NO300083B1 - Apparat for uretral administrering av et aktivt middel - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et apparat for uretral administrering av et aktivt middel, særlig for behandling av erektile feilfunksjoner hos menn, og omfattende et skaft som har en diameter slik at det kan innsettes i urin-røret for avgivelse av middelet, <p>g hvor skaftet omfatter midler på den bakre skaftende til å forhindre en fullstendig innsettelse i urinrøret. En tar særlig sikte på behandlingen av impotens, priapisme og Peyronis syndrom.

Slik det anvendes her er betegnelsen "erektil feilfunksjon" knyttet til enkelte sykdommer i det kavernøse vev i penis og det tilhørende facia som gir impotens, og den manglende evne til å oppnå en seksuelt funksjonell ereksjon; priapisme, den vedvarende og ofte smertefulle ereksjon av penis; og Peyronis syndrom som betyr en tilstand som kjenne-tegnes ved fibroser i det kavernøse vev og tilhørende smerte-full og forstyrrende ereksjon av penis. Erektile feilfunksjoner, og særlig impotens, rammer et stort antall pasienter. F.eks. er det estimert at impotens rammer tilnærmet 10 millioner amerikanske menn, noe som kan skyldes mange forskjellige fysiologiske eller psykologiske faktorer som med-fører at blodstrømmen til og fra penis kommer i balanse noe som hindrer tilbakeholdelse av tilstrekkelig blod til å frembringe den stive dilatasjon av corpus cavernosa og det spongiøse bein. Slik det er benyttet her anvendes betegnelsen "impotens" i sin videste betydning som den manglende evne til å oppnå en seksuelt funksjonell ereksjon når det er ønskelig. Behandlinger av impotens innbefatter psykoseksuell terapi, hormonbehandling, administrering av vasodilatorer såsom nitroglyserin og a-andrenergiske blokkeringsmidler (i det etterfølgende benevnt "oc-blokkere") , vaskulær kirurgi, implanterte penile proteser, vakuuminnretninger og eksterne hjelpemidler såsom penile ben for å understøtte penis eller penile sammensnørende ringer for å forandre blodstrømmen gjennom penis. Se Robert J. Krause et al., Impotence, N. Eng. J. Med., Vol 321, nr. 24, 14. desember 1989 som inneholder en generell diskusjon over den gjeldende teknikkens stilling.

Det var i 1980 av Dr. R. Verig i Paris først demon-strerte at impotens kunne behandles fysiologisk ved direkte injeksjon av et vasoaktivt medikament i en pasients epi-gastriaarterie, og etter dette har tusenvis av pasienter behandlet sin egen impotens ved selv å injisere slike medikamenter direkte inn i corpora cavernosa. Se Symposium International Sur L'Erection Pharmacologique, 17.-19. November 1989, Paris, side 2, R. Virag et al, Intracavernous Injection of Papavarine as a Diagnostic and Therapeutic Method in Erectile Failure, Angiology, Vol 35, sider 79-87, 1984 (se også U.S. patentskrifter 4.127.118, 4.776.889 og 4.857.059 som det herved skal refereres til). De medikamenter som vanligvis anvendes innbefatter a-blokkere, såsom den langtidsvirkende fenoksybenzamin og den korttidsvirkende fentolamin, relak-serende stoffer for de glatte muskler såsom papaverin, prostaglandiner med en vasoaktiv virkning såsom prostaglandin-E-j_

(PGE^) og kombinasjoner av slike medikamenter som har forskjellige reseptorvirkninger for å bedre terapien. Ereksjons-produserende intravenøse injeksjonsdoseringer av papaverin ligger typisk i området ca. 7,5-160 mg, for fentolamin er disse i området fra 0,1-10 mg og er for PGE-^ i området ca. 2,5-50 |im. Se f.eks. Kurkle, et al, Injection Therapy for Impotence Uroi. Clin. of America, Vol 15, nr. 4, november 88, sider 625-629 og N. Ishii, et al, Intra Cavernous Injection of Prostaglandin E for the Treatment of Erectile Impotence, J. of Uroi., Vol 141, Februar 1989, sider 323-325. Det er også rapportert at vasoaktive intestinale peptider i doseringer på

10-100 \ ig har frembrakt ereksjon ved intrakavernøs injeksjon. Se også H. Handelsman, Diagnosis and Treatment of Impotence, U.S. Dept. of Health Services, Agency for Health Care Policy and Research, april 1990 som gir en oppsummering av intra-kavernal injeksjon og andre behandlinger av impotens.

Selv om intrakavernøs injeksjon av vasoaktive medikamenter kan frembringe en forholdsvis hurtig ereksjonsstart for pasienter som lider av impotens som skyldes venelekkasje eller arteriell utilstrekkelighet, vil pasientene som regel finne slike injeksjoner fysiologisk forstyrrende, smertefulle, trau-matiske eller ubehagelige, noe som er selvsagt som følge av en høy avbrytelsesgrad. Se også S. Althouf, et al, Why Do So Many People Drop Out From Auto-Injection Therapy for Impotence?, Journal of Sex & Marital Therapy, Vol 15, nr. 2, 1989, sider 121-129. Uheldige bivirkninger omfatter priapisme, korporeale noduler og diffuse fibroser, medikamenttoleranse, sår og hema-tomer. Det er også rapportert at det kan oppstå opphovning og ulkerasjoner i den penile hud rundt injeksjonsstedet.

Allikevel, som følge av den høye feilprosent ved bruk av penile proteser selv om inngrepet er relativt ufarlig, vil en farmakologisk tilnærmelse til behandling av impotens fortsatt være fordelaktig for et stort antall pasienter og vil være enda mere anvendelig dersom man kunne unngå bivirkninger. Administrering av vasodilatorer via det mannlige urinrør er omtalt i Kock, EPA 0357581 for å frembringe ereksjoner, samt transuretral administrering av testosteron som er omtalt i S.M. Milco, Bulletins et Memoirs de la Societa Roumaine D'Endocrinologie, Vol 5, sider 434-437 (desember 1939). Det er også foreslått at transuretral administrering av kokain kan bidra til en ereksjon selv om de rapporterte bivirkninger blir katastrofale, JAMA, Vol 259, nr. 21, side 3176 (1988) .

