JP5265836B2 - 女性の尿失禁を治療するための用具および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、28連続目までの間、または必要な場合に、尿失禁を治療するために制御方式でオキシブチニンを局所的に送達するためにトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーを利用する新規のおよび有用な用具および方法に関する。
尿失禁は、高齢人口の少なくとも15%を悩ませる消耗性障害であり、施設収容高齢者の約50%に存在する。実際多数の高齢者が、彼等の尿失禁のために施設に収容されている。このような患者をケアするための経費は、特に彼等が絶え間ない監視ならびに彼等の衣服および寝具の取替えを必要とするために、極端に高い。
本発明によれば、女性における尿失禁を治療するために排尿筋に治療的有効量のオキシブチニンを局所的に送達し、そして制御可能的に放出するための用具および方法が提供される。
(a)一表面およびその表面からリング中に延びる内腔を有するリングであって、トリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーを含み、そして女性の膣管中に挿入され得るよう、十分なサイズを有するリング;
(b)内腔内に置かれた医薬組成物であって、60重量%のオキシブチニンおよび40重量%のスズ触媒化シリコーンポリマーを含む医薬組成物;
(c)リングの表面で内腔を被覆するキャップであって、ポリジメチルシロキサンを含むキャップ
を、膣管中への挿入時に、オキシブチニンが尿失禁を治療するために治療的有効量でリングから制御可能的に放出されるよう包含する用具に及ぶ。任意に、内腔はリングの表面と2回交差し、したがって2つのキャップを要し、それがリングの表面と交差する各点で内腔を被覆するためのものである。
(a)トリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー、硫酸バリウム複合物またはそれらの組合せを含むリングであって、それが女性の膣管中に挿入され得るよう十分なサイズを有し、そしてリングの表面からリング中に延びるトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー中の内腔を有するリングを提供し、
(b)オキシブチニンおよび賦形剤重量スズ触媒化シリコーンポリマーを含む医薬組成物を内腔中に挿入し、
(c)リングの表面で内腔上にキャップを置き、そして
(d)リングを女性の膣管中に挿入する
過程を包含する方法に及ぶ。
本発明は、オキシブチニン医薬組成物がトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー内に挿入される場合、意外にもそして予期せぬことに、トリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーがオキシブチニンを制御可能的に放出する、という発見に基づいている。したがって、女性の膣管中に挿入されるオキシブチニン周囲にトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーを包含する用具はとりわけ、28連続日までの間、女性の排尿筋に治療的有効量のオキシブチニンを制御可能的に放出し、そして局所的に送達する。その結果、身体全体を経由するオキシブチニンおよびその代謝物質N−デスエチルオキシブチニンの循環は、このような循環と伝統的に関連があった副作用とともに大いに回避される。
(a)リングの表面から延びる内腔を有するリングであって、トリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーを含み、そしてそれが女性の膣管中に挿入され得るよう、十分なサイズを有するリング;
(b)内腔内に置かれた医薬組成物であって、オキシブチニンおよび賦形剤を含む医薬組成物;
(c)医薬組成物が内腔内に含入されるようリングの表面で内腔上に置かれたキャップ
を、膣管中へのリングの挿入時に、オキシブチニンが尿失禁を治療するために治療的有効量でリングから制御可能的に放出されるよう、包含する用具に及ぶ。
(a)リングの表面から延びる内腔を有するリングであって、オキシブチニンを制御可能的に放出する医薬上許容可能な不活性物質を含み、そしてそれが女性の膣管中に挿入され得るよう、十分なサイズを有するリング;
(b)オキシブチニンおよび賦形剤を含む医薬組成物ロッドであって、内腔中に挿入されるロッド;
(c)医薬組成物が内腔内に含入されるよう、リングの表面で内腔上に置かれた医薬上許容可能な不活性物質を含むキャップ
を、膣管中へのリングの挿入時に、オキシブチニンが尿失禁を治療するために治療的有効量でリングから制御可能的に放出されるよう、包含する用具に及ぶ。
