ES2332262T3 - Dispositivo y metodo para tratar la incontinencia urinaria en las hembras. - Google Patents
Dispositivo y metodo para tratar la incontinencia urinaria en las hembras. Download PDFInfo
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Abstract
Un dispositivo para el uso para administrar localmente y liberar de manera controlable oxibutinina en la región cervicouterina de una hembra para tratar la incontinencia urinaria durante un período de al menos siete días en una única aplicación, y dicho dispositivo comprende: (a) un anillo que tiene una superficie, y una perforación que va desde dicha superficie hacia el interior de dicho anillo, en el que dicho anillo comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y dicho anillo tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de dicha hembra; (b) una composición farmacéutica localizada en dicha perforación, en la que dicha composición farmacéutica comprende oxibutinina y un excipiente; de forma que tras la inserción de dicho anillo en dicho canal vaginal, se libera de manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina desde el anillo durante un período de al menos siete días para tratar la incontinencia urinaria.
Description
Dispositivo y método para tratar la
incontinencia urinaria en las hembras.
La presente invención se refiere a un
dispositivo y método nuevo y útil que utiliza un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano para administrar localmente
oxibutinina de una manera controlada para el tratamiento de la
incontinencia urinaria durante hasta veintiocho días seguidos, o
según sea necesario.
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La incontinencia urinaria es un trastorno
debilitante que afecta al menos al 15% de la población anciana, y
está presente en aproximadamente el 50% de los ancianos internos en
asilos. De hecho, muchos ancianos son internados en asilos debido a
su incontinencia urinaria. El coste del cuidado de tales pacientes
es extremadamente elevado, en particular debido a que necesitan una
monitorización y cambios constantes de su ropa y de la ropa de
cama.
Los ancianos, sin embargo, no son el único grupo
de la población que padece de incontinencia urinaria. Este
trastorno también es prevalente en mujeres posmenopáusicas. En
particular, la relajación pélvica debida al parto puede provocar
prolapso uterino y cistocele, lo que permite el descenso del ángulo
uretrovesical normal y contribuye a la incontinencia urinaria. Las
ramificaciones del proceso de envejecimiento natural en las
mujeres, tales como los niveles disminuidos de estrógeno, también
pueden dar como resultado la incontinencia urinaria.
El efecto terapéutico de oxibutinina
(4-dietilamino-2-butinilfenilciclohexilglicolato),
que se describe en la Physician's Desk Reference de 1992, páginas
1332-1333 (con referencia al fármaco "DITROPAN"
fabricado por Marion Merrill Dow), está bien documentado [Yarker,
Y.E., Goe, K.L. & Fitton, A., Oxybutynin: A Review of its
Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and its Therapeutic
Use in Detrusor Stability. Drugs & Aging
6(3):243-265 (1995)]. En particular, la
oxibutinina tiene un efecto anticolinérgico y espasmolítico sobre
la vejiga que conduce a la relajación del músculo detrusor, menos
contracciones espontáneas, una disminución en la frecuencia y la
necesidad imperiosa de orinar, y una capacidad de llenado de la
vejiga incrementada.
Tradicionalmente, la oxibutinina se ha
administrado de forma oral a dosis relativamente elevadas
(comprimidos de 5 mg tomados de dos a cuatro veces al día). La
oxibutinina se ha incorporado también en comprimidos, cápsulas,
gránulos y píldoras que contienen 1-5 mg,
preferiblemente 5 mg de cloruro de oxibutinina, y jarabes que
contienen 1-5 mg, preferiblemente 5 mg de cloruro
de oxibutinina por 5 ml, y composiciones transdérmicas (cremas o
pomadas) que contienen un 1-10 por ciento en peso
(%p) de cloruro de oxibutinina. Tales técnicas de administración
permiten intrínsecamente que la oxibutinina circule por todo el
cuerpo. Sin embargo, desafortunadamente, la oxibutinina tiene
efectos secundarios nocivos cuando se administra de forma sistémica.
Más específicamente, se han observado efectos secundarios
anticolinérgicos tales como xerostomía, xeroftalmía, visión borrosa,
estreñimiento y cefaleas cuando se administra oralmente
oxibutinina. Además, la N-desetiloxibutinina, un
metabolito de la oxibutinina producido en el hígado, tienen una
actividad antimuscarínica similar, y por lo tanto puede tener en
gran medida los mismos efectos que la oxibutinina tanto sobre el
músculo detrusor de la vejiga como en otros órganos [Yarker, et
al; Westlin, L., Anticholinergic Effects of Two Metabolites of
Oxybutynin, informe de investigación Nº 840625F, datos en archivo,
Smith and Nephew Pharmaceuticals, Ltd., 1985; Hughes, K.M., Lang,
J.C.T., Lazare, R., et al., Measurement of Oxybutynin and its
N-desethyl metabolite in Plasma, and its
Application to Pharmacokinetic Studies in Young, Elderly and Frail
Volunteers. Xenobiotica 22(7):859-69 (1992);
Waldeck, K., Larsson, B., Andersson, K.E., Comparison of Oxybutynin
and its Active Metabolite, N-desethyloxybutynin, in
the Human Detrusor and Parotid Gland. Jnl. Of Urology
157:1093-97 (1997)]. Se ha demostrado que la
administración oral en particular da como resultado concentraciones
sanguíneas máximas del metabolito que son 6-9 veces
mayores que la propia concentración de oxibutinina. Además, el área
bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (o
ABC, que mide la cantidad aproximada de fármaco presente a lo largo
del tiempo) también es superior para el metabolito
(10-12 veces) que para
oxibutinina.
oxibutinina.
Para mejorar el efecto de la oxibutinina en el
organismo y limitar la producción del metabolito, se han hecho
esfuerzos para administrar oxibutinina de forma intravesical. Tal
administración ha demostrado que se puede administrar oxibutinina
directamente a la vejiga de un paciente, lo que limita la
circulación de oxibutinina en el organismo y los efectos
secundarios nocivos. Sin embargo, la administración intravesical
posee limitaciones inherentes. Inicialmente, la administración
intravesical se da a través de un catéter 3-4 veces
al día, y por lo tanto es una modalidad engorrosa, adecuada
solamente para pacientes relativamente inmóviles. Otra limitación
es que tal administración es incómoda para el paciente. Una
limitación importante de la administración intravesical es que este
método simplemente no es adecuado para el uso frecuente a largo
plazo para la mayoría de los pacientes que padecen de
incontinencia.
Por lo tanto, lo que se necesita es un
dispositivo nuevo y útil que administre localmente oxibutinina, es
decir, directamente al músculo detrusor, de una manera controlada, y
que no dependa únicamente del sistema circulatorio del organismo
para tal administración. Como resultado, se puede limitar la
circulación sistémica de oxibutinina y de su metabolito en otros
lugares del organismo.
Lo que también se necesita es un dispositivo
nuevo y útil que sea capaz de administrar localmente y liberar de
manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de
oxibutinina en el músculo detrusor de un paciente durante hasta
veintiocho (28) días seguidos.
La cita de cualquier referencia en la presente
memoria no se debería considerar una admisión de que tal referencia
esté disponible como "Estado de la Técnica" respecto de la
presente solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporciona, de acuerdo con la presente
invención, un dispositivo y método para administrar localmente y
liberar de manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz
de oxibutinina en el músculo detrusor para tratar la incontinencia
urinaria en una hembra.
En líneas generales, la presente invención se
amplía a un dispositivo para administrar localmente y liberar de
manera controlable oxibutinina en la región cervicouterina de una
hembra para tratar la incontinencia urinaria, en el que el
dispositivo comprende un anillo que tiene una superficie, y una
perforación que va desde la superficie hacia el interior del
anillo, en el que el anillo comprende un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano. El anillo de un dispositivo
de la invención tiene un tamaño suficiente para que se pueda
insertar en el canal vaginal de la hembra. Además, un dispositivo
de la invención comprende una composición farmacéutica localizada
dentro de la perforación, en el que la composición farmacéutica
comprende oxibutinina y un excipiente. Un dispositivo de la
presente invención comprende también un tapón sobre la perforación
en la superficie del anillo, en el que el tapón evita que la
composición farmacéutica difunda fuera de la perforación en la
superficie del anillo. Tras la inserción del anillo en el canal
vaginal, se libera de manera controlable oxibutinina desde el
anillo en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la
incontinencia urinaria.
Un anillo de un dispositivo de la invención
puede comprender además una primera porción que comprende un
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que tiene una
perforación en ella, y una segunda porción que comprende un
material en el que la oxibutinina es insoluble, tal como un material
compuesto de sulfato de bario. Un anillo de un dispositivo de la
invención puede comprender también una primera porción que comprende
un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que tiene
una perforación que va desde la superficie de la primera porción
hacia el interior de la primera porción, una segunda porción que
comprende un elastómero de polidimetilsiloxano, o un material
compuesto de sulfato de bario, y al menos dos capas protectoras
localizadas entre la primera y segunda porciones, en el que las al
menos dos capas protectoras comprenden un material en el que la
oxibutinina es insoluble, p.ej., un material compuesto de sulfato
de bario o politetrafluoroetileno (PTFE).
Las dos capas protectoras intersecan la primera
y segunda porciones, y evitan el contacto entre la primera y
segunda porciones. En una realización particular, la perforación
interseca la superficie de la primera porción dos veces, y se tapa
en ambos extremos con las tapas descritas anteriormente. Como
resultado, el elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano
de la primera porción libera de manera controlable la oxibutinina
contenida dentro de la perforación, y las capas protectoras de
material compuesto de sulfato de bario evitan la difusión de la
oxibutinina a otras partes del anillo. En otra realización, en la
que la primera y segunda porciones comprenden un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, la perforación comprende una
primera perforación que va desde la superficie de la primera porción
hacia el interior de la primera porción, y una segunda perforación
que va desde la superficie de la segunda porción hacia el interior
de la segunda porción. De manera opcional, las perforaciones pueden
intersecar la superficie del anillo en dos puntos diferentes.
Naturalmente, el tapón de la invención comprende un número
suficiente de tapones para cubrir ambas perforaciones, de forma que
se evita que la composición farmacéutica dentro de la(s)
perforación(es) difunda de manera incontrolable desde la
perforación en la superficie del anillo.
De manera alternativa, un anillo de un
dispositivo de la invención comprende cuatro porciones y cuatro
capas protectoras de forma que cada capa protectora interseca dos
porciones, y se evita que cada porción entre en contacto con
cualquier otra porción. Al menos una de las porciones comprende un
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que tiene una
perforación que va desde la superficie de la porción hacia el
interior de la porción. Otras porciones del anillo pueden
comprender polidimetilsiloxano, un material compuesto de sulfato de
bario, o una combinación de los mismos.
Además, la presente invención se amplía a un
dispositivo para administrar localmente y liberar de manera
controlable oxibutinina como se describió anteriormente, en el que
la cantidad de oxibutinina en la composición farmacéutica puede
variar, dependiendo de la dosis deseada a administrar al paciente.
En una realización particular, la composición farmacéutica
comprende alrededor de un 60% en peso de oxibutinina y alrededor de
un 40% en peso de un excipiente, p.ej., polímero de silicona
catalizado con estaño. Naturalmente, la oxibutinina puede estar en
una forma de base libre, una sal, o una mezcla de las mismas. De
forma opcional, la composición farmacéutica comprende una varilla
que se inserta en la(s) perforación(es) del anillo.
Los métodos para producir tales varillas se describen más adelante.
La cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina que se puede
administrar localmente con un dispositivo de la invención oscila de
alrededor de 0,5 mg/día a alrededor de 5,0 mg/día, según sea
necesario. En una realización particular, un dispositivo de la
presente invención puede administrar localmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de oxibutinina durante hasta veintiocho días
seguidos.
Además, la presente invención se amplía a un
dispositivo como se describió anteriormente, en el que los tapones
se colocan sobre la perforación en la superficie del anillo. Por lo
tanto, se puede mantener una composición farmacéutica de
oxibutinina dentro de la perforación de un anillo de un dispositivo
de la invención, y entrar en contacto directo con el elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano del anillo, y estar contenida
dentro de la perforación. Numerosos materiales pueden servir como
tapones en un anillo de un dispositivo de la invención. Los
ejemplos particulares de tales materiales incluyen, pero desde luego
sin limitación, elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, y polidimetilsiloxano (PDMS), por nombrar solamente
algunos.
En otra realización, la presente invención se
amplía a un dispositivo para administrar localmente y liberar de
manera controlable oxibutinina en la región
cervico-uterina de una hembra para tratar la
incontinencia urinaria, en el que el dispositivo comprende:
- (a)
- un anillo que tiene una superficie, y una perforación que va desde la superficie hacia el interior del anillo, en el que el anillo comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y el anillo tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de la hembra;
- (b)
- una composición farmacéutica localizada dentro de la perforación, en la que la composición farmacéutica comprende un 60% en peso de oxibutinina y un 40% en peso de polímero de silicona catalizado con estaño;
- (c)
- un tapón que cubre la perforación en la superficie del anillo, en el que el tapón comprende polidimetilsiloxano,
de forma que tras la inserción del
anillo en el canal vaginal, la oxibutinina se libera de manera
controlable desde el anillo en una cantidad terapéuticamente eficaz
para tratar la incontinencia urinaria. De forma opcional, la
perforación interseca la superficie del anillo dos veces, y así
requiere dos tapones, uno para cubrir la perforación en cada punto
en el que ésta interseca la superficie del
anillo.