Priapisme er mindre vanlig enn impotens og kan til-skrives til forskjellige årsaker. Den har blitt henført til lidelser hvorved det produseres intervaskulær agglutinasjon eller opphopning av røde blodlegemer, såsom leukemi, og farmakologisk priapisme har blitt rapportert hos en liten prosent av pasienter som behandles for impotens ved intrakavernøs injeksjon. Priapisme har blitt behandlet ved intrakavernøs injeksjon av vasokonstriktorer såsom a-adrenergiske reseptoragonister (heretter betegnet "cc-agonist") . De rapporterte virkningsfulle doseringer av oc-agonist, fenyleprin er i området ca. 0,1-2 mg.

Peyronis syndrom er en tilstand som har ukjent etiologi og som karakteriseres ved fibroser i det kavernøse vev og smertefulle og forstyrrende ereksjoner. Den någjeldende behandling omfatter at steroider og andre antiinflammasjonmidler injiseres i fibroseområdet.

Når det gjelder direkte administrering av medikamenter til penis, har for eksempel medisintilsatte katetere såsom beskrevet i US-patentskrift 4.640.912, blitt anvendt til å hindre eller å behandle lokaliserte infeksjoner og irrita-sjoner i urinrøret og -blæren; et nitroglycerinbelagt ereksjonsinduserende kondom er omtalt i US-patentskrift 4.829.991; den transuretrale administrering av enkelte legemidler er foreslått i US-patentskrifter 4.478.822, 4.610.868, 4.640.912 og 4.746.508; og medisinbehandlete uretrale suppositorium, innsatser eller plugger, som typisk inneholder antiinfeksjons-midler eller spermicider, er omtalt i US-patentskrifter 1.897.423, 2.584.166, 2.696.209 og 3.373.746. Som bemerket ovenfor omtaler Kock og Milco at det innføres midler i urin-røret for å indusere ereksjoner.

Videre omtaler US-patentskrift 4.801.587 et kateter for avgivelse av en salve for behandling av impotens. Kateteret omfatter en ytre klemflaske som kan inneholde en salve eller en væske som skrues på selve kateterslangen. Når flasken klemmes avgis salven/væsken til kateterslangen og videre til urinrøret. Et slikt system er beregnet for avgivelse av større volumer av salver og væsker. Det er imidlertid dårlig egnet for avgivelse av nøyaktig utmålte mindre mengder av et medikament, slik siktemålet er for den foreliggende søknad. Det vil bli stående igjen restmengder av salve o.l. i selve flasken og katerslangen etter at administreringen er avsluttet. Dessuten vil de mengder som blir igjen i flasken variere fra pasient til pasient avhengig av hvor stor kraft flasken klemmes sammen, og dette medfører en ytterligere unøyaktighet. På samme måte vil den svamp-avgivelsesinnretning som beskrives i US-patentskrift 1.8 97.423 også være belemret med det problem at det blir tilbake restmengder av aktivt middel.

Med oppfinnelsen tar en derfor sikte på å frembringe et apparat som mere nøyaktig kan avgi medikamenter til urinrøret, og som overvinner de bruksulemper som hefter ved de tidligere kjente løsninger.

Apparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjenne-tegnet ved at skaftet omfatter et hulrom for opptakelse av midlet i skaftet, og/eller er utformet for opptakelse av midlet som et overtrekk på skaft-overflaten.

Foretrukne utførelser av apparatet ifølge oppfinnelsen er definert i de uselvstendige patentkrav 2-9.

Den foreliggende oppfinnelse og fordelen med denne vil lettere forstås utfra den etterfølgende beskrivelse av oppfinnelsen under henvisning til medfølgende tegninger, hvori: Fig. 1 viser et tverrsnitt av en utførelse av apparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 2 viser et tverrsnitt av en annen utførelse av apparatet. Fig. 3 viser et ekspandert oppriss av en alternativ utførelse av apparatet ifølge oppfinnelsen og dens beholder. Fig. 4 viser et sideriss, delvis i snitt, av en montasje av apparatet for å innføre et materiale som inneholder en dosering av midlet, i urinrøret. Fig. 5 viser et planriss av innsettingsapparatet/ beholderen ifølge fig. 4.

Apparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til å behandle erektil feilfunksjon ved transuretral administrering av et middel som er terapeutisk virkningsfullt i forhold til feilfunksjonen, direkte i blodet som forsyner corpus cavernosum via kryssirkulasjonen med spongiosa som om-slutter urinrøret. De erektile feilfunksjoner som kan behandles på denne måte omfatter impotens, for hvilken det terapeutiske middel omfatter ett eller flere medikamenter som kan produsere en vasodilatorisk eller annen ereksjonsinduserende virkning. Egnede vasodilatoriske midler omfatter nitrater såsom nitroglyserin og isosorbid dinitrat, lang- og kort-virkende a-blokkere såsom fenoksybenzamin, dibenamin, doksazosin, terazosin, fentolamin, tolazolin, prazosin og tri-mazosin; adenosin, ergot-alkaloider, klorpromazin, halo-peridol, yohimbin, verapamil og andre kalsiumblokkere, naturlige og syntetiske vasoaktive prostaglandiner og analoger derav såsom PGE-^, alprostadil og misoprostol, f.eks., vasoaktive intestinale peptider eller et annet middel som kan frembringe en ereksjon når det administreres transuretralt. F.eks. har det blitt rapportert at dopaminagonister såsom apomorfin og bromkriptin og opioide antagonister såsom naltrekson, kan indusere ereksjon,. Se S. Lal et al, Apomorphine: Clinical Studies on Erectile Impotence and Yawning, Prog. Neuro-Psychopharmacology, Vol 13, 1989, sider 329-339 og A. Fabbri et al, Endorphines in Male Impotence, Evidence for Naltrexone Stimulation of Erectile Activity in Patient Therapy, Psychoneuroendocrinology, Vol 14, nr. 1 & 2, sider 89, 103-111.

Når det gjelder priapisme kan det terapeutiske middel omfatte ett eller flere vasokonstriktormedikamenter. Egnede vasokonstriktorer omfatter for eksempel cc-reseptoragonister såsom epinefrin, fenyletylamin, norepinefrin, dopamin, metaraminol, fenylefrin, metoksamin, efedrin, fenylpropanol-amin, mefentermin og propylheksedrin, f.eks., {3-blokkere såsom butoksamin, diklorisoproterenol, propranolol, alprenolol, bunolol, nadolol, oksprenolol, penbutolol, pinddlol, sotalol, timolol, metoprolol, atenolol, acebutolol, bevantolol, pafenolol, og tolamolol, og videre ethvert annet middel som kan produsere en innskrumpningsvirkning når det tilføres transuretralt.