(a)リングの表面から延びる少なくとも1つの内腔を有するリングであって、オキシブチニンを制御可能的に放出するトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーを含み、そして女性の膣管中に挿入され得るよう十分なサイズを有するリングを提供し、
(b)オキシブチニンおよび賦形剤を含む医薬組成物を内腔中に挿入し、
(c)医薬組成物が内腔内に含入されるようリングの表面で内腔上にキャップを置き、そして
(d)リングを膣管中に挿入する
過程を包含する方法に及ぶ。
尿失禁は、その犠牲者に対する望ましくない苦痛および機能障害を引き起こす消耗性障害である。尿失禁を治療するために用いられる薬剤であるオキシブチニンは、伝統的に経口摂取によりそして経皮的に送達されてきた。しかしながらこのような方法は、特にこれらの方法が、患者の消化および/または循環系によって尿失禁を治療する場合のその活性の部位である膀胱にオキシブチニンを送達するため、固有の制限を有する。本明細書中に記述されているのは、28連続日までの間、0.5〜5.0 mg/日の範囲である治療的有効量のオキシブチニンを局所的に送達し、そして制御可能的に放出するための新規のそして有用な用具および方法である。特に本発明の用具は、意外にもそして予期せぬことに、トリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーがオキシブチニンの放出を制御するという発見に基づいており、したがってオキシブチニンを制御可能的に放出するために用いられ得る。本発明の用具または方法に用途を有するリングの特定の製造方法を、以下に記述する。
図1Aに模式的に示したような2−内腔トリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーリングの調製
40 gのパートAおよび40 gのパートBトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー処方物(NuSil Technology、CF2−3521等級)を、100 g容量Hauschild混合カップ中に計量し、その後、Hauschildモデル501T高速ミキサー中で10秒間混合した。次に金属へらを用いて混合カップの側面を擦り落とし、そしてさらに2つの出発構成成分を配合した。最終14秒高速ミキサーサイクルを供給して、配合物均一性を保証した。
図1Bに模式的に示したような挿入セグメントの調整
鋭利な器具を用いて挿入リングの挿入内腔部分を切り離すことにより、前記の実施例1で考察したように調製した成形挿入リングから、以下の寸法の挿入セグメントを調製した:長さ=3.5±0.1 cm、横断面直径=8.5±0.5 mm。このようなセグメントは、図1Bに模式的に示されている。
1つのオキシブチニン充填内腔を含有するトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー挿入リングの調製
注射器を用いて、前記の実施例1にしたがって製造されたリングの1つの内腔を、R2602:CAT−02(ともにNuSil Technology)縮合硬化シリコーンシーラントの200:1配合物で完全に充填した。挿入リングの他の内腔は、このシーラントで部分的に(約3 mm)充填した。シーラントを5分間硬化させた。
オキシブチニンを含有するトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー挿入セグメントの調製
16グラムのR2602(NuSil Technology)および2グラムの前記のCAT−22を40グラム容量のHauschild混合カップ中に計量した。HauschildモデルAM501T高速ミキサー中での2回の16秒回転サイクルを実行して、これらの物質を配合した。
リングセグメントのin vitro薬剤放出試験
実施例3および4にしたがって生成したリングおよびセグメントから、7日in vitroオキシブチニン放出プロフィールを得た。図2におけるリングおよびセグメント用具の両方に関するデータ点は、3試料/種類の平均を表す。
7日間に亘って約0.5 mg/日を送達するのに十分なオキシブチニンを含有するトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー挿入セグメントの調製
8グラムのR2602(NuSil Technology)および1グラムの前記のCAT−22を40グラム容量のHauschild混合カップ中に計量した。HauschildモデルAM501T中での22秒回転サイクルを実行して、これらの物質を配合した。
7日間に亘って約0.5 mg/日を送達するのに十分なオキシブチニンを含有するトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー挿入セグメントを含むリングのセグメントのin vitro薬剤放出試験