La presente invención se amplía adicionalmente a
un método para administrar localmente y liberar de manera
controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina en
la región cervicouterina de una hembra para tratar la incontinencia
urinaria. Una etapa inicial de un método de la invención comprende
proporcionar un anillo que tiene una superficie, y una perforación
que va desde la superficie hacia el interior del anillo. Una
composición farmacéutica que comprende oxibutinina y un excipiente
está localizada dentro de la perforación. Además, el anillo
consiste en un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano,
que libera de manera controlable oxibutinina, y tiene un tamaño
suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de la
hembra. Además, un anillo de un método de la invención comprende un
tapón que cubre la perforación en la superficie del anillo, de
forma que la composición farmacéutica está contenida dentro de la
perforación. El anillo se inserta después en el canal vaginal de la
hembra. Una vez en el canal vaginal, se libera de manera controlable
una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina desde el
anillo, y trata la incontinencia urinaria de la hembra.
Además, la presente invención se amplía a un
método para tratar la incontinencia urinaria en una hembra como se
describió anteriormente, en el que el anillo comprende una primera
porción que comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, una segunda porción que comprende un material compuesto de
sulfato de bario o polidimetilsiloxano, y la perforación va desde
la superficie de la primera porción hacia el interior de la primera
porción del anillo.
La presente invención se amplía adicionalmente a
un método para tratar la incontinencia urinaria en una hembra, en
el que el anillo consiste en una primera porción que comprende un
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, una segunda
porción que comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, un material compuesto de sulfato de bario o
polidimetilsiloxano, y al menos dos capas protectoras que comprenden
un material en el que la oxibutinina es insoluble, p.ej., un
material compuesto de sulfato de bario o politetrafluoroetileno, en
el que las al menos dos capas protectoras están localizadas entre la
primera y segunda porciones y evitan el contacto entre la primera y
segunda porciones. La perforación va desde la superficie de la
primera porción hacia el interior de la primera porción. Además, un
método de la invención se amplía a un anillo que comprende una
primera perforación que va desde la superficie de la primera porción
hacia el interior de la primera porción, y que interseca la
superficie de la primera porción dos veces. Además, en un anillo en
el que la segunda porción comprende un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, el anillo comprende además
una segunda perforación que va desde la superficie de la segunda
porción hacia el interior de la segunda porción. De forma opcional,
la segunda perforación interseca la superficie de la segunda porción
dos veces. Naturalmente, se usa un número suficiente de tapones que
comprenden un material tal como elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, polidimetilsiloxano,
politetrafluoro-etileno, etc. en un anillo de un
método de la invención para cubrir la(s)
perforación(es) en los puntos de intersección con la
superficie del anillo, de forma que la composición farmacéutica
está contenida dentro de la(s)
perforación(es).
perforación(es).
Como se explicó anteriormente, una composición
farmacéutica de un método de la invención comprende oxibutinina y
un excipiente, tal como un polímero de silicona catalizado con
estaño. La cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina
administrada localmente y liberada de manera controlable con un
método o dispositivo de la invención puede variar, dependiendo de
las necesidades particulares del paciente. En una realización
particular, la composición farmacéutica comprende alrededor de un
60% en peso de oxibutinina y alrededor de un 40% en peso de
excipiente, tal como un polímero de silicona catalizado con estaño.
Tal composición se puede usar para administrar localmente y liberar
de manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de
oxibutinina que oscila de alrededor de 0,5 mg/día a alrededor de 5
mg/día, durante hasta 28 días. Los datos de administración de
oxibutinina durante 28 días seguidos se exponen en la Fig. 5.
En otra realización, la presente invención se
amplía a un método para administrar localmente y liberar de manera
controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina en
la región cervicouterina de una hembra para tratar la incontinencia
urinaria, que comprende las etapas de:
- (a)
- proporcionar un anillo que comprende polidimetilsiloxano, elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, un material compuesto de sulfato de bario, o una combinación de los mismos, en el que el anillo tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de la hembra, y comprende una perforación en el elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que va desde la superficie del anillo hacia el interior del anillo,
- (b)
- insertar una composición farmacéutica que comprende oxibutinina y un peso de excipiente de polímero de silicona catalizado con estaño dentro de la perforación;
- (c)
- colocar un tapón sobre la perforación en la superficie del anillo; y
- (d)
- insertar el anillo en el canal vaginal de la hembra.
Una vez en el canal vaginal, se libera de manera
controlable desde el anillo una cantidad terapéuticamente eficaz de
oxibutinina que oscila de alrededor de 0,5 mg/día a alrededor de 5
mg/día durante hasta veintiocho días. Un anillo que tiene
aplicación en la presente memoria puede comprender una primera
porción que comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, y una segunda porción que comprende un material compuesto
de sulfato de bario, polidimetilsiloxano o elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, en el que la perforación va
desde la superficie de la primera porción hacia el interior de la
primera porción. De forma opcional, la perforación interseca la
superficie de la primera porción dos veces. Además, en un anillo que
comprende una segunda porción que comprende un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, la perforación comprende
además una segunda perforación que va desde la superficie de la
segunda porción hacia el interior de la segunda porción. La
composición farmacéutica está contenida dentro de ambas
perforaciones. De forma opcional, la segunda perforación interseca
la superficie de la segunda porción dos veces. Naturalmente, un
anillo de un dispositivo de la invención comprende un número
suficiente de tapones para cubrir los puntos de intersección entre
la superficie y la(s) perforación(es) de forma que la
composición farmacéutica está contenida dentro la(s)
perforación(es).
Además, un anillo que tiene aplicación en un
método de la invención puede comprender una primera y una segunda
porciones, y al menos dos capas protectoras que comprenden un
material inerte farmacéuticamente aceptable en el que la
oxibutinina es insoluble, tal como un material compuesto de sulfato
de bario o politetrafluoroetileno. Al menos dos capas protectoras
están localizadas entre la primera y segunda porciones, y evitan el
contacto entre estas dos porciones. En una realización particular,
la primera porción comprende un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y la segunda porción
comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano,
polidimetilsiloxano, o un material compuesto de sulfato de bario.
La perforación comprende una primera perforación localizada en la
primera porción. De forma opcional, la primera perforación interseca
la superficie de la primera porción dos veces. Además, si la
segunda porción comprende un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, la perforación comprende
además una segunda perforación que va desde la superficie de la
segunda porción hacia el interior de la segunda porción. De forma
opcional, la segunda perforación interseca la superficie de la
segunda porción dos veces. Naturalmente, se usa un número suficiente
de tapones para cubrir los puntos de intersección de la(s)
perforación(es) y la superficie del anillo para contener la
composición farmacéutica dentro de la(s)
perforación(es).
Además, la presente invención se amplía a un
método para administrar localmente y liberar de manera controlable
una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina en la región
cervicouterina de una hembra para tratar la incontinencia urinaria,
tal como se describió anteriormente, en el que el anillo comprende
una primera y una segunda porciones, y al menos dos capas
protectoras en las que la oxibutinina es insoluble. Las al menos
dos capas protectoras están localizadas entre la primera y segunda
porciones del anillo, y evitan el contacto entre la primera y
segunda porciones. Los ejemplos de sustancias que forman tales capas
protectoras incluyen un material compuesto de sulfato de bario o
politetrafluoroetileno, por nombrar solamente algunos. La primera
porción, la segunda porción o ambas porciones del anillo pueden
comprender un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano.
Además, cuando la segunda porción del anillo comprende también un
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, la perforación
comprende además una segunda perforación que va desde la superficie
de la segunda porción hacia el interior de la segunda porción. De
forma opcional, la perforación interseca la primera porción dos
veces, y la segunda perforación interseca la superficie de la
segunda porción dos veces. Naturalmente, se usa un número
suficiente de tapones como se describieron anteriormente para cubrir
los puntos de intersección de la(s) perforación(es) y
la superficie del anillo para contener la composición farmacéutica
dentro la(s) perforación(es).
La presente invención se amplía adicionalmente a
un método para administrar localmente y liberar de manera
controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina en
la región cervicouterina de una hembra para tratar la incontinencia
urinaria, como se describió anteriormente, en el que la composición
farmacéutica comprende alrededor de un 60% en peso de oxibutinina y
alrededor de un 40% en peso de un excipiente, preferiblemente un
polímero de silicona catalizado con estaño. En una realización
particular, la composición farmacéutica está en forma de una
varilla, que se inserta dentro de la perforación del anillo.
Por lo tanto, un objetivo principal de la
presente invención es proporcionar un dispositivo y método para el
tratamiento de la incontinencia urinaria que administra localmente y
libera de manera controlable oxibutinina en la región
cervicouterina de una hembra, de forma que la oxibutinina puede
difundir directamente hacia, e interaccionar con, el músculo
detrusor.
Otro objetivo de la presente invención es
utilizar la hasta ahora desconocida capacidad del elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano de liberar de manera
controlable oxibutinina.
Aún otro objetivo de la invención es
proporcionar un dispositivo y método para el tratamiento de la
incontinencia urinaria que administra localmente y libera de manera
controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina en
la hembra durante hasta veintiocho días seguidos.
Aún otro objetivo de la invención es
proporcionar un dispositivo y método para el tratamiento de la
incontinencia urinaria, en el que la cantidad terapéuticamente
eficaz de oxibutinina administrada al paciente se puede adaptar a
las necesidades del paciente.
Estos y otros aspectos de la presente invención
se apreciarán mejor con referencia a los siguientes dibujos y la
Descripción Detallada.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1A es una vista esquemática transversal
de un anillo de un dispositivo de la invención.
La Fig. 1B es una vista esquemática transversal
de una porción de un anillo de un dispositivo de la invención, en
la que la porción comprende una perforación que va desde la
superficie de la porción hacia el interior del anillo, e interseca
la superficie de la porción dos veces.
La Fig. 2 es un gráfico de la comparación de los
perfiles de liberación entre un anillo de inserción de oxibutinina
y un segmento de inserción.
La Fig. 3 es un gráfico de los datos del perfil
de liberación de fármaco desde segmentos de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que administran alrededor de
0,5 mg/día de oxibutinina.
La Fig. 4 es un gráfico de los datos del perfil
de liberación de fármaco desde segmentos de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que administran alrededor de
1,0 mg/día de oxibutinina.
La Fig. 5 es un gráfico de los datos del perfil
de liberación de fármaco desde anillos de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que administran alrededor de
0,5 mg/día de oxibutinina a lo largo de 28 días seguidos.
La Fig. 6A es una vista esquemática transversal
de un anillo de un dispositivo de la invención que comprende una
porción de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y
una porción de polidimetilsiloxano, en el que la perforación está
localizada en la porción de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano.
La Fig. 6B es una vista esquemática transversal
de un anillo de un dispositivo de la invención que comprende una
porción de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y
una porción de polidimetilsiloxano, en el que la perforación
comprende una primera perforación localizada en la porción de
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y una segunda
perforación localizada en la porción de polidimetilsiloxano.
La Fig. 7A es una vista esquemática de un anillo
de la invención que comprende dos capas protectoras en las que la
oxibutinina es insoluble.
La Fig. 7B es una vista esquemática de un anillo
de un dispositivo de la invención que comprende 4 capas protectoras
en las que la oxibutinina es insoluble.
La Fig. 8A es una vista esquemática transversal
de un anillo de un dispositivo de la invención que comprende una
primera porción de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, una segunda porción que comprende PDMS, y capas
protectoras que comprenden un material compuesto de sulfato de
bario, en el que las capas protectoras localizadas entre la primera
y segunda porciones evitan el contacto entre la primera y segunda
porciones.
La Fig. 8B es una vista esquemática transversal
de un anillo de un dispositivo de la invención que comprende una
primera porción de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, una segunda porción que comprende PDMS, y una primera y
segunda capas protectoras entre la primera y segunda porciones que
evitan el contacto entre la primera y segunda porciones.
La Fig. 9 es una vista esquemática transversal
de un anillo de un dispositivo de la invención que comprende una
primera porción de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano y una segunda porción que comprende un material compuesto
de sulfato de bario, en el que la al menos una perforación comprende
una perforación en la primera porción.
La Fig. 10A es una vista esquemática transversal
de una porción de un anillo de un dispositivo de la invención que
muestra esquemáticamente una composición farmacéutica que comprende
oxibutinina y un excipiente de silicona en una perforación del
anillo, en la que la composición farmacéutica contiene suficiente
oxibutinina para administrar alrededor de 0,5 mg/día.
La Fig. 10B es una vista esquemática transversal
de una porción de un anillo de un dispositivo de la invención que
muestra esquemáticamente una composición farmacéutica que comprende
oxibutinina y un excipiente de silicona en una perforación del
anillo, en el que la composición farmacéutica contiene suficiente
oxibutinina para administrar alrededor de 1,0 mg/día.