Når det gjelder Peyronis syndrom kan det terapeutiske middel være ett eller flere antiinflammasjonsmedikamenter såsom for eksempel kortikosteroider omfattende cortison, hydrocortison, tetrahydrocortison, prednison, prednisolon, metylprednisolon, fludrocortison, desoksykortisol, korti-kosteron, triamcinolon, parametason, betametason, deksa-metason, og beklometason, ikke-steroide antiinflammasjonsmidler, såsom for eksempel salisylsyre, aspirin, diflunisal, metylsalicylat, fenylbutazon, oksyfenbutazon, apazon, fen-acetin, acetaminofen, indometacin, sulindac, mefenamisk syre, meklofenamatnatrium, tolmetin, ibuprofen, naproksen, og feno-profen, og andre medikamenter såsom testosteron som kan frembringe en antiinflammasjonsvirkning i fibrøse vev i corpus cavernosum når de administreres transuretralt.

Middelet bør kunne avgis hurtig gjennom urinrøret for å frembringe en hurtig start på den ønskede virkning. For å oppnå dette bringes det middelholdige materiale til å danne kontakt med urinrøret langs et betydelig parti, ca. 2-3 cm av dets lengde, heller enn at det lokaliseres på kun et sted langs urinrøret. Dessuten bør midlet innføres minst 1 cm inn i penis og forbi det punkt hvor overgangen fra den epiderme karakter av glansen er passert.

I samtlige av doseringsformene som er omtalt her, er det ønskelig at volumet av det middelholdige materiale som skal anbringes i urinrøret, forblir deri inntil midlet er fullstendig absorbert samt at materialet anbringes på en måte som muliggjør en relativt hurtig absorpsjon av midlet. Volumer i området 50-100 mg (tilnærmet 50-100 u.1) hadde en tendens til å oppvise observerbart spill før den fullstendige absorpsjon. Følgelig foretrekkes det at mengden av det medikamentholdige materiale som blir værende i urinrøret er under ca. 50 JJ.1. En tilfredsstillende smørevirkning er blitt oppnådd med så lite som 5-10 (il av smørende bærere såsom polyetylenglykol (PEG) 1000 og 1450.

Doseringen av midlet kan frembringes i form av fluid eller delvis fluide løsninger, suspensjoner, dispersjoner, salver, pasta eller geler valgt fra det store antall formu-leringer av slike typer som er kjent innen denne teknikk, men omfatter fortrinnsvis en formulering hvori midlet dispergeres i en farmasøytisk akseptabel bærer som hurtig frigjør midlet inne i urinrøret slik at dette lettvint kan introduseres i f.eks. innsettingsrøret, plastflaske, pumpe eller aerosolspray med enkel eller multippel doseringsadministrator. Midlet kan også romme hurtigfrigjørende overtrekk eller suppositorer som hurtig løses opp, absorberes, smeltes eller bioeroderes i urinrøret. Uretrale permeasjonsforbedrere for midlet kan også inkluderes i det middelholdige materiale. I enkelte utførelser som er illustrert i fig. 1 og 3 inkluderes midlet i et overtrekk på den utvendige overflate av et penilt innsettingsapparat.

Ifølge en annen utførelse som vises på fig. 4 og 5 er apparatet utformet slik at middelet rommes i en dosering av forutbestemt volum som anbringes som et suppositorium i urin-røret i den ønskede lokalisering.

Under henvisning til fig. 1 omfatter et penilt innsettingsapparat 1 et skaftparti 2 som er dimensjonert slik at det lettvint og komfortabelt kan innsettes i det mannlige urinrør. Det er også frembrakt midler for å forhindre at innsettingsapparatet fullstendig innsettes i urinrøret på en måte som ellers kunne vanskeliggjøre fjerningen. Midlene kan ganske enkelt innbefatte et parti av skaftet med passende lengde som kan omgripes og som naturlig ikke frigjøres under bruk. Det foretrekkes imidlertid at enden av skaftet 2 er utstyrt med et forstørret endeparti 3 utformet slik at det forhindrer en fullstendig innsettelse i urinrøret og letter fjerningen av apparatet etter at midlet er avgitt. Den innvendige ende av skaftpartiet 2 er fortrinnsvis utstyrt med en avrundet, stump ende for å forhindre ubehag under innsettelsen og har typisk en diameter på fra ca. 3-5 mm og en lengde på fra ca. 2-12 cm.

Selve innsettingsapparatet kan være fremstilt av ethvert farmakologisk akseptabelt materiale og selv om det kan være stivt, foretrekkes det at apparatet er relativt myk'og fleksibel av komforthensyn, idet det kun er tilstrekkelig stivt til at det kan lette innsettelsen. For dette formål er f.eks. ulike farmasøytiske akseptable naturlige eller syntetiske gummi- eller polymeriske materialer såsom natur-gummi, silikongummi, etylenvinylacetat (EVA)-kopolymerer, polyetylen, polypropylen, polykarbonat, polyester, polyuretan, polyisobutylenpolymerer, og polyoksymetylenpolymerer såsom Delrin® fremstilt av Du Pont, velegnet. Polypropylen er særlig anvendelig, og særlig når produktet steriliseres ved bestråling .

Selv om det terapeutiske middel og eventuelt en permeasjonsforbedrer kan dispergeres over hele apparatets 1 skaft 2, foretrekkes det at midlet konsentreres på de urinrørkontakt-ende overflater av apparatet for å muliggjøre en hurtig absor-bering av midlet og eventuell permeasjonsforbedrer. Som det vises på fig. 1 er apparatets 1 skaftparti 2 utformet med et middelholdig overtrekk 4 som omfatter den ønskede middeldose og, dersom det anvendes, en permeasjonsforbedrer dispergert i en hurtig frigjørende bærer. Overtrekket 4 kan f.eks. tilføres til innsettingsapparatet ved hjelp av overtrekking ved neddykking i et egnet middelholdig bad, ved sprøytebelegning, varmsmeltebelegning, inndampning av et fast volum av en løsning eller suspensjon av midlet i en flyktig vehikkel ved ko-ekstrudering av et middelholdig sjikt på overflaten av skaftet 2.

For å lette innsettingen har overtrekket 4 fortrinnsvis smørende egenskaper og kan inneholde dispersante materialer såsom f.eks. PEG, propylenglykol, glycerin, polyvinylpyrro-lidon (PVP), polyvinylalkohol (PVA), hydroksyalkylcelluloser eller cyklodekstriner, som blir glatte under innsettelse i urinrøret. Materialer såsom f.eks. glycerolmonolaurat, poly-etylenglykolmonolaurat, og glycerolmonolaurat kan kombinere permeasjonsforbedrende egenskaper med smørende egenskaper.

