a
23 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o dispositivo usado na inserção no interior da uretra compreender ainda iii) uma cavidade na extremidade do inserto que se destina a ser introduzido na uretra;

iv) uma dose de agente terapêutico colocada dentro da referida cavidade; e

v) meios para fazer deslocar a mencionada dose da citada cavidade para dentro da uretra.

«a
24 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizadfo pelo facto de compreender ainda meios para não intencional da referida dose da evitar o deslocamento mencionada cavidade.
25 - Processo de caracterizado pelo acordo com a reivindicação 23, facto de o referido dispositivo compreender ainda vi) uma tampa que se prolonga a partir do mencionado tampão e tem um receptáculo formado na respectiva extremidade;

vii) um furo que se prolonga através da citada tampa, embolo e cilindro e termina numa sua extremidade na referida cavidade e na outra extremidade no mencionado receptáculo; e viii) um embolo, deslizavelmente montado no citado furo, terminando na sua extremidade exterior num tampão e tendo um comprimento suficiente para fazer deslocar completamente a referida dose da mencionada cavidade, tendo o citado tampão uma configuração tal que, numa primeira posição, é recebido no referido receptáculo e, numa segunda posição, não pode ser recebido no mencionado receptáculo o qual tem uma profundidade suficiente para permitir o deslocamento da citada dose após a inserção do referido tampão no mencionado receptáculo.
26^a - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 21, 23, 24 ou 25, caracterizado pelo facto de o referido agente terapêutico ser escolhido do grupo que consiste em prostaglandina E, (PGE^) e os seus análogos, 1-(4-amino-6,7—dimetoxi-2-quinozolinil)-4-(2furanilcarbonil)-piperazina

-(prazosina), 1-[(3,4-dimetoxifenil)-metil]-6,7-dimetoxi-quinolina (papaverina), doxazosina, 3-{[(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-(4-metilfenil)-amino}-fenol (fentolamina) e as suas misturas.

Lisboa, 22 de Abril de 1991

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FIG. 5

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