Fig. 11: Efecto de los implantes de Oxibutinina
sobre el peso de los conejos y de las vejigas. Cada barra es la
media +/- EEM de 3 conejos individuales.
Fig. 12: Efecto de diferentes dosis de
oxibutinina sobre las presiones cistométricas. Cada punto es la
media de las curvas cistométricas realizadas con tres conejos
individuales.
Fig. 13: Cistometría realizada con conejos con
inserciones de placebo. Cada punto es la media de las curvas
cistométricas realizadas con tres conejos individuales.
Fig. 14: Efecto de los implantes de Oxibutinina
sobre la presión de micción. Cada barra es la media +/- EEM de tres
conejos individuales. * = significativamente diferente del
placebo.
Fig. 15: Valores plasmáticos para conejos con
inserciones de 0,5 mg/día. Cada barra es la media +/- EEM de tres
conejos individuales.
Fig. 16: Valores plasmáticos para conejos con
inserciones de 1,0 mg/día. Cada barra es la media +/- EEM de tres
conejos individuales. * = significativamente diferente a partir del
día 1.
Fig. 17: Valores plasmáticos para oxibutinina y
desetiloxibutinina en conejos con inserciones de 5,0 mg/día. Cada
barra es la media +/- EEM de tres conejos individuales.
Fig. 18: Valores plasmáticos para conejos con
inserciones vaginales después de 7 días. Cada barra es la media +/-
EEM de tres conejos individuales. * = significativamente diferente
del grupo de 0,5 mg/día; ** = significativamente diferente de los
grupos de 0,5 y 1,0 mg/día.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que, sorprendentemente e inesperadamente, el
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano libera de
manera controlable oxibutinina cuando se inserta una composición
farmacéutica de oxibutinina en el elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano. Así, un dispositivo que
comprende, entre otros, elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano que rodea a la oxibutinina, que se inserta en el canal
vaginal de la hembra, libera de manera controlable y administra
localmente una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina en
el músculo detrusor de una hembra durante hasta 28 días seguidos.
Como resultado, se evita en gran medida la circulación de
oxibutinina y de su metabolito N-desetiloxibutinina
en todo el organismo, junto con los efectos secundarios que se han
asociado tradicionalmente a tal circulación.
En particular, la presente invención se amplía a
un dispositivo para administrar localmente y liberar de manera
controlable oxibutinina en la región cervicouterina de una hembra
para tratar la incontinencia urinaria, que comprende:
- (a)
- un anillo que tiene una perforación que va desde la superficie del anillo, en el que el anillo comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de la hembra;
- (b)
- una composición farmacéutica localizada dentro de la perforación, en la que la composición farmacéutica comprende oxibutinina y un excipiente; y
- (c)
- un tapón colocado sobre la perforación en la superficie del anillo de forma que la composición farmacéutica está contenida dentro de la perforación,
de forma que tras la inserción del
anillo en el canal vaginal, la oxibutinina se libera de manera
controlable desde el anillo en una cantidad terapéuticamente
eficaz, y se administra localmente para tratar la incontinencia
urinaria.
Además, la presente invención se amplía a un
dispositivo para administrar localmente y liberar de manera
controlable oxibutinina en la región cervicouterina de una hembra
para tratar la incontinencia urinaria, y el dispositivo
comprende:
- (a)
- un anillo que tiene una perforación que va desde la superficie del anillo, en el que el anillo comprende un material inerte farmacéuticamente aceptable que libera de manera controlable oxibutinina, y tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de la hembra; y
- (b)
- una varilla de una composición farmacéutica que comprende oxibutinina y un excipiente, en la que la varilla está insertada en la perforación,
- (c)
- un tapón que comprende el material inerte farmacéuticamente aceptable que está colocado sobre la perforación en la superficie del anillo, de forma que la composición farmacéutica está contenida dentro de la perforación,
de forma que tras la inserción del
anillo en el canal vaginal, la oxibutinina se libera de manera
controlable desde el anillo en una cantidad terapéuticamente
eficaz, y se administra localmente para tratar la incontinencia
urinaria.
Además, la presente invención se amplía a un
método para administrar localmente y liberar de manera controlable
una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina en la región
cervicouterina de una hembra para tratar la incontinencia urinaria,
que comprende las etapas de:
- (a)
- proporcionar un anillo que tiene al menos una perforación que va desde la superficie del anillo,
- \quad
- en el que el anillo comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que libera de manera controlable oxibutinina, y tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de la hembra;
- (b)
- insertar una composición farmacéutica que comprende oxibutinina y un excipiente en la perforación;
- (c)
- colocar un tapón sobre la perforación en la superficie del anillo de forma que la composición farmacéutica está contenida dentro de la perforación, y
- (d)
- insertar el anillo en el canal vaginal,
de forma que se libera de manera
controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina
desde el anillo para tratar la incontinencia
urinaria.
Se usan numerosos términos y frases con
regularidad en toda la presente memoria descriptiva y en las
reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, tal como se usa en la
presente memoria, el término "oxibutinina" se refiere a la base
de oxibutinina, la oxibutinina ópticamente resuelta, y los
compuestos relacionados (p.ej., las sales) de las mismas. La
oxibutinina es una base capaz de formar sales con ácidos orgánicos y
minerales, por ejemplo, con ácido clorhídrico para formar cloruro
de oxibutinina. Una forma particular de oxibutinina que tiene
aplicación en un dispositivo y método de la presente invención es
la base de oxibutinina.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "excipiente" se refiere a un diluyente, adyuvante,
portador o vehículo farmacéuticamente aceptable con el cual se
administra la oxibutinina. Tales excipientes pueden ser líquidos
estériles, que incluyen los originados del petróleo, o de origen
animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite
de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Un ejemplo
particular de un excipiente que tiene aplicación en la presente
memoria comprende un polímero de silicona catalizado con
estaño.
Tal como se usan en la presente memoria, las
formas singulares "un(a)" y "el/la" incluyen las
referencias plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de
otra manera.
Tal como se usa en la presente memoria, la frase
"al menos uno" significa uno o más de uno.
Tal como se usa en la presente memoria, la frase
"canal vaginal" se refiere a un canal que va desde el anillo
himeneal hasta el cuello uterino de una hembra (también denominado
vagina) y los fondos de saco que rodean a la vagina.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "biocompatible" se refiere a un material que tiene la
propiedad de ser biológicamente compatible al no producir una
respuesta tóxica, perjudicial o inmunológica en el tejido
vivo.
vivo.
Tal como se usa en la presente memoria, la frase
"farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades
moleculares, excipientes y composiciones que son fisiológicamente
tolerables y que no producen en general una reacción alérgica o
reacción adversa similar, tal como malestar gástrico, mareo y
similares, cuando se administran a un ser humano. Preferiblemente,
tal como se usa en la presente memoria, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" significa que ha sido aprobado
por un organismo sanitario del gobierno federal o de un gobierno
estatal, o que se ha incluido en la Farmacopea de los EE.UU.
u otra farmacopea generalmente reconocida para el uso en animales,
y más en particular en seres humanos.
La frase "cantidad terapéuticamente
eficaz", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una
cantidad de oxibutinina suficiente para mitigar la incontinencia
urinaria en al menos alrededor de un 15 por ciento, preferiblemente
en al menos un 50 por ciento, más preferiblemente en al menos un 90
por ciento, y lo más preferiblemente para evitar la incontinencia
urinaria en el paciente.
Tal como se usa en la presente memoria, la frase
"administrar localmente" se refiere a la administración de
oxibutinina directamente en la región cervicouterina de la hembra,
de forma que puede interaccionar con el músculo detrusor. Tal
administración no depende de los sistemas circulatorio o digestivo
del paciente.
Tal como se usa en la presente memoria, la frase
"liberado de manera controlable" se refiere en general a la
liberación de oxibutinina desde un anillo de la invención, en la que
el excipiente y/o el elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano del anillo retrasan la liberación de oxibutinina para
evitar la liberación inmediata de toda la oxibutinina de la
composición farmacéutica en la región cervicouterina. En una
realización particular, la liberación de oxibutinina oscila de
alrededor de 0,5 mg/día a alrededor de 5 mg/día durante hasta
veintiocho días seguidos.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "músculo detrusor" se refiere a la capa longitudinal
externa del revestimiento muscular de la vejiga. La contracción del
músculo detrusor está implicada en el vaciamiento de la vejiga y la
micción. La relajación del músculo detrusor permite que la vejiga se
llene de orina antes de la micción.
Tal como se usa en la presente memoria, la frase
"incontinencia urinaria" se refiere al trastorno por la
carencia de un control voluntario normal de las funciones
excretoras urinarias. La incontinencia urinaria incluye:
incontinencia por rebosamiento, que implica la disfunción contráctil
del músculo detrusor y da como resultado volúmenes grandes de la
vejiga y goteo postmiccional; incontinencia urinaria de esfuerzo, en
la que los pacientes pierden pequeños volúmenes de orina como
resultado de una presión abdominal temporalmente incrementada; y la
incontinencia funcional, que está presente en individuos normalmente
continentes como resultado de problemas físicos o cognitivos, o de
diversas medicaciones, p.ej., diuréticos. Se puede usar fácilmente
un dispositivo o método de la presente invención para tratar
cualquiera de estos tipos particulares de incontinencia
urinaria.
Tal como se usa en la presente memoria, la frase
"material compuesto de sulfato de bario" se refiere a un
material compuesto que comprende sulfato de bario y un polímero de
siloxano. Un ejemplo particular de un material compuesto de sulfato
de bario que tiene aplicación en la presente memoria comprende
alrededor de un 48% en peso de sulfato de bario (BaSO_{4}) y
alrededor de un 52% en peso de polidimetilsiloxano (PDMS).
Tal como se usa en la presente memoria, la frase
"elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano" se
refiere a un elastómero que tiene una fórmula química de:
Tal como se explicó anteriormente, un
dispositivo de la invención comprende un anillo que tiene una
perforación en la superficie del anillo. La Fig. 1A muestra
esquemáticamente un anillo (1) de un dispositivo de la invención en
el que la perforación comprende dos perforaciones que van desde la
superficie del anillo hacia el interior del anillo, e intersecan la
superficie del anillo dos veces. En particular, el anillo (1)
comprende una superficie (2). Una primera perforación (3) va desde
la superficie (2) hacia el interior del anillo (1). Además, la
perforación (3) interseca la superficie (2) del anillo (1) en los
puntos a y b. Una segunda perforación (4) va también desde la
superficie (2) del anillo (1) hacia el interior del anillo (1).
Además, al igual que con la perforación (3), la perforación (4)
interseca la superficie (2) dos veces, es decir, en c y d. Como se
explicó anteriormente, el anillo (1) comprende un material inerte
farmacéuticamente aceptable que libera de manera controlable
oxibutinina, tal como elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano. Un dispositivo de la invención comprende también una
composición farmacéutica que comprende oxibutinina y un excipiente,
que se coloca dentro de una perforación (3) y/o (4). La oxibutinina
puede estar en una forma de base libre, una forma de sal, o una
mezcla de las mismas. En una realización particular, la composición
farmacéutica comprende alrededor de un 60% en peso de oxibutinina,
y alrededor de un 40% en peso de excipiente. Además, un excipiente
particular que tiene aplicación en la presente memoria comprende un
polímero de silicona catalizado con estaño. Se colocan tapones (no
mostrados) que comprenden un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, polidimetilsiloxano, o
politetrafluoroetileno sobre las perforaciones en los puntos
a-d después de haber colocado la composición
farmacéutica en las perforaciones, y antes de la inserción del
anillo en el canal
vaginal.
vaginal.
La Fig. 1(b) muestra esquemáticamente un
corte transversal de una porción del anillo (1) que comprende la
perforación (4). Tal como se explicó anteriormente, un dispositivo
de la invención tiene aplicación en una diversidad de hembras, que
incluyen, pero sin limitación, hembras humanas, bovinas, felinas,
caninas, equinas o porcinas, por nombrar solamente algunas. Así, el
tamaño y las dimensiones del anillo y de la(s)
perforación(es) variarán, de forma que el anillo tenga un
tamaño suficiente para insertarlo en el canal vaginal de la hembra.
La Fig. 1(b) muestra esquemáticamente un anillo de una
realización particular de un dispositivo de la invención, en el que
la hembra es un ser humano. El diámetro transversal del anillo (1)
es de alrededor de 8,5 mm \pm 0,5 mm. Además, la perforación (3)
tiene un diámetro externo de alrededor de 3,2 mm, y una longitud de
alrededor de 2,2 cm.
La Fig. 6A es una vista esquemática de un anillo
de un dispositivo de la invención, en el que el anillo (5)
comprende una primera porción (6) que comprende un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y una segunda porción (7)
que comprende polidimetilsiloxano. La perforación (8) va desde la
superficie (9) de la primera porción (6) hacia el interior de la
primera porción (6) del anillo. En una realización particular tal
como se muestra esquemáticamente en la Fig 6, la perforación (8) va
desde la superficie (9) de la primera porción (6) hacia el interior
de la primera porción (6), e interseca la superficie (9) en a y
b.