For å forbedre vedheftingen av medikamentovertrekkene til det penile apparat, kan overflatene som overtrekkene anbringes på være svakt opprubbet. For videre å frembringe en visuell indikering av fullstendig medikamentavgivelse kan overtrekket, istedenfor at det er klart og transparent, utvelges slik at det kan frembringe et annet visuelt utseende enn den-udvertrukne innsettingsapparatet. Dette kan gjennomføres ved å anvende fargestoffer eller pigmenter eller så kan det være en egenskap ved selve medikamentet eller overtrekksmaterialet.

Under anvendelse bør apparatets 1 skaft 2 innsettes langsomt (ca. 5-10 sekunder) i urinrøret opptil endepartiet 3 og enten holdes i denne stilling inntil midlet er absorbert (ca. 30-45 sekunder), og deretter langsomt fjernes, eller mere foretrukket, og særlig med kortere apparater (ca. 2-5 cm lange), bør apparatet 1 innsettes i urinrøret opptil partiet 3 og deretter samtidig som at penis komprimeres rundt skaftet 2, kan den lett men fast roteres og trekkes ut og inn for å av-stryke alt middelholdig materiale fra overflaten av apparatet før den fjernes.

Under henvisning til fig. 2 vises det en kombinasjon av et innsettingsapparat og en beholder 10 hvor apparatet er utformet med et skrånende middelbærende skaftparti 12 som ender i et pluggparti 13 som også kan være utstyrt med tetningskanter 13a. Pluggelementet 13 ender i et hetteparti 14 som kan være større enn pluggen 13 og har fortrinnsvis en firkantet eller annen polygonal konstruksjon som gjør det lett å dreie innsatsen 11 slik at den kan fjernes fra beholderen 15. Beholderen 15 har generelt en rørform og er lukket i den ene ende samt at den har tilstrekkelig lengde til å oppta apparatet opptil kontakten med hetten 14. Den innvendige diameter av beholderen 15 og den utvendige diameteren til pluggen 13 med tetningsryggene 13a er valgt for å frembringe en glidetetning som er tilstrekkelig til å forhindre apparatet 1 i å falle ut av beholderen samt hindre passasjen av foru-rensninger inn i beholderen, samtidig som at den skal mulig-gjøre at innsettingsapparatet kan fjernes ved å utøve en rimelig kraft på hetten 14.

Under henvisning til fig. 3 vises det en annen utførelse av oppfinnelsen hvor det penile innsettingsapparat 20 omfatter et skaftparti 22 innrettet til å kunne opptas innvendig i det mannlige urinrør og et endeparti 23 i form av et rørformig deksel som er innrettet til å omslutte glans/penishodet og, dersom det er behov for ytterligere avgivelsesoverflate, et parti av skaftet på penis 17. Den kroppskontaktende overflate av apparatet 20 er utstyrt med et middelholdig overtrekk 24 tilsvarende til det som er beskrevet i forbindelse med fig. 1, hvilket overtrekk er påført på skaftet 22 og det andre parti av endepartiets 23 indre ved behov. Utførelsen ifølge fig. 3 kan anvendes når det gjelder mindre sterke midler som krever en høyere administreringsgrad enn det som kan oppnås direkte gjennom urinrøret. Således kan også det parti av overtrekket 24 som danner kontakt med glansen og skaftet på penis, også benyttes til administrering av midlet direkte gjennom huden på penis i tillegg til den transuretrale administrering.

Under anvendelse kan apparatet innsettes i urinrøret 16 og i kontakt med huden på penis 17 og holdes på plass inntil alt midlet har blitt frigjort fra overtrekket 14. Ifølge fig. 3 er et konstruktivt typisk elastisk bånd 18 lagt rundt roten på penis 17 mens innsatsen 20 er plassert for å stramme rundt penis og forhindre strømmen av blod fra denne. Dette strammende bånd kan også anvendes i forbindelse med utfør-elsene ifølge fig. 1, 2, 4 og 5. Det vil være anvendelig i forbindelse med impotens hvor det vil forhindre strømmen av blod fra corpus cavernosum for således å medvirke til å opprette ereksjonen, samt under Peyronis syndrom hvor det vil medvirke til at det antiinflammatoriske medikament forblir i corpus cavernosum over et forlenget tidsrom. Strammebåndene anvendes normalt ikke når apparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes til behandling av priapisme hvor det er ønskelig å øke istedenfor å nedsette strømmen av blod fra penis.

Fig. 4 og 5 viser en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelse for anvendelse når midlet er innblandet i en salve, pasta, suppositori, krem- eller gelformulering av den type som er beskrevet ovenfor istedenfor som et overtrekk på skaftet til en innsettingsapparatet. Doseringsenheten 25 av innsettingsappratet/beholderen omfatter en beholder 26 som er lukket i den ene ende og opptar en innsettingsapparatet 27 i den andre ende. Selv om beholderen 2 6 kan være sylindrisk utformet foretrekkes det å utforme beholderen 26 i en mer volum-effektiv flatgjort konstruksjon såsom elliptisk eller rektangulær som følge av at det ikke er nødvendig å opprettholde en stor klaring mellom innsettingsapparatet 27 ytterside og beholderens 26 innerside, for å hindre utilsiktet fjerning av noe overtrekk på apparatet 27.

Innsettingsapparatet 27 omfatter et skaftparti 28 som har en utvendig utforming tilsvarende til utformingen av innsettingsapparatet som vises på fig. 1 og 2, men som er utstyrt med en langsgående utboring som opptar stempelpartiet 29 på plungerstempelet 30, idet den middelholdige dose i form av en salve, pasta, suppositori, krem eller gel har tilstrekkelig viskositet til å muliggjøre at den kan oppbevares uten spill inne i hulrommet som dannes mellom spissen på stempelet 2 9 og utboringen.

