KR101229701B1 - 프로게스테론 수용체 조절제를 함유하는 서방형 조성물 - Google Patents

프로게스테론 수용체 조절제를 함유하는 서방형 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 CDB-2914 ('VA-2914'로도 칭함)같은 프로게스테론 수용체 조절제를 함유하는 질내 또는 경피 투여용 서방형 조성물 및 장기 피임 또는 치료용으로 이들을 사용하는 방법을 개시한다. 또한, 상기 조성물을 제조하는 방법을 개시한다.
질내, 경피 투여용, 서방형 조성물, 프로게스테론 수용체 조절제

Description

프로게스테론 수용체 조절제를 함유하는 서방형 조성물{SUSTAINED RELEASE COMPOSITIONS CONTAINING PROGESTERONE RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 119(e)조 하에서, 2004년 7월 9일 출원된 미국출원 제60/586,783호의 우선권 주장을 청구하며, 이는 본 명세서에 그 전체가 참조에 의해 편입된다.
건강 및 질환의 관리에 관련된 많은 치료 프로그램에서, 목적하는 생리학적 또는 약학적 효과를 달성하기 위해 장기간에 걸쳐 제어된 속도로 약물의 신체로의 서방(slow release)을 제공하는 약물전달기구의 이용은 유익하다고 입증되어 왔다. 서방형 조성물을 사용하는 주된 장점은 많은 치료제들이 그렇지 않을 경우 빨리 대사되거나 환자의 전신으로부터 소실되기 때문에 치료적으로 유효한 농도를 유지하기 위해서는 약물의 빈번한 투여가 필수적으로 된다는 데 있다.
경구 피임제와 비교해서 최소한의 의학적 지시 및 순응도를 요구하는 새로운 장기 지속형 피임제 개발에 대한 막대한 요구는 꾸준히 있어 왔다. 이는 특히 의료 및 가족 계획 조직이 불충분한 저개발국의 경우 더 그러하다. 따라서, 임플란트, 질내 링 및 경피 시스템을 포함하는 몇몇 장기 지속형, 서방형 피임제 전달 시스템이 개발되어 왔다 (Sitruk-Ware, et al., Contemporary Clin. Gynecol. & Obstet . 2:287-98 (2002) 참고).
발명의 개요
CDB-2914는 길항적 특성을 갖는 (안티-프로게스틴으로도 알려짐) 프로게스테론 수용체 조절제 (progesterone receptor modulator, PRM)이다. CDB-2914는 응급 혹은 성교 후의 경구 피임제로서 유용하다고 보고되어 왔다. 출원인들은 이러한 예를 들어 CDB-2914 (본 명세서에서 또한 "VA-2914"로도 언급됨) 같은 PRM들이 서방성 제제로서 질내로 또는 경피적으로 투여되었을 때도 피임용으로 유효할 수 있다는 것을 발견하였다. 그러므로, 이들 PRM들은 장기 피임제로서뿐만 아니라, 서방이 유리한 다양한 치료적 적응증에도 유효하게 사용될 수 있다. 따라서, "피임", "피임용으로 유효한" 및 "장기 피임"의 용어는 응급 또는 성교후 피임, 또는 매일 경구 투여를 요하는 피임 방법은 배제함을 의미한다.
따라서, 본 발명의 제1양태는 프로게스테론 수용체 조절제 (예:CDB-2914)를 함유하는 합성 폴리머 물질을 포함하는 질내 링 조성물에 관한 것이다. 링에 함유된 PRM의 양은 소정의 시간 동안 치료적으로 또는 피임용으로 유효할 양에서의 PRM의 방출을 허용한다. 바람직한 구체예에서, 링은 PRM (예: CDB-2914)이 실리콘 엘라스토머를 포함하는 적어도 한 층의 폴리머 물질을 통해 확산되어 외부 환경 (예: 질내 점막)에 도달하는 것으로 설정된다. 다른 바람직한 구체예에서, 질내 링은 비활성 폴리머 코어, 그 안에 분산되어 폴리머 매트릭스를 만드는 PRM (예: CDB-2914)의 유효량을 함유하는 폴리머로 된 둘러싸는 층, 및 외부 폴리머 층을 함유하며, 상기에서 비활성 코어, 약물-함유 둘러싸는 층 및 외부층 내 폴리머는 같거나 다를 수 있다. 더 바람직한 구체예에서, PRM은 CDB-2914이며, 코어, 둘러싸는 약물-함유 층, 및 외부층 내 폴리머들 각각은 실리콘 엘라스토머를 함유하거나 실리콘 엘라스토머로 만들어지며, 각각은 같거나 다를 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서는, 질내 링은 PRM (예:CDB-2914)이 비활성 폴리머 코어를 둘러싸는 폴리머 매트릭스의 층에 함유되는 것으로 설정된다.
본 발명의 제2양태는 PRM (예:CDB-2914)의 치료적 또는 피임용 유효량을 방출하도록 함유하는, 예를 들어 질내 또는 경피 겔, 크림 또는 폼(foam), 또는 경피 패취 등의, 비-질내 링 서방형 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 질내 겔의 형태이다.