Además, la presente invención se amplía a un
dispositivo para administrar localmente y liberar de manera
controlable oxibutinina en el canal vaginal de una hembra como se
describió anteriormente, en el que un anillo de un dispositivo de
la invención comprende, entre otros, una primera porción, una
segunda porción, y al menos dos capas protectoras que comprenden un
material en el que la oxibutinina es sustancialmente insoluble. Las
al menos dos capas protectoras se hallan entre la primera y segunda
porciones, y evitan el contacto entre la primera y segunda
porciones. Las Figs 7A y 7B proporcionan vistas esquemáticas
transversales de tales anillos. En particular, el anillo (12) de la
Fig. 7B comprende una primera porción (13), una segunda porción (14)
y dos capas protectoras (15) y (16). La perforación (17) va desde
la superficie de la primera porción (13) hacia el interior de la
primera porción (13) e interseca la superficie de la porción (13)
en dos lugares. La porción (13) comprende un material inerte
farmacéuticamente aceptable que libera de manera controlable
oxibutinina, p.ej., elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano. La porción (14) puede consistir en una diversidad de
materiales, que incluyen, pero sin limitación, polidimetilsiloxano,
politetrafluoroetileno, elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, un material compuesto de sulfato de bario, o una mezcla
de los mismos. Las capas protectoras (15) y (16), localizadas entre
las porciones (13) y (14), evitan el contacto entre las porciones
(13) y (14). Cuando una composición farmacéutica que comprende
oxibutinina y un excipiente se coloca dentro de una perforación
(17), las capas protectoras (15) y (16) limitan sustancialmente la
difusión de la oxibutinina hacia el interior del anillo (12) más
allá de la porción (13). Así, cuando el anillo (12) se inserta en el
canal vaginal de una hembra, la porción de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano del anillo libera de manera
controlable oxibutinina para tratar la incontinencia.
La Fig. 7(B) muestra esquemáticamente
otra realización de un anillo de un dispositivo de la invención. En
particular, el anillo (18) de la Fig. 7B comprende una primera
porción (19) con una primera perforación (20) en la primera porción
(19), y una segunda porción (21) con una perforación (22) en ella.
El anillo (18) comprende además las porciones (27) y (28), y cuatro
capas protectoras (23), (24), (25), y (26). Las capas protectoras
(23)-(26) están localizadas entre la primera y segunda porciones
(19) y (21) respectivamente, y evitan el contacto entre la primera
y segunda porciones (19) y (20). Tal como se explicó anteriormente,
el anillo (18) puede consistir en numerosos materiales, que
incluyen, pero sin limitación, polidimetilsiloxano,
politetrafluoroetileno, elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, un material compuesto de sulfato de bario, o una
combinación de los mismos, por nombrar solamente algunos. En la
realización mostrada esquemáticamente en la Fig. 7B, las porciones
(19) y (21) comprenden un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, y las porciones (27) y (28) comprenden un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, politetrafluoroetileno,
polidimetilsiloxano, un material compuesto de sulfato de bario, o
una combinación de los mismos. El diámetro transversal del anillo
(18) es de alrededor de 8,5 mm \pm 0,5 mm.
Además, las perforaciones (20) y (22) tienen un
diámetro externo de alrededor de 3,2 mm, y una longitud de
alrededor de 2,2 cm.
De nuevo, con respecto a la Fig. 7(B),
las capas protectoras (23) - (26) comprenden politetrafluoroetileno.
Se coloca una composición farmacéutica que comprende oxibutinina y
un excipiente de polímero de silicona catalizado con estaño dentro
de las perforaciones (20) y/o (22) del anillo (18). Después se
colocan tapones (no mostrados) sobre las perforaciones en la
superficie del anillo para contener la composición farmacéutica
dentro de la perforación. El anillo (18) se inserta después en el
canal vaginal de una hembra. La oxibutinina difunde desde la
composición farmacéutica y después a través de la porción de
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano del anillo, el
cual a su vez libera de manera controlable la oxibutinina para
mitigar la incontinencia urinaria de la hembra.
Las Figs. 8A y B muestran esquemáticamente otras
realizaciones de un anillo de un dispositivo de la invención,
en las que el anillo comprende dos porciones y
al menos dos capas protectoras localizadas entre las porciones. La
oxibutinina es sustancialmente insoluble en las capas protectoras.
Así, las capas protectoras evitan el contacto entre las porciones y
limitan cualquier difusión de oxibutinina desde la porción del
anillo con la perforación que contiene la composición farmacéutica
hacia otras porciones del anillo. Tal como se muestra
esquemáticamente en la Fig. 8A, el anillo (27) comprende un
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano. Así, la
primera porción (30) y la segunda porción (31) comprenden un
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano. Una primera
capa protectora (28) y una segunda capa protectora (29) que
comprenden un material compuesto de sulfato de bario se hallan
entre la primera porción (30) y la segunda porción (31) del anillo
(27), y evitan el contacto entre las porciones (30) y (31). Una
perforación (32) está localizada en la primera porción (31) e
interseca con la superficie de la primera porción (31) dos veces.
Como resultado, el anillo (27) comprende una combinación de
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano y un material
compuesto de sulfato de bario. Se coloca una composición
farmacéutica que comprende oxibutinina y un excipiente, p.ej.,
polímero de silicona catalizado con estaño dentro de la perforación
(32). Después se colocan tapones (no mostrados) sobre los puntos de
intersección de las perforaciones y las superficies externas del
anillo. Estos tapones pueden consistir en numerosos materiales, que
incluyen un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano,
politetrafluoroetileno, o polidimetilsiloxano. En una realización
particular, los tapones consisten en polidimetilsiloxano. Ya que la
oxibutinina es sustancialmente insoluble en las capas protectoras
(28) y (29) de material compuesto de sulfato de bario, se halla
retenida en la primera porción (30), y es incapaz de difundir a
través del anillo (27). Cuando el anillo (27) se inserta en el
canal vaginal de una hembra, el elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano libera de manera controlable
la oxibutinina. La oxibutinina liberada de manera controlable
interacciona con el músculo detrusor de la hembra, y trata la
incontinencia urinaria de la hembra.
La Fig. 8B muestra esquemáticamente un anillo de
un dispositivo de la invención que comprende una combinación de
materiales. En particular, el anillo (33) mostrado esquemáticamente
en la Fig. 8B comprende una primera porción (34) de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, una segunda porción (35) que
comprende polidimetilsiloxano, y dos capas protectoras (36) y (37)
de material compuesto de sulfato de bario localizadas entre la
primera porción (34) y la segunda porción (35). Las capas
protectoras (36) y (37) evitan el contacto entre la primera y
segunda porciones (34) y (35). Una perforación (38) localizada en la
primera porción va desde la superficie de la primera porción (34)
hacia el interior de la porción (34), e interseca la superficie de
la primera porción (34) en a y b. Después se coloca una composición
farmacéutica que comprende oxibutinina y un excipiente de polímero
de silicona catalizado con estaño en la perforación (38). Cuando el
anillo (33) se inserta en el canal vaginal de una hembra, la
oxibutinina se libera de manera controlable desde el anillo e
interacciona con el músculo detrusor de la hembra.
Tal como se explicó anteriormente, se puede usar
un dispositivo de la invención para tratar la incontinencia
urinaria en una diversidad de hembras, que incluyen, pero sin
limitación, hembras humanas, bovinas, porcinas, equinas, caninas, y
felinas, por nombrar solamente algunas. En una realización
particular, la hembra es un ser humano. Así, cuando se usa en una
hembra humana, un anillo de un dispositivo de la invención tendría
un diámetro transversal de alrededor de 8,5 mm \pm 0,5 mm, y un
diámetro del anillo de alrededor de 5,5 \pm 0,1 cm. La longitud y
el diámetro externo de una perforación de un anillo de la invención,
tal como la perforación mostrada esquemáticamente en las Figs. 8A y
8B, por ejemplo, es de alrededor de 3,2 mm y alrededor de 2,2 cm,
respectivamente.
La Fig. 9 muestra esquemáticamente otro ejemplo
de un anillo de un dispositivo de la invención que comprende una
combinación de materiales. Más específicamente, la Fig. 9 muestra
esquemáticamente una vista transversal del anillo (39) que
comprende una primera porción (40) de un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano y una segunda porción (41)
que comprende un material compuesto de sulfato de bario. Una
perforación (42), localizada en la primera porción (40), interseca
la superficie de la primera porción (40) dos veces, y va hacia el
interior de la primera porción (40). Después se inserta una
composición farmacéutica que comprende alrededor de un 60% en peso
de oxibutinina y alrededor de un 40% de un excipiente de polímero de
silicona catalizado con estaño en la perforación (42). En una
realización particular, la composición farmacéutica se moldea en
forma de una varilla tal como se describe más adelante. La varilla
se inserta después en la perforación (42). La cantidad de
composición farmacéutica colocada en la perforación (42) puede
variar, dependiendo de la cantidad terapéuticamente eficaz deseada
de oxibutinina a administrar.
La Fig. 10 proporciona una vista esquemática
transversal de una porción de un anillo de la invención que
comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano,
en la que la porción comprende una perforación y una composición
farmacéutica que comprende alrededor de un 60% en peso de
oxibutinina y alrededor de un 40% en peso de excipiente de polímero
de silicona catalizado con estaño en la perforación. Hay disponibles
numerosos métodos para preparar una composición farmacéutica que
comprende oxibutinina y un excipiente de polímero de silicona
catalizado con estaño para alguien de experiencia habitual en la
técnica, y tienen aplicación en un dispositivo de la presente
invención. Un método particular de la presente invención comprende
formar varillas de la composición farmacéutica. En particular, se
proporciona un tubo de politetrafluoroetileno que tiene un diámetro
de alrededor de 3,2 mm. Después se colocan ranuras en el tubo. Los
ejemplos de tales ranuras se muestran esquemáticamente en las Figs
10D y 10E. Después de colocar las ranuras en el tubo, el tubo se
llena con una composición farmacéutica que comprende oxibutinina y
un polímero de silicona catalizado con estaño como excipiente. La
composición farmacéutica dentro del tubo se endurece después a
aproximadamente la temperatura ambiente durante alrededor de
veinticuatro (24) horas.
Tras el endurecimiento, se elimina el tubo de
politetrafluoroetileno, lo que deja una varilla de composición
farmacéutica que comprende oxibutinina y un polímero de silicona
catalizado con estaño que se puede insertar fácilmente en una
perforación en un anillo de un dispositivo de la invención. Tales
varillas permiten también a los proveedores médicos colocar una
cantidad apropiada de composición farmacéutica en una perforación en
un anillo de un dispositivo de la invención para administrar
localmente y liberar de manera controlable una cantidad particular
terapéuticamente eficaz de oxibutinina. Más específicamente, las
Figs. 10A-C muestran esquemáticamente una porción
de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano (44) de un
anillo para el uso en una hembra humana, en la que el anillo tiene
un diámetro transversal de alrededor de 8,5 mm \pm 0,5 mm, y un
diámetro del anillo de alrededor de 5,5 \pm 0,1 cm. Una
perforación (44) va desde la superficie de la porción (44) hacia el
interior de la porción (44), e interseca la superficie de la porción
(44) dos veces. El diámetro de la perforación (44) es de alrededor
de 3,2 mm, y la perforación (44) tiene una longitud de alrededor de
2,2 cm. La composición farmacéutica (45) que comprende alrededor de
un 60% en peso de oxibutinina y alrededor de un 40% en peso de
polímero de silicona catalizado con estaño que se moldeó en forma de
una varilla tal como se describió anteriormente, se inserta en la
perforación (44). En la Fig. 10A, se muestran de manera esquemática
aproximadamente 0,55 cm de una varilla de composición farmacéutica
insertada en la perforación (44). Se ha determinado que esta
longitud de varilla es suficiente para administrar localmente y
liberar de manera controlable aproximadamente 0,5 mg/día de
oxibutinina en el canal vaginal de una hembra humana durante hasta
veintiocho días. De manera similar, las Figs 10(A) y
10(B), respectivamente, muestran esquemáticamente que
aproximadamente 1,65 cm de composición farmacéutica de varilla
insertada en la perforación (44) administra alrededor de 1,0 mg/día
de oxibutinina, y 2,2 cm de varilla de composición farmacéutica
administra aproximadamente 5,0 mg/día de oxibutinina.
La presente invención se puede entender mejor
con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes, que se
proporcionan a modo de ejemplo de la invención. Los siguientes
ejemplos se presentan para ilustrar más completamente las
realizaciones preferidas de la invención. No se deberían considerar,
sin embargo, limitantes del amplio alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La incontinencia urinaria es un trastorno
debilitante que provoca un padecimiento indeseado y vergüenza a sus
víctimas. La oxibutinina, un fármaco usado para tratar la
incontinencia urinaria, se ha administrado tradicionalmente por
medio de ingestión oral, y de forma transdérmica. Sin embargo, tales
métodos tienen limitaciones inherentes, en particular debido a que
estos métodos dependen de los sistemas gastrointestinal y/o
circulatorio de un paciente para administrar la oxibutinina a la
vejiga, el lugar de su actividad en el tratamiento de la
incontinencia urinaria. En la presente memoria se expone un
dispositivo y método nuevo y útil para administrar localmente y
liberar de manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz
de oxibutinina que oscila de 0,5 a 5,0 mg/día durante hasta
veintiocho días seguidos. En particular, un dispositivo de la
presente invención se basa en el descubrimiento de que,
sorprendentemente e inesperadamente, un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano controla la liberación de
oxibutinina, y así se puede usar para liberar de manera controlable
oxibutinina. Más adelante se exponen métodos particulares para
producir anillos que tienen aplicación en un dispositivo o método
de la presente
invención.