Fortrinnsvis er det anordnet midler for å forhindre utilsiktet aktivering av plungerstempelet 30 som i sin enkleste form kan omfatte en avbrytbar vulst eller binding som motstår en relativ bevegelse av plungerstempelet 30 i forhold til skaftpartiet 28 inntil det anvendes en forutbestemt kraft. En gunstigere innretning er illustrert på fig. 4 og 5 hvor skaftpartiet 28 ender i et pluggparti 32 utformet til å danne en glidetetning med det indre av beholderen 26. Pluggpartiet 32 ender i hettepartiet 33 som er utstyrt med et rom 34 utformet til å oppta plungerstempelet 30 når plungerstempelet 30 er i en første posisjon og som ikke kan oppta plungerstempelet 30 når dette er i en andre posisjon, og det har tilstrekkelig dybde til å muliggjøre forskyvning av stempelet 2 9 over en tilstrekkelig avstand til fullstendig og fortrenge doseringen 31 fra innsettingsapparatet. På fig. 4 og 5 er rommet 34 vist som en spalte gjennom hetten 33. Plungerstempelet 30 er anordnet på tvers av spalten 34 og holdes i sin første posisjon ved hjelp av en avbrytbar binding 35. Hetten 33 er på tilsvarende måte forseglet til beholderen 26 ved hjelp av en tilsvarende avbrytbar binding 36. Disse avbrytbare bindinger kan utformes ved enhver egnet teknikk som f.eks. kan innbefatte adhesivbinding, varmesveising eller sonisk sveising eller ved anvendelse av en eller annen form for krympet (shrink wrap) omslagsmateriale.

Denne konstruksjon er lettvint å tilpasse til automatisk ifylling samtidig med en nøyaktig kontroll av mengden av middeldose 31 og kan benyttes til positiv administrering av den ønskede mengde medikament på det ønskede tilførselsområde.

Før apparatet anvendes er det beskyttet mot utilsiktet fortrengning av doseringen 31 ved hjelp av den avbrytbare forsegling 35 og utilsiktet fjerning av innsettingsapparatet ved hjelp av en avbrytbar forsegling 36. Under anvendelse kan den avbrytbare forsegling 35 brytes ved å rotere plungerstempelet 30 fra sin første posisjon til en annen posisjon hvor den flukter med rommet 34 og den avbrytbare forsegling 36 kan brytes for å fjerne innsettingsapparatet 27 fra beholderen 26. Innsettingsapparatet kan deretter plasseres i urinrøret inntil dybden av pluggen 32 og plungerstempelet 30 presses inn i rommet 34 for fullstendig å utstøte doseringen 31 i urinrøret ved det ønskede anvendelsesområde. Deretter kan innsettingsapparatet 27 fjernes hvorved medikamentmassen 31 forblir inne i urinrøret.

Materialene som anvendes til å danne apparatet med beholderen 25 er f.eks. de samme som de som anvendes til fremstilling av apparatene ifølge fig. 1 og 2, og disse materialer er termoplastiske idet det foretrekkes å danne de avbrytbare bindinger 35 og 36 ved sonisk smelting.

Selv om konstruksjonene ifølge fig. 4 og 5 er foretrukne utførelser kan andre innsettingsapparat/beholder-konstruk-sjoner anvendes samt enhver mekanisme hvorved en forutbestemt mengde av medikament kan introduseres fra innsettingsapparatet og inn i urinrøret i en forutbestemt dybde, være egnet for anvendelse med den foreliggende oppfinnelse. På samme måte som for de andre apparater ifølge den foreliggende oppfinnelse kan midlet i dosen 31 omfatte ett eller flere medikamenter. Når imidlertid en kombinasjon av medikamenter er nødvendig for å frembringe den ønskede terapeutiske virkning, er det også mulig å i rekkefølge administrere separate doser av hvert enkelt medikament, idet hvert av disse kan titreres ved en farmasøyt og/eller pasienten for å frembringe den ønskede virkning.

Utførelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan enten fremstilles under sterile betingelser for derved å eliminere behovet for sterilisering under sluttfremstillingen eller de kan fremstilles under ikke-sterile betingelser og deretter umiddelbart steriliseres ved hjelp av enhver egnet teknikk såsom sterilisering ved bestråling.

De penile apparater og injektorer ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved vanlige plast-formings- og belegningsprosesser og løsningsmiddelinndampning som er kjent innen denne teknikk som innbefatter støpning, ekstrudering, varmeforming, dyppbelegning, sprøytebelegning, varmsmeltebelegning og løsningsmiddelinndampning. Mens proto-typen ifølge fig. 1 ble fremstilt av EVA-stenger som var varmeformet for hånd til konstruksjonen ifølge fig. 1 på en varmeplate for å flatgjøre ytterenden og avrunde den innvendige ende, ble de komponenter som dannet utførelsene ifølge fig. 2 og 4 fremstilt i en mengde i konvensjonelt sprøyte-støpningsutstyr.

De støpte deler som krever overtrekk kan overtrekkes ved enhver egnet prosess. Overtrekk ved neddykking under kontroll av temperatur og viskositet i badet og oppholdstiden av gjen-standen som skal overtrekkes i badet koplet med luftavstryk-ning for ytterligere presisjon, kan anvendes for å frembringe tilfredsstillende reproduserbare overtrekk innenfor for-dringene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Avsetning av et kjent volum av en løsning eller en suspensjon av midlet/ dispersanten i en flyktig bærer, på skaftet i nærvær av en varmluftstrøm, kan også benvttes til å frembringe overtrekk på en reproduserbar måte noe sem også er tilfelle når det på et avkjølt skaft på et innsettingsapparat påføres et kjent volum av en smelte som inneholder midlet.

PEG baserte overtrekkformuleringer er særlig egnete som følge av at disse er i fast form når dé er avkjølt eller ved omgivelsestemperatur men smedter ved eller under kropps-temperaturen, de har smørende egenskaper og oppløses i urinrøret for å muliggjøre en hurtig absorpsjon av det aktive medikament som er dispergert. deri. Ved 70°C er viskositeten til en 50-50 blanding av PEG 1450 og PEG 400 slik at tilnærmet 100 mg av en neddykningsblanding reproduserbart kunne avsettes på en EVA-stang som var 10 cm lang og hadde en diameter på 3,5 mm etter én enkelt neddykking.

Ved å variere molekylvekten til PEG-ene og/eller for-holdene mellom disse og/eller temperaturen i badet kan viskositeten til badet og den resulterende overtrekksvekt regu-leres. F.eks. har en blanding av PEG 600 og PEG 1000 med et vektforhold på 1:2 et smeltepunkt på ca. 32°C og kan forventes å gi et overtrekk på tilnærmet 50 mg med en bad-temperatur innen området 50-80°C.

PEG-1450 er tilgjengelig som et flakmateriale ved romtemperatur som ved smelting og avkjøling danner et glatt overtrekk på innsatsen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Ved badtemperaturer i området 60-80°C kan det oppnås overtrekk på ca. 50 mg fra én enkelt neddykking.