前記の実施例6に記載したリングのセグメントから、7日in vitroオキシブチニン放出プロフィールを生成した。図3における7日間に亘ってin vitroで約0.5 mg/日を送達するのに十分なオキシブチニンを含有するトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー挿入セグメントを含むリングのセグメントに関するデータ点は、3試料の平均を表す。
7日間に亘って約1.0 mg/日の割合でオキシブチニンを送達するよう設計されたトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー挿入セグメントの調製
8グラムのR2602(NuSil Technology)および1グラムの前記のCAT−22を、前記と同様に混合した。
7日間に亘って約1.0〜1.5 mg/日を送達するのに十分なオキシブチニンを含有するトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー挿入セグメントの調製
8グラムのR2602(NuSil Technology)および1グラムの前記のCAT−22を40グラム容量のHauschild混合カップ中に計量した。HauschildモデルAM501T高速ミキサー中での2回の16秒回転サイクルを実行して、これらの物質を配合した。
7日間に亘って1.5〜2.0 mg/日を送達するのに十分なオキシブチニンを含有するトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー挿入セグメントの調製
8グラムのR2602(NuSil Technology)および1グラムの前記のCAT−22を前記と同様に混合した。
別個の連続PDMSおよびトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーセクションから成る単一内腔挿入リングの調製
30 gのパートAおよび30 gのパートBトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー処方物(NuSil Technology、CF2−3521等級)を、100 g容量Hauschild混合カップ中に計量し、その後、Hauschildモデル501T高速ミキサー中で16秒間混合した。次に金属へらを用いて混合カップの側面を擦り落とし、そしてさらに2つの出発構成成分を配合した。最終16秒高速ミキサーサイクルを適用して、配合物均一性を保証した。
別個の連続PDMSおよびトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーセクションから成る2−内腔リングの調製(図6Bに対応)
すぐ上に記載した手法とほぼ同一の手法を用いて、図1に模式的に示した2−内腔挿入リングを調製したが、ただし、クンツ機上での硬化前に金型の非硬化ジメチルシロキサンミックス充填部分に付加的インサートピンを配置した点のみが異なった。
別個の連続PDMSセクションおよびトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーから成り、そしてこれらのセクション間に4つの薬剤不透性PTFEシールドを含有する2−内腔挿入リングの調製
30 gのパートAおよび30 gのパートBトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー処方物(NuSil Technology、CF2−3521等級)を、100 g容量Hauschild混合カップ中に計量し、その後、HauschildモデルAM501T高速ミキサー中で16秒間混合した。次に金属へらを用いて混合カップの側面を擦り落とし、そしてさらに2つの出発構成成分を配合した。最終16秒高速ミキサーサイクルを適用して、配合物均一性を保証した。
別個の連続PDMSおよびトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーセクション、ならびにこれらのセクション間に2つの薬剤不透性PTFEバリアを包含する単一内腔挿入リングの調製
30 gのパートAおよび30 gのパートBのトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー処方物(NuSil Technology、CF2−3521等級)を、100 g容量Hauschild混合カップ中に計量し、その後、HauschildモデルAM501T高速ミキサー中で16秒間混合した。次に金属へらを用いて混合カップの側面を擦り落とし、そしてさらに2つの出発構成成分を配合した。最終16秒高速ミキサーサイクルを適用して、配合物均一性を保証した。