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se pesaron 40 g de parte A y 40 g de parte B de
la formulación de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano (NuSil Technology, grado CF2-3521) en una
cubeta de mezcla Hauschild de 100 g de capacidad, y posteriormente
se mezclaron durante 10 segundos en un mezclador de alta velocidad
Hauschild Modelo 501 T. Después se usó una espátula de metal para
limpiar los lados de la cubeta de mezcla y mezclar adicionalmente
los dos componentes de partida. Se aplicó un ciclo final de mezcla
a alta velocidad de 14 segundos para asegurar la uniformidad de
la
mezcla.
mezcla.
Se revistieron ligeramente ambas mitades de un
molde de inserción con las dimensiones de la perforación principal
y la inserción siguientes en una disolución de etanol/agua de DARVAN
WAQ (R.T. Vanderbilt Co.), y se dejaron secar al aire; diámetro
externo = 5,5 \pm 0,1 cm, diámetro transversal = 8,5 \pm 0,5 mm,
longitud de la perforación de inserción = 2,2 \pm 0,1 cm,
diámetro de la perforación de inserción = 3,2 \pm 0,1 cm. Se
colocaron manualmente 12-15 gramos de la mezcla de
parte A:parte B 1:1 por medio de una espátula de metal en la mitad
del molde que contenía el pasador. Los pasadores de inserción se
colocaron en la porción rellena del molde, y la mitad
correspondiente del molde sin rellenar se unió en el lugar
adecuado.
El montaje del molde relleno se comprimió
después entre las platinas sin calentar de una máquina de moldear
por inyección Kuntz para descargar el exceso de mezcla de polímero
del molde. Durante esta etapa de compresión, los pasadores de
inserción se mantuvieron manualmente en su lugar para evitar la
expulsión por la presión de aire aplicada. El material de mezcla
descargado se retiró del exterior del montaje del molde y se
desechó.
El montaje del molde relleno comprimido se
colocó después entre las platinas precalentadas de una prensa Carver
modelo 3912. Se aplicó una presión de 351,5 kg/cm^{2} y se llevó
a cabo el calentamiento del montaje durante 15 minutos a 150ºC para
efectuar el endurecimiento del elastómero. Durante aproximadamente
los primeros 5 minutos de esta etapa de endurecimiento, los
pasadores de inserción se mantuvieron físicamente en su lugar para
evitar la expulsión del molde.
Después de 15 minutos a 150ºC, el molde se
extrajo de la prensa Carver y se enfrió sobre el enfriador de la
máquina Kuntz durante un tiempo suficiente para permitir la
separación fácil de las mitades del molde y facilitar la
manipulación manual. El anillo endurecido se separó del molde a
mano. Después se extrajeron cuidadosamente los pasadores de
inserción de la parte moldeada tirando suavemente de ellos sin
rasgar o deformar de otra manera la perforación de inserción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se prepararon segmentos de inserción de las
siguientes dimensiones a partir de los anillos de inserción
moldeados preparados como se discutió en el Ejemplo 1 anterior,
cortando la porción con perforación de inserción de un anillo de
inserción con un instrumento afilado: longitud = 3,5 \pm 0,1 cm,
diámetro transversal = 8,5 \pm 0,5 mm. Tales segmentos se
muestran esquemáticamente en la Fig. 1B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Mediante el uso de una jeringa se rellenó
completamente una perforación de un anillo, producido de acuerdo
con el Ejemplo 1 anterior, con una mezcla 200:1 de sellador de
silicona endurecida mediante condensación
R2602:CAT-02 (ambos de NuSil Technology). La otra
perforación del anillo de inserción se rellenó parcialmente
(alrededor de 3 mm) con este sellador. El sellador se dejó
endurecer durante 5 minutos.
Se pesaron 96 gramos de PLY-7610
(NuSil Technology) y 4 gramos de CAT-01 (NuSil
Technology) en una cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de
capacidad. Se llevaron a cabo tres ciclos de rotación de 26 segundos
en un mezclador de alta velocidad Hauschild modelo AM 501 T para
mezclar estos materiales. La mezcla resultante se denominó
CAT-22 (y se denomina así en adelante en la presente
memoria).
Se mezcló 1 gramo de CAT-22, 8
gramos de R2602 y 13,5 gramos de base oxibutinina durante 26
segundos en el mezclador de alta velocidad Hauschild modelo AM 501
T. Se inyectó una cantidad suficiente de la pasta resultante por
medio de una jeringa en una perforación de un anillo de inserción
parcialmente rellena para proporcionar una sección de
1-1,5 cm de longitud que contenía fármaco. Tras su
adición, la pasta se compactó con una pequeña varilla de agitación
de vidrio de forma que entró en contacto con la capa de sellador de
silicona R2602:CAT-02 200:1 inicialmente inyectado.
El resto de esta perforación de inserción se rellenó finalmente con
una capa del sellador R2602-02 200:1. Se dejó el
anillo durante 24 horas en condiciones ambientales para permitir que
los selladores de la perforación se endurecieran completamente.
Mediante cálculo, basándose en los pesos antes y después de las
adiciones, hubo alrededor de 18 mg de oxibutinina en el anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se pesaron 16 gramos de R2602 (NuSil Technology)
y 2 gramos de CAT-22 previamente descrito en una
cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de capacidad. Se llevaron a
cabo dos ciclos de rotación de 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T para mezclar estos
materiales.
Mediante el uso de una jeringa equipada con una
aguja de 9 mm de diámetro externo se rellenó la perforación de un
segmento de inserción de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, del Ejemplo 2 anterior, hasta un volumen de un tercio con
el sellador de silicona endurecida mediante condensación
R2602:CAT-22 8:1. El sellador se dejó endurecer
durante 24 horas.
Se pesaron 2 gramos de R2602, 0,25 gramos de
CAT-22 y 3,4 gramos de base de oxibutinina en una
cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de capacidad. Se llevaron a
cabo dos ciclos de rotación de 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T para mezclar estos materiales.
Se inyectaron alrededor de 30 mg de esta pasta, por medio de una
jeringa, en el interior de la perforación del segmento de inserción
y posteriormente se compactó, de forma que entró en contacto con la
capa de sellador de silicona endurecida mediante condensación
R2602:CAT-22 8:1 inyectado inicialmente. El resto de
la perforación se rellenó después con sellador
R2602:CAT-22 8:1. El endurecimiento del contenido
de la perforación se llevó a cabo en condiciones ambientales durante
la noche. Mediante cálculo, basándose en los pesos antes y después
de las adiciones, hubo alrededor de 18 mg de oxibutinina en el
segmento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se generaron perfiles de liberación de
oxibutinina in vitro de siete días a partir de anillos y
segmentos producidos de acuerdo con los Ejemplos 3 y 4. Los datos
para los dispositivos de anillos y segmentos de la Figura 2
representan la media de tres muestras por tipo.
El análisis in vitro de los anillos
producidos de acuerdo con el Ejemplo 3 se llevó a cabo sumergiendo
anillos individuales en 300 ml de disolución de dodecilsulfato
sódico (SDS) 0,05 M, pH 6,5, en botellas con tapón de rosca
"NALGENE" de 500 ml de capacidad. Los recipientes de plástico
se agitaron a alrededor de 140 RPM en un baño de agua a 37ºC. Se
extrajeron alícuotas de los medios receptores a los 1, 3, 5 y 7 días
y se analizaron individualmente mediante HPLC de fase inversa. Para
los análisis mediante HPLC, se empleó una columna Kromasil C_{8},
de 5 micrones, y de 4,6 x 150 mm. El tampón fue una mezcla 32:68 de
acetonitrilo: (KH_{2}PO_{4} 0,01 M, dimetil octil amina 0,05 M
(DMOA), con pH =2). La cantidad media de fármaco liberado en cada
momento se representó frente al tiempo, tal como se indica en las
Figuras 2-5.
El análisis in vitro de los segmentos de
tales anillos se llevó a cabo en un baño de disolución DISTEK USP
de 500 ml de capacidad a 37ºC. Se suspendieron segmentos
individuales en un soporte de cesta y se sumergió en 500 ml de una
disolución de SDS 0,05 M, 6,5 pH. Los soportes de cestas se hicieron
rotar a 100 rpm. Se extrajeron alícuotas de los medios receptores a
los 1, 3, 5 y 7 días y se analizaron individualmente mediante HPLC
de fase inversa. Las condiciones de HPLC fueron las mismas que las
descritas en el párrafo anterior. La cantidad media de fármaco
liberado en cada momento se representó frente al tiempo. Como se
muestra en las Figs 2-5, la oxibutinina se puede
liberar del elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano de
una manera controlada.
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Ejemplo
6
Se pesaron 8 gramos de R2602 (NuSil Technology)
y 1 gramo de CAT-22 previamente descrito en una
cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de capacidad. Se llevó a
cabo un ciclo de rotación de 22 segundos en un aparato Hauschild
modelo AM 501 T para mezclar estos materiales.
Mediante el uso de una jeringa equipada con una
aguja de 9 mm de diámetro externo, se rellenó la perforación de un
segmento de inserción de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano, del Ejemplo 3, con el sellador de silicona endurecida
mediante condensación R2602:CAT-22 8:1 hasta
alrededor de 1/8º de su longitud.
Se pesaron 8 gramos de R2602, 1 gramo de
CAT-22 y 13,5 gramos de base de oxibutinina en una
cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de capacidad. Se llevaron a
cabo dos ciclos de rotación de 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T para mezclar estos materiales.
Se inyectaron alrededor de 50 mg de la pasta resultante, por medio
de una jeringa, en la perforación del segmento de inserción. Esta
cantidad de pasta que contenía el fármaco rellenó alrededor de ¾ de
la longitud de la perforación. El resto de la perforación se
rellenó después con sellador R2602:CAT-22 8:1. Se
llevó a cabo el endurecimiento del contenido de la perforación en
condiciones ambientales a lo largo de 48 horas. Mediante cálculo,
basándose en los pesos antes y después de las adiciones, hubo
alrededor de 32 mg de oxibutinina en el segmento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se generaron perfiles de liberación de
oxibutinina in vitro de 7 días a partir de los segmentos de
anillos descritos en el Ejemplo 6 anterior. Los datos para los
segmentos de anillos que comprenden segmentos de inserción de
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que contienen
suficiente oxibutinina para administrar alrededor de 0,5 mg/día
in vitro durante 7 días de la Figura 3 representan la media
de tres muestras.
El análisis in vitro de estos segmentos
de anillos se llevó a cabo en baños de disolución "DISTEK USP"
de 500 ml de capacidad a 37ºC. Se suspendieron segmentos
individuales en soportes de cestas y se sumergieron en 500 ml de
disolución de SDS 0,05 M, 6,5 pH. Los soportes de cestas se hicieron
rotar a 100 rpm. Se extrajeron alícuotas de los medios receptores a
los 1, 3, 5 y 7 días y se analizaron individualmente mediante HPLC
de fase inversa. Para los análisis mediante HPLC, se empleó una
columna Kromasil C_{8}, de 5 micrones, de 4,6 x 150 mm. El tampón
fue una mezcla 32:68 de acetonitrilo: (KH_{2}PO_{4} 0,01 M, DMOA
0,05 M, con pH =2).
\newpage
El fármaco medio liberado de estos segmentos se
representó frente al tiempo, y se comparó con los datos de
liberación generados para los segmentos de anillos previamente
descritos. Esta comparación se presenta en la Figura 3. Los datos
de la Figura 3 demuestran que los segmentos de tales anillos
liberaron, como media, cerca de 0,5 mg de oxibutinina al día. La
Figura 3 demuestra también que la oxibutinina se puede liberar del
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano de una manera
controlada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se mezclaron 8 gramos de R2602 (NuSil
Technology) y 1 gramo de CAT-22 previamente descrito
como se describió anteriormente.
Se pesaron 2 gramos de R2602, 0,25 gramos de
CAT-22 y 3,38 gramos de base de oxibutinina en una
cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de capacidad. Se llevaron a
cabo dos ciclos de rotación de 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T para mezclar estos materiales.
Mediante el uso de un agitador de cubetas, se compactaron alrededor
de 125 mg de la pasta resultante en la mitad de la perforación de
un segmento de inserción de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano del Ejemplo 1. Las porciones
superior e inferior de la perforación se rellenaron después con una
cantidad muy pequeña de sellador R2602:CAT-22 8:1,
aplicado por medio de una jeringa. El endurecimiento del contenido
de la perforación se llevó a cabo en condiciones ambientales a lo
largo de 24 horas. Mediante cálculo, basándose en los pesos antes y
después de cada adición a la perforación, hubo alrededor de 75 mg
de oxibutinina en el segmento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se pesaron 8 gramos de R2602 (NuSil Technology)
y 1 gramo de CAT-22 previamente descrito en una
cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de capacidad. Se llevaron a
cabo dos ciclos de rotación de 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T para mezclar estos
materiales.