Som et annet eksempel kan PEG 1450 avsatt på spissen på 2 cm ved 70°C tilsvare ca. 50 mg. Den langsommere oppløsning av PEG med høyere molekylvekt muliggjør en kontrollert av-settelse i et begrenset område. Når systemet innsettes i urin-røret vil den langsommere smelting av PEG 1450 muliggjøre en minimal avsetning lengst inn (distalt) i urinrøret og en maksimal avsetning ved dybdeområdet til den fullstendige innsettelse.

Overtrekk som dannes av PEG med lavere molekylvekt må lagres under avkjøling når høye temperaturer skal unngås. Overtrekk som var dannet av PEG 1450 var imidlertid fysikalsk stabile-selv når de ble båret og utsatt for høye sommertemperaturer.

En annen tilnærmelse for å danne det ønskede overtrekk på skaftet 12 på innsettingsapparatet er å mikropipettere en

kjent mengde av midlet og dispersanten i løsning eller suspensjon i et flyktig løsningsmiddel på skaftet 12 som innstilles i en nedad skrå rettet stilling i nærvær av en varm luftstrøm for å muliggjøre en hurtig inndampning av løsningsmidlet før

noe av væsken kan dryppe nee. fra skaftet. Denne løsning er særlig egnet når både midlet og dispergeringsmidlet er gjen-sidig løselige i den flyktice bærer.

Som et eksempel kan PGE]_ sammen med et smørende disper-geringsmiddel såsom for eksempel propylenglykol, PEG, glyse-rin, PVP, PVA, hydroksyalkylcellulose eller cyklodekstrin, oppløses i vektforhold mellom dispergeringsmidlet og midlet på 1:1-10:1 i alkohol i en konsentrasjon slik at et lite volum f.eks. tilnærmet 10 |il av den alkoholiske løsning inneholder den ønskede dose av midlet. Denne forutbestemte mengde av løsningen kan introduseres fra en mikropipette på overflaten av innsettingsorganet i nærvær av en varm luftstrøm og vil inndampe hurtig for å danne det ønskede belegg. Løsningens volum er ikke kritisk men bør velges basert på størrelsen av innsettingsapparatet og viskositeten til løsningen slik at det oppnås et relativt jevnt overtrekk av oppløsningsløsningen på skaftet uten noe spill innen det flyktige løsningsmiddel damper av. Smeltet PEG^ som inneholder midlet, kan også mikro-pipetteres på tilsvarende milte på et avkjølt skaft av innsettingsapparatet for å frembringe reproduserbare doseringer av

■ett eller flere medikamenter.

Fortrinnsvis bør den totale vekt av overtrekket mini-maliseres for å opprettholdt; smørende egenskaper og overtrekk som veier mindre enn 50 mg er foretrukket. Tilsvarende mengder kan også anvendes når doseringsformen f.eks. er i form av en løsning, dispersjon, salve, pasta, gel eller suppositori. På nivået ca. 50-100 mg synes kapasiteten til urinrøret å oppta det middelholdige materiale og hurtig absorbere midlet å være oppnådd etter som noe spill av overtrekksmaterialet ble observert.

Når vekten til den middelholdige dose eller overtrekk er valgt kan konsentrasjon av midlet i bæreren velges hensikts-messig for å frembringe den ønskede totaldose innenfor doseringsformen eller overtrekket.

Enhetsdoseringer av EGE-j_ er i området tilnærmet 10-1000 \ ig, foretrukket 50-500 jig, idet enhetsdoseringene av papaverin er i området 1-20 mg og enhetsdoseringene av fentolamin, prazosih og doksazosin er i området 50-1000 Jig pr. dose idet 100-400 (lg er foretrukket. Det er observert at kombinasjoner av to eller flere medikamenter såsom PGE-^ og a-blokkere har en tendens til å forsterke den erektile virkning slik at det kan oppnås en mere effektiv virkning med lavere doser av de to medikamenter.

Dersom midlet er en kombinasjon av medikamenter kan disse også inkluderes i en doseringsform. Dersom imidlertid midlet skal omfatte mer enn ett medikament foretrekkes det å administrere hvert medikament sekvensielt fra en doseringsform som inneholder kun ett medikament. Det er også foretrukket å anvende den lavest virkningsfulle dosering under ethvert medi-sinsk inngrep og det skal anses at doseringsformene kan anvendes i ulike inkrementelle doser. Pasienten kan da inn-ledningsvis titrere seg selv med en for ham effektiv dosering ved å anvende den laveste dosering, og repetere administreringen inntil den ønskede effekt er oppnådd. Deretter kan pasienten velge en effektiv inkrementell dosering som ligger nær opptil den bestemte høyere dosering eller han kan fortsette å anvende en rekke lavere doser.

Det skal nå omtales eksempler på den foreliggende oppfinnelse .

EKSEMPEL 1

En EVA-stang (28% VA) på 3,5 mm ble tilformet til en innsettingsapparatet med et skaft på tilnærmet 10 cm lengde og en avrundet butt ende og et hodeparti med tykkelse tilnærmet 4 mm og diameter 1 cm på en varmplate. Et neddykkingsbad omfattende en 50-50 vektblanding av PEG 1450 og PEG 400 og tilstrekkelig middel til å oppnå den ønskede konsentrasjon i 100 mg overtrekk, ble preparert og oppvarmet til 70°C. Innsettingsapparatet, suspendert med sitt hode, ble dyppet ned i neddykkingsbadet og deretter fjernet.

Den totale vekt av overtrekket som ble oppnådd på denne måte var tilnærmet 100 mg. Det ble preparert ni innsettings-organer med overtrekk inneholdende tilnærmet 50 |ig PGE^_ og ni innsettingsapparater med overtrekk inneholdende tilnærmet 50 Jig PGE-l og 100 ug prazosinhydroklorid. Anvendt av en impotent mannlig frivillig var det nødvendig med fire doseringer av 50 ug PGE-|_ for å oppnå minimal ereksjon. Doseringsformene omfattende kombinasjonen av PGE-^ og prazosin produserte en sterkere ereksjon både hos normale og impotente frivillige ved en lavere totaldosering på to enheter over et kortere tidsrom. Den normale frivillige observerte en svak brennende fornemmelse i urinrøret med apparatet hvor det ble anvendt prazosinhydroklorid, men den iaapotente pasienten merket ikke dette. Anvendelse av baseformen av prazosin istedenfor hydro-kloridet kan eliminere denne fornemmelse.