本明細書中で用途を有する別のリングは、2つの構成部分および2つの構成部分間に置かれる少なくとも2つのオキシブチニン不透性硫酸バリウム(BaSO4)複合物シールドを包含する。これらのシールドは、2つの構成部分間の接触を、ならびにリングの他の構成部分へのオキシブチニンの拡散を防止する。硫酸バリウム複合物は、シリコーンを介して種々の薬剤の放出を制御するために多数の場合に用いられてきた。
2つの薬剤不透性硫酸バリウム複合物領域により分離される別個の連続PDMSおよびトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーセクションから成る単一内腔挿入リングの調整
30 gのパートAおよび30 gのパートBのトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー処方物(NuSil Technology、CF2−3521等級)を、100 g容量Hauschild混合カップ中に計量し、その後、HauschildモデルAM501T高速ミキサー中で16秒間混合した。次に金属へらを用いて混合カップの側面を擦り落とし、そしてさらに2つの出発構成成分を配合した。最終16秒高速ミキサーサイクルを適用して、配合物均一性を保証した。
TFP−半分、硫酸バリウム−半分複合物リング
30 gのパートAおよび30 gのパートBのトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー処方物(NuSil Technology、CF2−3521等級)を、100 g量Hauschild混合カップ中に計量し、その後、HauschildモデルAM501T高速ミキサー中で16秒間混合した。次に金属へらを用いて混合カップの側面を擦り落とし、そしてさらに2つの出発構成成分を配合した。最終16秒高速ミキサーサイクルを適用して、配合物均一性を保証した。
リングの内腔中への挿入のための医薬組成物の生成
前記のように、本発明の用具は、28日までの間、または必要に応じて、約0.5 mg/日〜約5m g/日のオキシブチニンを局所的に送達し、そして制御可能的に放出し得る。好ましい投与量は、28日までの間、約0.5 mg/日、約1.0 mg/日および約5 mg/日である。3つの投与量はすべて、約60重量%のオキシブチニンおよび約40重量%のシリコーン賦形剤を含む医薬組成物を使用する。特定期間中の投与量を確定するために、リングの内腔中に置かれる医薬組成物の量を変える。例えば0.5 mg/日リングまたはセグメントを作製するためには、約55〜57 mgの医薬組成物を挿入物に付加する。この55〜57 mgの医薬組成物は、局所送達のために利用可能な約32〜35 mgのオキシブチニンを生じる。
動物試験
膀胱は、その機能が、低膀胱内圧で尿を収集し、貯蔵し、次に弛緩尿道を通して高協調性持続性収縮により定期的に尿を排出することである平滑筋器官である。効率的に空にするには、膀胱頸および尿道の弛緩と協調した膀胱体平滑筋素子の収縮を要する(A、B)。特に女性における自制は、尿道内の持続強直性緊張の維持および安定排尿筋によっている(C、D)。不安定膀胱または反射亢進において起こるような膀胱圧の増大は、失禁を生じ得る(C、D)。
12羽のウサギを、おのおの3羽の4群に分けた。ベントバルビタール麻酔(25 mg/kg)下で、円筒形湾曲シラスティック製挿入物を各ウサギの膣内に入れた。これは、以下により成し遂げた:正中側腹切開を実施し、経膣挿入後、単一2.0絹縫合糸を外側膣壁に通して移植片を固定し、中級管の1cmセクションに結び付けて、膣壁に対する損害を回避した。群1の挿入物はビヒクルを含有し、群2〜4における挿入物はそれぞれ0.5 mg/日、1 mg/日および5 mg/日の速度でオキシブチニンを放出すると算定した。挿入物は、7日間、適所に留まった。血液の試料(2 ml)を、1、3、5および7日目の正午12:00に採取した。最終血液試料採取後、各ウサギを沈静させて、サイトメトリーを実施した。サイトメトリー直後に、ウサギを安楽死させて、膣を含めた下部尿管を取り出し、刺激に関して評価した。さらに膀胱を切除して、計量した。
膣挿入物は、ウサギまたは膀胱重量に影響を及ぼさなかった(図11)。サイトメトリーの分析は、膀胱に及ぼすオキシブチニンの典型的作用を示した。3つのオキシブチニン群に関してサイトメトリー圧の用量依存性低減が認められた(図12)。プラセボサイトメトリーを図13に示す。同時に、オキシブチニン群に関して排尿圧の用量依存性低減が示された(図14)。0.5 mg/日群に関する排尿圧は、プラセボ群と同様であったが、一方、1および5 mg/日オキシブチニン群においては、有意の低減が認められた。
オキシブチニンは、膀胱不安定性の治療のために最も広範に処方される経口薬の1つである。しかしながら経口オキシブチニンの主な欠点の1つは、相対的に短い半減期、ならびに抗コリン作動性服作用である。多くの場合、この調製物の投与スケジュールおよび副作用は、コンプライアンスに有意に影響する。コンプライアンスを改善するために、いくつかの代替的投与方法が試みられてきた。