Se pesaron 8 gramos de R2602, 1 gramo de
CAT-22 y 4,8 gramos de base de oxibutinina en una
cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de capacidad. Se llevaron a
cabo dos ciclos de rotación de 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T para mezclar estos materiales.
Se inyectaron alrededor de 191 mg de la pasta resultante, por medio
de una jeringa, en la perforación de un segmento de inserción de
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano descrito
anteriormente. La porción superior de la perforación se rellenó
después con una cantidad muy pequeña de sellador
R2602:CAT-22 8:1, aplicado por medio de una jeringa.
Se llevó a cabo el endurecimiento del contenido de la perforación
en condiciones ambientales a lo largo de 48 horas. Mediante
cálculo, basándose en los pesos antes y después de las adiciones,
hubo alrededor de 67 mg de oxibutinina en el
segmento.
segmento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se mezclaron 8 gramos de R2602 (NuSil
Technology) y 1 gramo de CAT-22 previamente descrito
como se describió anteriormente.
Se pesaron 8 gramos de R2602, 1 gramo de
CAT-22 y 9 gramos de base de oxibutinina en una
cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de capacidad. Se llevaron a
cabo dos ciclos de rotación de 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T para mezclar estos materiales.
Se inyectaron alrededor de 240 mg de la pasta resultante, por medio
de una jeringa, en la perforación de un segmento de inserción de
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano del Ejemplo 2.
La cantidad de fármaco y la pasta que lo contenía rellenaron la
perforación prácticamente por completo. La porción superior de la
perforación se rellenó después con una cantidad muy pequeña del
sellador R2602:CAT-22 8:1, aplicado por medio de una
jeringa. Se llevó a cabo el endurecimiento del contenido de la
perforación en condiciones ambientales durante la noche. Mediante
cálculo, basándose en los pesos antes y después de las adiciones,
hubo alrededor de 120 mg de oxibutinina en el
segmento.
segmento.
\newpage
Ejemplo
11
Se pesaron 30 gramos de parte A y 30 gramos de
parte B de formulación de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano (NuSil Technology, grado CF2-3521) en una
cubeta de mezcla Hauschild de 100 gramos de capacidad y
posteriormente se mezclaron durante 16 segundos en un mezclador de
alta velocidad Hauschild modelo AM 501 T. Después se usó una
espátula de metal para limpiar los lados de la cubeta de mezcla y
mezclar adicionalmente los dos componentes de partida. Se aplicó un
ciclo final de mezcla a alta velocidad de 16 segundos para asegurar
la uniformidad de la mezcla.
Se rellenaron manualmente secciones continuas de
mitades correspondientes del molde de inserción del Ejemplo 2 con
la mezcla de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano sin
endurecer de forma que una de las porciones de inserción con
pasador del molde contenía este material. Se rellenó de esta manera
aproximadamente un 50% del volumen del molde. Después se colocó un
pasador de inserción en el molde parcialmente relleno.
Se pesaron 30 gramos de parte A y 3,0 gramos de
parte B de formulación de elastómero de dimetil siloxano (NuSil
Technology, grado MED-4210) en una cubeta de mezcla
Hauschild de 100 gramos de capacidad y se mezclaron posteriormente
durante dos ciclos de 16 segundos en un mezclador de alta velocidad
Hauschild modelo AM 501 T. Las mitades correspondientes sin
rellenar del molde parcialmente relleno descrito anteriormente se
rellenaron manualmente con esta mezcla de dimetil siloxano sin
endurecer. Sin embargo, no se colocó ningún pasador de inserción en
esta sección del molde.
A continuación se montó el molde completo, se
colocó entre las platinas sin calentar de una prensa Carver modelo
3912, y se comprimió a 351,5 kg/cm^{2} para descargar el exceso de
mezcla de polímero del molde. El exceso de material se eliminó del
exterior del montaje del molde y se desechó. El molde relleno se
transfirió después a las platinas precalentadas (150ºC) de una
máquina de moldear por inyección Kuntz modelo 284-1
y se mantuvo ahí durante 15 minutos para llevar a cabo el
endurecimiento. El molde se enfrió a temperatura ambiente y se
desmontó. La extracción manual cuidadosa del único pasador de
inserción proporcionó el anillo de inserción con una única
perforación que consiste en secciones distintas y continuas de PDMS
y elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que se
representa en la Figura 6A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El anillo de inserción con dos perforaciones
mostrado esquemáticamente en la Figura 1 se preparó mediante el uso
de prácticamente el mismo procedimiento descrito anteriormente, con
la única diferencia de que se colocó un pasador de inserción
adicional en la porción rellena con mezcla de dimetil siloxano sin
endurecer del molde antes del endurecimiento en la máquina
Kuntz.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro diseño de un anillo que tiene aplicación en
la presente memoria comprende dos porciones y al menos dos capas
protectoras localizadas entre las porciones, en las que la
oxibutinina es sustancialmente insoluble en las al menos dos capas
protectoras. Las capas protectoras evitan el contacto entre las dos
porciones, y así evitan la migración de la oxibutinina hacia el
interior del anillo. Basándose en los datos de liberación del
segmento, y en la comparación de la liberación de los anillos frente
a los segmentos, se determinó que se podía dar una difusión mínima
de oxibutinina hacia el interior del anillo cuando se colocó una
composición farmacéutica que comprende oxibutinina y un excipiente
de polímero de silicona catalizado con estaño en al menos una
perforación en la porción de TFP del anillo. Para limitar la
difusión, se colocaron al menos dos capas protectoras que
comprenden politetrafluoroetileno o un material compuesto de sulfato
de bario en los anillos entre una primera porción que comprende un
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que tiene al
menos una perforación y una segunda porción. Debido a que la
oxibutinina es sustancialmente insoluble en el
politetrafluoroetileno y en un material compuesto de sulfato de
bario, estas capas protectoras impiden la difusión de oxibutinina
desde la porción de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano hacia otras partes del anillo. Como resultado, una porción
sustancial de la oxibutinina colocada inicialmente en la al menos
una perforación se libera de manera controlable y se administra
localmente en la región cervicouterina, y así está disponible para
tratar la incontinencia urinaria de la hembra. Los anillos que
tienen solamente una porción de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano con al menos una perforación
en ella usan solamente dos capas protectoras. De manera similar,
los anillos que comprenden dos porciones de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que tienen al menos una
perforación utilizan cuatro capas protectoras. Para preparar los
anillos, se colocaron discos de PTFE, cortados en alrededor de 8 mm
de diámetro, en un molde en ángulos de 90º. Después se colocó al
menos un pasador en el molde y se fijó en su lugar. El pasador se
situaría en una porción del molde que estuviera entre dos capas
protectoras. Las Figs. 7A y 7B muestran esquemáticamente la
colocación de tales capas protectoras en un anillo de un dispositivo
de la invención. Tras la colocación de las capas protectoras y de
el/los pasador(es), se vertió elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano en el molde. Después, el
molde se selló y se calentó para endurecer el polímero. Los métodos
particulares para producir tales anillos se exponen más
adelante.
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se pesaron 30 gramos de parte A y 30 gramos de
parte B de formulación de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano (NuSil Technology, grado CF2-3521) en una
cubeta de mezcla Hauschild de 100 gramos de capacidad y se
mezclaron posteriormente durante 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T. Después se usó una espátula de
metal para limpiar los lados de la cubeta de mezcla y mezclar
adicionalmente los dos componentes de partida. Se aplicó un ciclo
final de mezcla a alta velocidad de 16 segundos para asegurar la
uniformidad de la mezcla.
Se rellenaron manualmente secciones continuas de
mitades correspondientes del molde de inserción del Ejemplo 2 con
la mezcla de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano sin
endurecer de forma que una de las porciones de inserción con
pasador del molde contenía este material. Se rellenó de esta manera
aproximadamente un 50% del volumen del molde. Después se colocó un
pasador de inserción en el molde parcialmente relleno. Se situaron
manualmente dos discos de PTFE de 8 mm de diámetro y 2 mm de grosor
en posición vertical dentro de la mezcla de polímero sin endurecer
a varios milímetros desde los extremos distal y proximal del pasador
de inserción.
Se pesaron 30 gramos de parte A y 3 gramos de
parte B de formulación de elastómero de dimetil siloxano (NuSil
Technology, grado MED-4210) en una cubeta de mezcla
Hauschild de 100 gramos de capacidad y se mezclaron posteriormente
durante dos ciclos de 16 segundos en un mezclador de alta velocidad
Hauschild modelo AM 501 T. Las mitades correspondientes sin
rellenar del molde parcialmente relleno descrito anteriormente se
rellenaron manualmente con esta mezcla de dimetil siloxano sin
endurecer. Después se colocó un pasador de inserción en esta sección
del molde. Se colocaron manualmente dos discos de PTFE de 8 mm de
diámetro y 2 mm de grosor de manera perpendicular dentro de la
mezcla de polímero sin endurecer a varios milímetros de ambos
extremos distal y proximal del pasador de inserción.
A continuación se montó cuidadosamente el molde
completo, se colocó entre las platinas sin calentar de una prensa
Carver modelo 3912 y se comprimió a 351,5 kg/cm^{2} para descargar
el exceso de mezcla de polímero del molde. El exceso de material se
eliminó del exterior del montaje del molde y se desechó. El molde
relleno se transfirió después a las platinas precalentadas (150ºC)
de una máquina de moldear por inyección Kuntz modelo
284-1 y se mantuvo ahí durante 15 minutos para
llevar a cabo el endurecimiento. El molde se enfrió a temperatura
ambiente y se desmontó. La extracción manual cuidadosa de los
pasadores de inserción proporcionó el anillo de inserción con dos
perforaciones compuesto de secciones distintas y continuas de PDS y
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano y que contenía
cuatro barreras de PTFE impermeables al fármaco entre estas
secciones, que se muestra en la Fig. 7B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se pesaron 30 gramos de parte A y 30 gramos de
parte B de formulación de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano (NuSil Technology, grado CF2-3521) en una
cubeta de mezcla Hauschild de 100 gramos de capacidad y se
mezclaron posteriormente durante 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T. Después se usó una espátula de
metal para limpiar los lados de la cubeta de mezcla y mezclar
adicionalmente los dos componentes de partida. Se aplicó un ciclo
final de mezcla a alta velocidad de 16 segundos para asegurar la
uniformidad de la mezcla.
Se rellenaron manualmente secciones continuas de
mitades correspondientes del molde de inserción del Ejemplo 2 con
la mezcla de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano sin
endurecer de forma que una de las porciones de inserción con
pasador del molde contuvo este material. Se rellenó de esta manera
aproximadamente un 50% del volumen del molde. Después se colocó un
pasador de inserción en el molde parcialmente relleno. Se situaron
manualmente dos discos de PTFE de 8 mm de diámetro y 2 mm de grosor
en posición vertical dentro de la mezcla de polímero sin endurecer
a varios milímetros de ambos extremos distal y proximal del pasador
de inserción.
Se pesaron 30 gramos de parte A y 3 gramos de
parte B de formulación de elastómero de dimetil siloxano (NuSil
Technology, grado MED-4210) en una cubeta de mezcla
Hauschild de 100 gramos de capacidad y se mezclaron posteriormente
durante dos ciclos de 16 segundos en un mezclador de alta velocidad
Hauschild modelo AM 501 T. Las mitades correspondientes sin
rellenar del molde parcialmente relleno descrito anteriormente se
rellenaron manualmente con esta mezcla de dimetil siloxano sin
endurecer. Sin embargo, no se colocó ningún pasador de inserción en
esta sección del molde.
A continuación se montó cuidadosamente el molde
completo, se colocó entre las platinas sin calentar de una prensa
Carver modelo 3912 y se comprimió a 351,5 kg/cm^{2} para descargar
el exceso de mezcla de polímero del molde. El exceso de material se
eliminó del exterior del montaje del molde y se desechó. El molde
relleno se transfirió después a las platinas precalentadas (150ºC)
de una máquina de moldear por inyección Kuntz modelo
284-1 y se mantuvo ahí durante 15 minutos para
llevar a cabo el endurecimiento. El molde se enfrió a temperatura
ambiente y se desmontó. La extracción manual cuidadosa de los
pasadores de inserción proporcionó el anillo de inserción con una
única perforación compuesto de secciones distintas y continuas de
PDMS y elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano y que
contenía dos barreras de PTFE impermeables al fármaco entre estas
secciones, tal como se muestra esquemáticamente en la Figura 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro anillo que tiene aplicación en la presente
memoria comprende dos porciones y al menos dos capas protectoras de
material compuesto de sulfato de bario (BaSO_{4}) impermeable a la
oxibutinina localizadas entre las dos porciones. Estas capas
protectoras evitan el contacto entre las dos porciones y la difusión
de oxibutinina hacia otras porciones del anillo. Los materiales
compuestos de sulfato de bario se han usado en numerosas ocasiones
para controlar la liberación de diversos fármacos a través de la
silicona.