EKSEMPEL 2

En EVA-stang (24% VA) meid diameter 3 mm og lengde tilnærmet 10 cm ble avstumpet og avrundet på den ene ende og flatgjort på den andre ved manipulering på en varmplate. Det ble så fremstilt en gelaktig vandig overtrekksformulering omfattende 9 g 95% etanol, 1 g propylenglykol, 0,2 g hydroksy-propylcellulose og 2 mg PGE-^ cg dyppovertrukket på stangens skaft til en total mengde på ca. 500 mg. Det resterende etanol i den overtrukne stang fikk avdampe. Det ble anslått at mengden av PGE-^ var ca. 200 uc/enhet. Penil ereksjon ble frembrakt hos et normalt humant subjekt i løpet av 10 minutter etter sekvensiell innsettelse av to stenger i urinrøret med en total PGE-L-dosering på 400 ug.

EKSEMPEL 3

En EVA-stang (28% VA) på 3,5 mm og en lengde på tilnærmet 10 cm med avrundet ende og flatgjort hode ble overtrukket med 500 ug prazosinbase i en PEG-blanding (1:2 PEG 600:PEG 1000) med et smeltepunkt på tilnærmet 32°C. Innledende opphovning skulle oppnås innen noen minutter etter innsettelsen i det mannlige urinrør idet den maksimale virkning ble frembrakt i løpet av ca. 15 minutter. Både intensiteten og varigheten av virkningen vil være større i pasienter med normal vaskulatur hvis impotens skyldes nevrologisk defekt. Med markert vaskulær skade kai ett enkelt medikament ha ufull-stendig virkning noe som krever ytterligere doseringer eller anvendelse av en formulering med blandede medikamenter.

EKSEMPEL 4

Penile innsettingsapparater utformet som i eksempel 3 ble overtrukket med en blanding av 20 mg PGE-^ og 200 ug doksa-zosinhydroklorid i PEG-blandingen som er beskrevet i eksempel 3. Pasienter med moderat alvorlig vaskulær defekt skal oppnå erektil respons fra denne dosering i løpet av noen minutter og opprettholdes i tilnærmet 30 minutter.

EKSEMPEL 5

Penile innsettingsapparater utformet som i eksempel 3 ble overtrukket med 100 ug fenyleprin i tilnærmet 50 mg PEG-blanding ifølge eksempel 3 eller tilnærmet 100 ug adrenalin i en PEG-blanding ifølge eksempel 3. De således fremstilte innsettingsapparatet ble innsatt i urinrøret til en pasient som led av priapisme som skyldes enten farmakologiske eller andre årsaker. Dersom sammensynkning ikke ble oppnådd i løpet av tilnærmet 5 til 10 minutter ble behandlingen gjentatt med tilnærmet 10 minutters intervaller inntil sammensynkningen startet. Lave inkrementene doseringer ble administrert på denne måte for å forhindre systemiske overdoseringer når balansert sirkulasjon var gjenopprettet.

EKSEMPEL 6

Penile innsettingsapparater utformet som i eksempel 3 ble overtrukket med 100 ug triamcinolonacetonid i tilnærmet 50 mg PEG-blanding ifølge eksempel 3 og i 50 mg PEG med molekylvekt i området ca. 2000-8000 eller 50 ug fluocinonid i tilnærmet 50 mg PEG-blanding ifølge eksempel 3 og i 50 mg PEG i molekylvektområdet 2000-8000. Slike innsettingsapparater ble innsatt•daglig i urinrøret til en pasient som led av Peyronis lidelse og fikk stå i urinrøret i ca. 20 minutter for å frembringe steroidet i terapeutiske lokale konsentrasjoner i corpus cavernosa. Denne metode eliminerte det trauma som fulgte med den lokale injisering av det antiinflammasjons-middel som i seg selv kan stimulere den fibrotiske prosess som det terapeutiske middel er tiltenkt å skulle korrigere. Dersom forbedring ikke ble observert etter en behandlingsplan med enkeltdoseringer kunne multippeldoseringer anvendes hver i 20 minutter inntil et doseringsnivå som er effektivt kan eta-bleres .

EKSEMPEL 7

Penile innsettingsapparater som ifølge fig. 1 ble overtrukket ved neddykking med en blanding av PEG 1450 ved en temperatur på 70°C og inneholdende 1% PGE^. Neddykking til en dybde på 2 cm i en slik løsning etterlot en total masse på 50 mg på 2 cm av den ene ende og inneholdt 500 ug PGE^. Ned-dykkingstiden var ca. 1 sekund og avkjølingstiden 3 minutter ved romtemperatur på ca. 20°C.

Dette system var stabilt når det ble båret og utsatt for sommertemperaturer i Washington, D.C. og omfattende tilfredsstillende smørevirkning under innsetting når det ble innsatt langsomt over et tidsrom på ca. 5-10 sekunder. Ca. 30 sekunder etter den fullstendige innsettelse ble systemet deretter langsomt fjernet i løpet av 10 sekunder og hele overtrekket var frigjort i urinrøret etter denne prosedyre. Hos en normal mann ble det oppnådd ereksjon etter ca. 15 minutter.

EKSEMPEL 8

Et penilt innsettingsapparat utformet som vist på fig. 2 ble sprøytestøpt for å frembringe et skaftparti 12 med en lengde på tilnærmet 3 cm samt at den avsmalnet fra en diameter på ca. 3 mm ved pluggenden til tilnærmet 2,5 mm ved spissenden ble sprøytestøpt fra polyoksymetylenpolymer. PGE-^ sammen med en lik vektmengde propylenglykol som et smøremiddel/disper-geringsmiddel ble oppløst i etylalkohol ved en konsentrasjon på 400 (lg PGE-l pr. 10 ul løsning.' 10 ul av denne løsning ble avsatt fra en mikropipette på innsettingsapparatets skaftparti, som skrånet ca. 45° fra vertikalstillingen, i nærvær av varm strømmende luft for å avdampe alkoholen og frembringe et tynt overtrekk av PGE-j_ i dispergeringsmidlet på skaftet av innsettingsapparatet. Innsettingsapparatet ble deretter plassert i sin beholder. Innsettingsapparatet ble innsatt i urinrøret og rotert kraftig og beveges frem og tilbake for å stryke av PGE-^ fra innsettingsapparatets overflate i ca. 20 sekunder. Tilsvarende implantater ble anvendt av to andre sub-jekter og funksjonelle ereksjoner ble oppnådd i løpet av ca. 10 minutter og de varte i ca. 30 minutter. Dette produkt opp-viste en forholdsvis kort holdbarhet muligens som følge av at PGE-j_ er ustabil i nærvær av fuktighet. Det ville derfor være foretrukket å fremstille og forpakke apparatet i et miljø med lav fuktighet eller med nitrogen.