本発明の試験は、安定血中レベルを生じ、より長期間の適用−無間隔を可能にするオキシブチニン放出系の新規の方法を実証する。したがって本発明の用具は、オキシブチニンの伝統的な経口および膀胱内適用に対する新規のそして有用な代替物を提供する。特に本試験は、本発明の用具が制御された且つ一貫したレベルのオキシブチニンを放出し、そして安定血漿レベルが膀胱コンプライアンスに有意の効果を有する、ということを明瞭に実証する。設置の1週間継続期間後の膣壁に及ぼす挿入物による刺激性作用は認められなかった。これらの結果は、オキシブチニンの膣移植片が、泌尿器科学的に有効な作用物質の長期用量依存性送達のための優れた方法である、ということを示す。
Claims (10)
- 尿失禁を治療するために単回投与で少なくとも7日間にわたり女性の子宮頸部にオキシブチニンを局所的に送達し、制御可能的に放出するための用具であって、以下の:
(a)一表面および前記表面から中へと延び、かつ任意的に前記表面と2回交差する内腔を有するリングであって、前記リングがトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーを含み、そして前記リングが前記女性の膣管中に挿入され得るよう、十分なサイズを有するリング;
(b)前記内腔内に置かれた医薬組成物であって、オキシブチニンおよび賦形剤を含む医薬組成物;
を、前記膣管中への前記リングの挿入時に、オキシブチニンが尿失禁を治療するために治療的有効量でリングから制御可能的に少なくとも7日間にわたり放出されるよう包含する用具。
- 前記リングがトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーを含む第一構成部分、および硫酸バリウム複合物、トリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーまたはポリジメチルシロキサンを含む第二構成部分を包含し、前記内腔が前記第一構成部分の表面から前記第一構成部分中に延び、かつ任意的に前記第一構成部分と2回交差する、請求項1記載の用具。
- 前記第二構成部分がトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーを含み、そして前記内腔が前記第二構成部分の表面から前記第二構成部分中に延びる第二内腔をさらに含む請求項2記載の用具。
- 前記リングが、オキシブチニンが不溶性である少なくとも2つのシールドをさらに含み、前記第一および第二構成部分が接触しないよう、前記少なくとも2つのシールドが前記第一および第二構成部分間に置かれて、前記第一および第二構成部分と交差する請求項3記載の用具。
- 前記少なくとも2つのシールドがポリテトラフルオロエチレンまたは硫酸バリウム複合物を含む請求項4記載の用具。
- ある構成部分が任意の他の構成部分と接触しないように各シールドが2つの構成部分間にあるよう、前記リングが第三および第四シールドならびに第三および第四構成部分をさらに含み、少なくとも1つの構成部分が前記少なくとも1つのトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー構成部分の表面から前記少なくとも1つの構成部分中に延びる前記内腔を有するトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマーを含む請求項4または5記載の用具。
- 前記少なくとも1つのトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー構成部分が第一構成部分および第二構成部分を含み、そして前記内腔が前記第一構成部分の表面から前記第一構成部分中に延びる第一内腔、ならびに前記第二構成部分の表面から前記第二構成部分中に延びる第二内腔を含む請求項6記載の用具。
- 前記第一内腔が前記第一構成部分の表面と2回交差し、前記第二内腔が前記第二構成部分の表面と2回交差する、請求項3または7記載の用具。
- 前記オキシブチニンが0.5〜5.0mg/日の割合で制御放出される、請求項1〜8のいずれか1項記載の用具。
- 尿失禁を示す女性の尿失禁を治療するための医薬品の製造におけるオキシブチニンの使用であって、当該治療は治療的に有効な量のオキシブチニンを少なくとも7日間から28日間にわたり膣内に制御可能的に投与するトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンエラストマー及びオキシブチニンを含んで成る単回投与体を供与することを含む、使用。
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