Las capas protectoras de material compuesto de
BaSO_{4} tienen fácil aplicación en los anillos en los que la
porción que comprende la al menos una perforación comprende un
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano. Tales capas
protectoras se pueden usar fácilmente también en anillos que
comprenden una combinación de materiales, p.ej., anillos que
comprenden TFP y PDMS. Los ejemplos de tales anillos se muestran
esquemáticamente en las Figs. 7 y 8. Los métodos particulares para
producir tales anillos, que se muestran esquemáticamente en las
Figs. 7-8, se exponen a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se pesaron 30 gramos de parte A y 30 gramos de
parte B de formulación de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano (NuSil Technology, grado CF2-3521) en una
cubeta de mezcla Hauschild de 100 gramos de capacidad y se
mezclaron posteriormente durante 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T. Después se usó una espátula de
metal para limpiar los lados de la cubeta de mezcla y mezclar
adicionalmente los dos componentes de partida. Se aplicó un ciclo
final de mezcla a alta velocidad de 16 segundos para asegurar la
uniformidad de la mezcla.
Se rellenaron manualmente secciones continuas de
mitades correspondientes del molde de inserción del Ejemplo 2 con
la mezcla de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano sin
endurecer de forma que una de las porciones de inserción con
pasador del molde contenía este material. Se rellenó de esta manera
aproximadamente un 40% del volumen del molde. Después se colocó un
pasador de inserción en esta porción del molde.
Se pesaron 10 gramos de parte A y 1 gramo de
parte B de la formulación de elastómero de dimetil siloxano (NuSil
Technology, grado MED-4210) y 10,2 gramos de
BaSO_{4} en una cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de
capacidad y posteriormente se mezclaron durante un ciclo de 16
segundos en un mezclador de alta velocidad Hauschild modelo AM 501
T. Después se usó una espátula de metal para limpiar los lados de la
cubeta de mezcla y mezclar adicionalmente los dos componentes de
partida. Se aplicó un ciclo final de mezcla a alta velocidad de 16
segundos. Se colocaron manualmente cantidades suficientes de esta
mezcla de barrera en el molde en posición adyacente a ambos
extremos de la sección de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano sin endurecer, de forma que se creó un hueco sin rellenar
de alrededor de 1,5 mm entre cada barrera de BaSO_{4} y la sección
de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano sin
endurecer. Estos huecos aseguraron la formación de secciones
separadas, pero continuas tras la posterior comprensión y
endurecimiento. La longitud de ambas áreas de barrera de BaSO_{4}
fue aproximadamente de 1 cm.
Se pesaron 50 gramos de parte A y 5 gramos de
parte B de formulación de elastómero de dimetil siloxano (NuSil
Technology, grado MED-4210) en una cubeta de mezcla
Hauschild de 100 gramos de capacidad y se mezclaron posteriormente
durante dos ciclos de 16 segundos en un mezclador de alta velocidad
Hauschild modelo AM 501 T. Las mitades correspondientes sin
rellenar restantes del molde parcialmente relleno descrito
anteriormente se rellenaron manualmente con esta mezcla de dimetil
siloxano sin endurecer. En el molde, esta mezcla se dejó entrar en
contacto con las dos áreas de la barrera de BaSO_{4} de forma que
no hubo huecos entre el área de este componente y las dos áreas de
la barrera de BaSO_{4}. No se colocó ningún pasador de inserción
en esta sección del molde.
A continuación se montó cuidadosamente el molde
completo, se transfirió a las platinas precalentadas (150ºC) de una
máquina de moldear por inyección Kuntz modelo 284-1
y se mantuvo ahí durante 18 minutos para llevar a cabo el
endurecimiento. El molde se enfrió a temperatura ambiente y se
desmontó. La extracción manual cuidadosa del único pasador de
inserción proporcionó el anillo de inserción con una única
perforación que consiste en secciones continuas de PDMS y
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que estaban
separadas por dos secciones de material compuesto de BaSO_{4},
tal como se muestra esquemáticamente en la Fig. 8B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se pesaron 30 gramos de parte A y 30 gramos de
parte B de formulación de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil
siloxano (NuSil Technology, grado CF2-3521) en una
cubeta de mezcla Hauschild de 100 gramos de capacidad, y se
mezclaron posteriormente durante 16 segundos en un mezclador de alta
velocidad Hauschild modelo AM 501 T. Después se usó una espátula de
metal para limpiar los lados de la cubeta de mezcla y mezclar
adicionalmente los dos componentes de partida. Se aplicó un ciclo
final de mezcla a alta velocidad de 16 segundos para asegurar la
uniformidad de la mezcla.
Se rellenaron manualmente secciones continuas de
mitades correspondientes del molde de inserción del Ejemplo 2 con
la mezcla de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano sin
endurecer de forma que una de las porciones de inserción con
pasador del molde contenía este material. Se rellenó de esta manera
aproximadamente un 40% del volumen del molde. Después se colocó un
pasador de inserción en esta porción del molde.
Se pesaron 10 gramos de parte A y 1 gramo de
parte B de la formulación de elastómero de dimetil siloxano (NuSil
Technology, grado MED-4210) y 10,2 gramos de
BaSO_{4} en una cubeta de mezcla Hauschild de 40 gramos de
capacidad y posteriormente se mezclaron durante un ciclo de 16
segundos en un mezclador de alta velocidad Hauschild modelo AM 501
T. Después se usó una espátula de metal para limpiar los lados de la
cubeta de mezcla y mezclar adicionalmente los dos componentes de
partida. Se aplicó un ciclo final de mezcla a alta velocidad de 16
segundos. Las mitades correspondientes sin rellenar del molde
parcialmente rellenado descrito anteriormente se rellenaron
manualmente con este dimetil siloxano sin endurecer/material
compuesto de sulfato de bario. Sin embargo, no se colocó ningún
pasador de inserción en esta sección del molde.
A continuación se montó el molde completo, se
transfirió a las platinas precalentadas (150ºC) de una máquina de
moldear por inyección Kuntz modelo 284-1 y se
mantuvo ahí durante 18 minutos para llevar a cabo el endurecimiento.
El molde se enfrió a temperatura ambiente y se desmontó. La
extracción manual cuidadosa del único pasador de inserción
proporcionó el anillo de inserción con una única perforación que
consiste en secciones distintas y continuas de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano y PDMS/material compuesto de
sulfato de bario, tal como se muestra en la Fig. 9.
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Ejemplo
17
Tal como se explicó anteriormente, un
dispositivo de la invención puede administrar localmente, y liberar
de manera controlable, de alrededor de 0,5 mg/día a alrededor de 5,0
mg/día de oxibutinina durante hasta veintiocho días, o según sea
necesario. Las dosis preferidas son de alrededor de 0,5 mg/día,
alrededor de 1,0 mg/día y alrededor de 5,0 mg/día durante hasta
veintiocho días. Las tres dosis hacen uso de una composición
farmacéutica que comprende alrededor de un 60% en peso de
oxibutinina y alrededor de un 40% en peso de excipiente de silicona.
Para determinar la dosis para una duración particular, se varió la
cantidad de composición farmacéutica colocada en las perforaciones
de los anillos. Por ejemplo, para producir un anillo o segmento de
0,5 mg/día, se añadieron aproximadamente 55-57 mg
de composición farmacéutica a la inserción. Estos
55-57 mg de composición farmacéutica dan como
resultado aproximadamente 32-35 mg de oxibutinina
disponibles para la administración local.
De manera similar, para preparar un anillo de
1,0 mg/día o un segmento del mismo, son necesarios aproximadamente
120-125 mg de la composición farmacéutica para hacer
que estén disponibles alrededor de 72-75 mg de
oxibutinina para la administración local. Esta cantidad de
composición farmacéutica rellena alrededor de ¾ del volumen de una
perforación en el anillo, en la que la perforación tiene un diámetro
de alrededor de 3,2 mm, y una longitud de alrededor de 1,65 cm.
Para que un anillo o segmento del mismo administre localmente y
libere de manera controlable alrededor de 5,0 mg/día de
oxibutinina, son necesarios aproximadamente 200-205
mg de composición farmacéutica. Esta cantidad de composición
farmacéutica da como resultado 120-123 mg de
oxibutinina disponibles para la administración, y usa todo el
volumen de la perforación.
Tal como se explicó anteriormente, se conocen
las cantidades necesarias de composición farmacéutica en la
perforación para administrar una cantidad particular de oxibutinina,
se conoce el volumen de la perforación que ocupa cada cantidad
particular de composición farmacéutica, y se conoce la concentración
de oxibutinina en la composición farmacéutica. Con esta
información, se pueden producir varillas de la composición
farmacéutica, y se puede determinar fácilmente la cantidad de
oxibutinina en una longitud particular de varilla. Como resultado,
una vez que se forman las varillas, un proveedor médico que
administra un dispositivo de la invención puede simplemente cortar
una porción de la varilla que tiene la cantidad correcta de
composición farmacéutica, e insertar esa porción en la perforación
del anillo.
Se pueden usar numerosos métodos que están
disponibles fácilmente para el técnico experto para formar varillas
de una composición farmacéutica que comprende oxibutinina y un
excipiente. Un método particular implica el uso de tubos de
politetrafluoroetileno (PTFE) que tienen un diámetro interno de 3,2
mm.
Inicialmente, se hacen ranuras en el tubo de
PTFE. Estas ranuras pueden ser paralelas al tubo, tal como se
expone esquemáticamente en la Fig. 10D, o perpendiculares al tubo,
tal como se expone esquemáticamente en la Fig. 10E. Después, se
coloca una composición farmacéutica que comprende alrededor de un
60% en peso de oxibutinina, y alrededor de un 40% en peso de
excipiente de polímero de silicona catalizado con estaño en el
tubo. El contenido del tubo se deja endurecer después durante
alrededor de 24 horas a temperatura ambiente.
Una vez endurecido, se despega el tubo de PTFE,
lo que deja una varilla de la composición farmacéutica. Las
varillas se pueden cortar hasta un tamaño que corresponda a la dosis
a administrar, e insertarlas en la perforación del anillo. Estas
varillas se pueden preparar días, semanas o incluso meses antes de
su uso concreto.
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Ejemplo
18
La vejiga urinaria es un órgano de tejido
muscular liso cuya función es recoger y almacenar la orina a una
presión intravesical baja; después, periódicamente, expulsar la
orina por medio de una contracción mantenida sumamente coordinada a
través de una uretra relajada. El vaciamiento eficaz requiere la
contracción de los elementos musculares lisos del cuerpo de la
vejiga de forma coordinada con la relajación del cuello de la
vejiga y la uretra (A, B). La continencia, especialmente en mujeres,
depende del mantenimiento de la tensión tónica en la uretra y de un
músculo detrusor estable (C, D). Los incrementos de la presión de la
vejiga tales como los que se dan en las vejigas inestables o la
hiperreflexia pueden dar como resultado la incontinencia (C,
D).
Farmacológicamente, la vejiga se puede separar
en dos partes, cuerpo y base. Tanto las respuestas a los agonistas
autónomos como la distribución de receptores caracterizan esta
división (E). La densidad de receptores muscarínicos y las
respuestas contráctiles a la estimulación colinérgica son mayores en
el cuerpo de la vejiga y más débiles en la base. De manera similar,
la densidad de receptores \alpha-adrenérgicos y la
respuesta relajante a la estimulación es mayor en el cuerpo y menor
en la base; mientras la densidad de receptores adrenérgicos y las
respuestas contráctiles a la estimulación son mayores en la base y
menores en el cuerpo (E). Tanto las contracciones de la vejiga
inestable como la hiperreflexia están mediadas por mecanismos
colinérgicos, y así la administración de agentes que pueden relajar
la vejiga e inhibir estos componentes colinérgicos tendría un
beneficio terapéutico en el tratamiento de la incontinencia (C,
D).
Un agente que se ha probado que es clínicamente
eficaz en el tratamiento de la incontinencia es la oxibutinina
(6-9). La oxibutinina relaja la vejiga mediante una
inhibición muscarínica y mediante la relajación directa del músculo
liso. Aunque el efecto terapéutico de la oxibutinina ha hecho de
ella el fármaco más útil para la inhibición de la vejiga inestable
y la relajación de la vejiga durante más de 20 años [1,2], los
efectos secundarios asociados a la medicación oral pueden ser
incómodos e influyen significativamente en el cumplimiento
terapéutico por parte de los pacientes. La oxibutinina tiene una
semivida corta y una biodisponibilidad sistémica baja tras la
administración oral debido a un metabolismo de primer paso
considerable, que también provoca picos y valles típicos en el
perfil de concentración plasmática - tiempo. La duración del alivio
de los síntomas a menudo no es satisfactoria. Esta combinación de
efectos secundarios en las concentraciones plasmáticas máximas y el
alivio corto de los síntomas puede provocar el abandono del
tratamiento.