EKSEMPEL 9

Et penilt innsettingsapparat ble fremstilt som beskrevet i eksempel 8 bortsett fra at medikamentet alprostadil (PGE^) ble blandet med cyklo-dekstrin av en gammatype i et forhold på 1 andel alprostadil til 4 andeler cyklodekstran. Dette produktet hadde en lengre holdbarhet enn produktet ifølge eksempel 8.

EKSEMPEL 10

Innsettingsapparater utformet som vist på fig. 1 og 2 har blitt evaluert i impotente menn hvor impotensen hadde sammenheng med diabetes, postkoronar bypass (vaskulær insuf-ficiens) og en postradikal prostatektomi, og normale eldre menn og normale friske menn som anvendte ulike vasoaktive medikamenter og kombinasjoner derav. I alle tilfeller rea-gerte pasientene positivt selv om variasjoner i intensiteten av ereksjon og varigheten av denne ble observert avhengig av dosering, formulering og miljøet. Analyser av returnerte brukte systemer viste rester av medikamentmengder på fra 0-50% noe som bekrefter at anvendelsesteknikken har betydning når innsettingsapparatet anvendes. Med den foretrukne innsettings-teknikk hvorved hovedsakelig alt medikament fjernes fra innsettingsapparatet, involverer langsom innsetting til maksimal dybde over et tidsrom på 5-10 sekunder, etterfulgt av en frem- og tilbaketrekking og dreining av innsettingsapparatet over en lengde på ca. 2-3 cm samtidig som at det opprettholdes et trykk på penis for å opprette en tett kontakt mellom urinrøret og skaftet på innsettingsapparatet over ca. 20 sekunder og deretter langsomt fjerne innsettingsapparatet mens man fortsatt opprettholder trykket på penis. Denne teknikk vil effektivt stryke overflaten av innsettingsapparatet ren og vil innebære en stort sett fullstendig middelavgivelse.

EKSEMPEL 11

En innsettingsapparat utformet som ifølge fig. 4 ble sprøytestøpt for å frembringe et skaftparti med en lengde på ca. 3 cm og som avsmalnet fra en diameter på ca. 3 mm ved pluggenden til ca. 2,5 mm ved spissenden utformet med en midtre utboring på 1,5 mm. Plungerstempelet ble innsatt i den midtre utboring til en dybde som etterlot et hulrom med en lengde på 1,5 mm i spissen. Innsettingsapparatet ble snudd opp ned og smeltet PEG 1450 inneholdende 400 ug alprostadil ble støpt i hulrommet og størknet deri. Ved størkningen ble det dannet et suppositorium med en vekt på ca. 2,9 |ig og som inneholdt ca. 15 vekt% alprostadil. Alternativt kunne et suppositorium i form av en 1,5 mm lang sylinder av fast PEG 1450 inneholdende 400 ug alprostadil innføres i skaftet enten på spissen eller forskjøvet til spissen av innsettingsapparatet når plungerstempelet introduseres i utboringen på 1,5 mm. Innsettingsapparatet ble støpt av polypropylen. Innsettingsapparatet ble deretter plassert inne i en beholder av polypropylen og sonisk binding ble opprettet mellom pluggpartiet på innsettingsapparatet og beholderen og mellom plungerstempelet som ble montert på tvers av spalten i hetten. Deretter kunne apparatet steriliseres ved bestråling. Under anvendelse kan bindingene mellom plungeret og hetten og beholderen avbrytes og innsettingsmontasje fjernes fra beholderen, hvoretter plungerstempelet kan dreies slik at det flukter med spalten i hetten og skaftet på innsettingsapparatet kan deretter innsettes i penis opptil starten på pluggen og plungerstempelet trykkes inn i spalten for å injisere massen med det aktive middel i urinrøret. Deretter kan apparatet fjernes.

Claims (9)

1. Apparat (1,10,25) for uretral administrering av et aktivt middel (14), særlig for behandling av erektile feilfunksjoner hos menn, og omfattende et skaft (2,28) som har en diameter slik at det kan innsettes i urinrøret for avgivelse av middelet, og hvor skaftet omfatter midler (3,13,32) på den bakre skaftende til å forhindre en fullstendig innsettelse i urinrøret, karakterisert ved at skaftet (2,12,28) omfatter et hulrom for opptakelse av midlet i skaftet, og/eller er utformet for opptakelse av midlet som et overtrekk (4) på skaft-overflaten.

2. Apparat (25) i samsvar med krav 1, karakterisert' ved at hulrommet er utformet i skaftets endeparti og apparatet omfatter en innretning (29) som ved betjening kan avgi middelet (31) fra hulrommet til urinrøret.

3. Apparat (25) i samsvar med krav 1 og 2, karakterisert ved at skaftet definerer en utboring, og et samvirkende stempel (29) kan opptas glidbart i utboringen, og stempelet (29) danner et middelmottakende (31) hulrom i utboringen ved enden av skaftet (28) hvorved middelet kan fortrenges fra hulrommet og inn i urinrøret ved bevegelse av stempelet (29) i utboringen.

4. Apparat (25) i samsvar med krav 2 og 3, karakterisert ved midler (35) mellom skaftet (28) og stempelet (29) for å hindre utilsiktet bevegelse av stempelet.

5. Apparat (25) i samsvar med krav 4, karakterisert ved at midlene omfatter en avbrytbar binding (35) som motvirker den relativ bevegelse mellom skaftet (28) og stempelet (29) inntil det utøves en forutbestemt kraft for å bryte den avbrytbare binding (35).

6. Apparat (25) i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved' at stempelet (29) er utformet som et plungerstempel (30) på den bakre ende av skaftet (28), skaftets (28) bakre ende er utformet med et hetteparti (33) som definerer et hulrom (34) som kan oppta plungerstempelet (30), og stempelet (29) er roterbart i utboringen mellom en første posisjon hvor plungerstempelet ligger an mot hettepartiet (33) for således å hindre bevegelsen av stempelet (28) og derved avgivelsen av middelet, og en andre posisjon hvor plungerstempelet (30) flukter med hulrommet (34) hvorved stempelet (29) kan beveges.

7. Apparat (25) i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at dets bakre ende omfatter et pluggparti (13) som kan presspasses til en lagrings-beholder (15) for apparatet.

8. Apparat (25) i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at pluggpartiet (13) omfatter tetningskanter (13a) slik at apparatet kan danne en glideforsegling med beholderen (15).

9. Apparat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at midlene (3,13,32) for å forhindre fullstendig innsettelse i urinrøret omfatter en glansomsluttende hette- eller rørform hvis glanskontaktende innside kan være belagt med aktivt middel.