El desarrollo de un sistema vaginal para la
medicación continua tendría un gran valor en la producción de un
nivel sanguíneo terapéutico prolongado y continuo. Podría permitir
un intervalo mucho más largo sin aplicación, y mejoraría la
comodidad y el cumplimiento terapéutico de los pacientes. Además, la
liberación constante evitaría los picos y los valles de la
medicación oral, y reduciría el nivel y la intensidad de los efectos
secundarios, que pueden estar directamente relacionados con los
niveles plasmáticos elevados obtenidos inmediatamente después de
tomar la medicación oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se separaron 12 ratones en 4 grupos de 3 ratones
cada uno. Bajo anestesia con pentobarbital (25 mg/kg, iv), se
colocó una inserción silástica curva en forma de cilindro en la
vagina de cada conejo. Esto se realizó como sigue: se llevó a cabo
una laparotomía en la línea media y después de la inserción
transvaginal el implante se ancló con una única sutura de seda 2.0
a través de la pared externa vaginal y se anudó a una sección de 1
cm de un tubo de calidad médica para evitar daños en la pared
vaginal. Las inserciones en el grupo uno contuvieron vehículo, las
inserciones en los grupos 2 - 4 se calcularon para que liberasen
oxibutinina a velocidades de 0,5 mg/día; 1 mg/día; y 5 mg/día,
respectivamente. Las inserciones permanecieron en su lugar durante 7
días. Se recogieron muestras de sangre (2 ml) a las 12:00 del
mediodía en los días 1, 3, 5 y 7. Después de obtener la última
muestra de sangre, se anestesió a cada conejo y se llevaron a cabo
cistometrías. Inmediatamente después de la cistometría, se
sacrificó el conejo, se extrajeron las vías urinarias inferiores,
que incluyen la vagina, y se estudió la irritación. Además, se
extirpó y se pesó la
vejiga.
vejiga.
Las muestras de sangre se congelaron y
posteriormente se analizaron. Se cuantificaron las concentraciones
de oxibutinina y desetiloxibutinina.
\vskip1.000000\baselineskip
La inserción vaginal no tuvo efecto sobre el
peso del conejo o de la vejiga (Figura 11). El análisis de las
cistometrías mostró el efecto típico de la oxibutinina sobre la
vejiga urinaria. Hubo una disminución dependiente de la dosis en
las presiones cistométricas para los tres grupos con oxibutinina
(Figura 12). La cistometría del placebo se muestra en la Figura 13.
De forma simultánea, se demostró una disminución dependiente de la
dosis en la presión de micción para los grupos con oxibutinina
(Figura 14). La presión de micción para el grupo de 0,5 mg/día fue
similar a la del grupo de placebo, a la vez que hubo una disminución
significativa en los grupos con 1 y 5 mg/día de oxibutinina.
Los niveles plasmáticos de oxibutinina para los
tres grupos se muestran en las Figuras 15-17. Para
los grupos de 0,5 y 1,0 mg/día, las concentraciones plasmáticas
para desetiloxibutinina estuvieron por debajo del nivel de
detección. Para el grupo de 0,5 mg/día y 1,0 mg/día, hubo un
incremento en las concentraciones plasmáticas entre los días 1 y 3,
y una concentración estable entre los días 3 y 7. Para el grupo de
5,0 mg/día hubo valores plasmáticos estables tanto para oxibutinina
como para desetiloxibutinina en todos los períodos de tiempo (días
1 - 7). La Figura 18 muestra las concentraciones plasmáticas
estables para los tres grupos. La concentración plasmática para el
grupo de 1,0 mg/día fue significativamente mayor (aproximadamente el
doble) que la del grupo de 0,5 mg/día, la concentración plasmática
para el grupo de 5,0 mg/día fue significativamente mayor que la de
los otros dos grupos, y aproximadamente 4 veces mayor que la del
grupo de 1,0 mg/día.
Durante la necropsia de la pared vaginal puesta
en contacto con la inserción, no se observó irritación en el área
que rodeaba a los implantes. Sin embargo, hubo una irritación
significativa (hematoma) en el área de la vagina en la que se
colocó el espéculo para permitir el acceso a la vagina superior. El
llevar a cabo la inserción del implante sin el uso de un espéculo
evitó la irritación en la cirugía de control.
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La oxibutinina es una de las medicaciones orales
más prescritas para el tratamiento de la inestabilidad de la
vejiga. Sin embargo, una de las desventajas principales de la
oxibutinina oral es la semivida relativamente corta, y los efectos
secundarios anticolinérgicos. En muchos casos el calendario de
dosificación y los efectos secundarios de esta preparación afectan
significativamente al cumplimiento terapéutico. Para mejorar el
cumplimiento terapéutico, se han probado varios métodos de
dosificación alternativos.
La instilación intravesical de oxibutinina puede
evitar el metabolismo de primer paso y reducir los efectos
secundarios sistémicos [4,5], pero es más incómodo, y no proporciona
un método para la medicación continua a lo largo de un período de
tiempo prolongado. Recientemente se introdujo un sistema de
liberación controlada de oxibutinina para la aplicación oral. Estos
estudios han demostrado que un nivel sanguíneo estable con un
sistema de liberación de fármaco controlado no disminuye el efecto
terapéutico, y posibilita un nivel de fármaco más bajo. Además, se
pudo reducir la aparición de efectos secundarios
[6-9].
En el estudio actual, la colocación de las
inserciones vaginales no tuvo efecto sobre el peso de los conejos o
de las vejigas, ni la presencia de la inserción afectó al
comportamiento de los conejos (alimentación, sueño o bebida). Los
resultados de las cistometrías realizadas una semana después de la
aplicación vaginal de las inserciones mostró el efecto típico de la
oxibutinina sobre la vejiga urinaria. La dosis relacionada
incrementó la distensibilidad, y la presión de micción disminuida
demuestra que hubo una absorción significativa dependiente de la
dosis y uniforme que dio como resultado niveles plasmáticos estables
de oxibutinina.
La aplicación vaginal de un sistema de
liberación de fármaco permite un intervalo de sustitución
prolongado. Estos atributos para este sistema de liberación de
fármaco pueden mejorar la comodidad del paciente y el cumplimiento
terapéutico hacia una terapia de la incontinencia basada en
oxibutinina. Además, permite la posibilidad de una terapia
combinada basada en óvulos vaginales o una terapia moderada basada
en fármacos y estrés de la incontinencia por urgencia motora.
Durante el examen de la pared vaginal después de
una duración de 1 semana de contacto directo con la inserción, no
se pudo demostrar la presencia de irritación.
\vskip1.000000\baselineskip
El presente estudio demuestra un método nuevo de
un sistema de liberación de oxibutinina, que crea un nivel
sanguíneo estable y permite intervalos mucho más largos sin
aplicación. Así, un dispositivo de la invención proporciona una
alternativa nueva y útil a la aplicación oral e intravesical
tradicional de oxibutinina. En particular, este estudio demuestra
claramente que un dispositivo de la invención libera un nivel
controlado y uniforme de oxibutinina, y que los niveles plasmáticos
estables tuvieron efectos significativos sobre la distensibilidad
de la vejiga. No existió un efecto irritante asociado a la inserción
sobre la pared vaginal después de una colocación con una duración
de una semana. Estos resultados indican que los implantes vaginales
de oxibutinina son un método excelente para la administración
crónica, dependiente de la dosis, del agente urológicamente
eficaz.
Otras muchas variaciones y modificaciones de la
presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica
sin alejarse del espíritu y el alcance de la presente invención. Las
realizaciones anteriormente descritas, por lo tanto, pretenden ser
meramente ejemplares, y dichas variaciones y modificaciones
pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente
invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Se citan diversas publicaciones en la presente
memoria, cuyas descripciones se incorporan a modo de referencia en
su totalidad:
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Claims (20)
1. Un dispositivo para el uso para administrar
localmente y liberar de manera controlable oxibutinina en la región
cervicouterina de una hembra para tratar la incontinencia urinaria
durante un período de al menos siete días en una única aplicación,
y dicho dispositivo comprende:
- (a)
- un anillo que tiene una superficie, y una perforación que va desde dicha superficie hacia el interior de dicho anillo, en el que dicho anillo comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y dicho anillo tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de dicha hembra;
- (b)
- una composición farmacéutica localizada en dicha perforación, en la que dicha composición farmacéutica comprende oxibutinina y un excipiente;
de forma que tras la inserción de
dicho anillo en dicho canal vaginal, se libera de manera controlable
una cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina desde el anillo
durante un período de al menos siete días para tratar la
incontinencia
urinaria.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que dicha perforación interseca dicha superficie de dicho anillo
dos veces.
3. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que dicho anillo comprende una primera porción que comprende un
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y una segunda
porción que comprende un material compuesto de sulfato de bario,
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, o
polidimetilsiloxano, en el que dicha perforación va desde la
superficie de dicha primera porción hacia el interior de dicha
primera porción.
4. El dispositivo de la reivindicación 3 en el
que dicha perforación interseca dicha superficie de dicha primera
porción dos veces.
5. El dispositivo de la reivindicación 3 ó 4 en
el que dicha segunda porción comprende un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y dicha perforación
comprende además una segunda perforación que va desde la superficie
de dicha segunda porción hacia el interior de dicha segunda
porción.
6. El dispositivo de cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5 en el que dicho anillo comprende además al
menos dos capas protectoras en las que la oxibutinina es insoluble,
en el que dichas al menos dos capas protectoras están localizadas
entre dichas primera y segunda porciones e intersecan dichas primera
y segunda porciones, de forma que dichas primera y segunda
porciones no entran en contacto.
7. El dispositivo de la reivindicación 6 en el
que dichas al menos dos capas protectoras comprenden
politetrafluoroetileno o un material compuesto de sulfato de
bario.
8. El dispositivo de la reivindicación 6 ó 7 en
el que dicho anillo comprende además una tercera y cuarta capas
protectoras, y una tercera y cuarta porciones, de forma que cada
capa protectora se halla entre dos porciones, de forma que ninguna
porción entra en contacto con ninguna otra porción, en el que al
menos una porción comprende un elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que tiene dicha perforación
que va desde la superficie de dicha al menos una porción de
elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano hacia el
interior de dicha al menos una porción.
9. El dispositivo de la reivindicación 8 en el
que dicha al menos una porción de elastómero de
trifluoropropilmetil/dimetil siloxano comprende una primera porción
y una segunda porción, y dicha perforación comprende una primera
perforación que va desde la superficie de dicha primera porción
hacia el interior de dicha primera porción, y una segunda
perforación que va desde la superficie de dicha segunda porción
hacia el interior de dicha segunda porción.
10. El dispositivo de la reivindicación 5 ó 9 en
el que dicha primera perforación interseca la superficie de dicha
primera porción dos veces, y dicha segunda perforación interseca la
superficie de dicha segunda porción dos veces.
11. El dispositivo de la reivindicación 1 en el
que dicha composición farmacéutica comprende un 60% en peso de
oxibutinina y un 40% en peso de excipiente, en el que dicho
excipiente comprende un polímero de silicona catalizado con
estaño.
12. El dispositivo de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que la oxibutinina se libera de
manera controlable a una velocidad de alrededor de 0,5 a alrededor
de 5,0 mg/día.
13. El uso de oxibutinina para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria en
una hembra que exhibe incontinencia urinaria, y el tratamiento
comprende proporcionar una única aplicación que administra de
manera controlable una cantidad terapéuticamente eficaz de
oxibutinina de forma intravaginal a lo largo de un período de al
menos siete días.
14. El uso de la reivindicación 13 en el que
dicha cantidad terapéuticamente eficaz de oxibutinina se libera de
forma intravaginal a lo largo de un período de al menos 7 días a
alrededor de veintiocho días.
15. El uso de la reivindicación 13 ó 14 en el
que el tratamiento comprende:
- (a)
- colocar en la vagina de dicha hembra un dispositivo para liberar de manera controlable oxibutinina, y dicho dispositivo comprende:
- (1)
- un anillo que tiene una superficie y una perforación que va desde dicha superficie hacia el interior de dicho anillo, y dicho anillo comprende un elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que libera de manera controlable oxibutinina mediante el paso desde dicha perforación a través de dicho elastómero, y dicho anillo tiene un tamaño suficiente para que se pueda insertar en el canal vaginal de dicha hembra; y,
- (2)
- una composición farmacéutica localizada dentro de dicha perforación, en la que dicha composición farmacéutica comprende oxibutinina; en la que dicha oxibutinina se libera de manera controlable en la vagina en una cantidad terapéuticamente eficaz a lo largo de un período de al menos siete días para tratar la incontinencia urinaria en dicha hembra.
16. El dispositivo de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 o el uso de la reivindicación 15 en el que
dicho período de liberación es de al menos siete días a alrededor de
28 días.
17. El uso de la reivindicación 15 ó 16 en el
que dicha composición farmacéutica comprende alrededor de un 60% en
peso de oxibutinina y alrededor de un 40% en peso de un
excipiente.
18. El uso de la reivindicación 17 en el que
dicho excipiente comprende un polímero de silicona catalizado con
estaño.
19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
13 a 18 en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es 0,5 a
alrededor de 5,0 mg/día.
20. El dispositivo de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 ó 16, el uso de cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18 o la reivindicación 19 como dependiente de
las reivindicaciones 15 a 18, en el que el dispositivo comprende
además un tapón sobre dicha perforación o perforaciones en dicha
superficie de dicho anillo de forma que dicha composición
farmacéutica está contenida dentro de dicha perforación o
perforaciones.
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