본 발명의 관련된 측면들은 질내로 또는 경피적으로 투여함으로써 장기 피임을 위해 본 발명의 서방형 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 비-피임용의 치료목적을 위한 본 발명의 서방성 조성물의 용도, 예를 들어, 내인성 프로게스테론을 길항하거나, 월경을 유도하거나, 기능 장애적 자궁 출혈을 치료하거나, IVF에서 잠재적 용도로 자궁내막 성숙을 지연시키거나, 자궁내막증식증, 월경불순, 수막종, 및 내분비 호르몬-의존성 종양, 예: 유방암, 자궁내 섬유종, 자궁 내막 증식증을 치료하거나, 출산을 유도하기 위한, 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 서방성 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 서방성 조성물은 많은 장점을 갖고 있다. 주사제나 피하이식정과 달리, 본 발명은 지속적인 사용을 수반하면서도, 매일의 관심을 필요로 하지 않고 사용자 제어되며, 쉽게 종료될 수도 있다. PRM의 질내 또는 경피 흡수는, 질 점막이나 피부에 직접적으로 투여되고 그에 의해 직접적으로 흡수되기 때문에, 간의 초회 통과 효과를 회피하고 저용량을 필요로 한다. 본 조성물은 에스트로겐이 없어, 에스트로겐에 기인하는 부작용들이 결여된다. 본 발명의 조성물의 사용은 나아가 월경 출혈 및 혈액 소실 및 자궁내막 위축의 감소를 가져올 수 있다.
도 1a는 본 발명의 질내 링의 한 구체예의 모식도, 도 1b는 단면도이다.
도 2a는 본 발명의 질내 링의 다른 구체예의 모식도, 도 2b는 단면도이다.
도 3은 본 발명의 쉘(shell) 질내 링으로부터 CDB-2914의 시험관 내 방출속도를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 다양한 질내 링으로부터 CDB-2914와 미페프리스톤(mifepristone, MF)의 시험관 내 방출속도를 비교한 표이다.
도 5a 및 b는 여성에서 (질내 링으로부터 방출된) CDB-2914의 혈청 농도를 나타내는 그래프이다.
도 6은 CDB-2914와 네스토론(Nestorone?, NES)의 시험관 내 방출속도 및 혈청 농도 비교를 나타내는 표이다.
발명의 최선 실시예
프로게스테론 수용체 조절제는 생물학적 척도로 한쪽 편은 프로게스테론 및 합성 프로게스틴들로 대표되고, 반대쪽 편은 오나프리스톤 및 K 230211 같은 순수한 프로게스테론 길항제로 대표되는, 혼합형 프로게스테론-효능제-길항제로 알려져 왔다(Steroids, 65:543-44 (2000) (서문) ; Chwalisz, et al. , Steroids 65: 741-51 (2000); 및 Elger, et al. , Steroids 65:713-23 (2000) 참고). 적은 편이거나 최소한의 효능제 활성을 갖고 있는 본 발명의 PRM들은 피임뿐만 아니라, 산과적 적응증들, 월경 조절 및 유방암 치료 등에도 유용하다. 상대적으로 더 큰 프로게스틴-효능 활성을 갖는 PRM들은 자궁내막증 및 자궁근종 치료에 보다 적합하다. 효능제 또는 길항제 활성의 상대적인 양의 결정은 기지의 기술들에 따라 이루어질 수 있다 (Elger, W. et al, supra, 및 국제특허공개 제98/05679호 참고). 프로게스테론 수용체 조절제 17α-아세톡시-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3, 20-디온 (CDB-2914)은 본 발명의 목적을 위해 바람직한 활성성분 (예:피임제) 이다. 이 화합물의 실용적인 대규모 합성을 위한 한 방법이 Rao, et al., Steroids 65:395-400 (2000)에 보고되어 있다. CDB-2914는 또한 미국특허등록 4,954,490호에 개시된 합성 반응식에 따라 제조될 수도 있다. 본 발명에서 유용한 다른 프로게스테론 수용체 조절제는 모노-탈메틸화된 CDB-2914 및 디-탈메틸화된 CDB-2914 같은 CDB-2914 대사물이다. 다른 PRM들, 즉, 17β-위치가 아세틸기로 치환된 11β-아릴-19-노르프로게스테론 유사체는, 미국특허등록 제4,954,490호에 개시되어 있다 (그리고 이는 CDB-2914를 포함한다).
본 발명의 용도에 적합한 다른 PRM들은 국제특허공개 제97/41145호에 개시된 21-치환된 프로게스테론 유사체를 포함한다(미국특허공개 제20020025951 Al호도 참 조). 화합물들은 하기 일반식을 갖는데;
Figure 112007011425802-pct00001
화학식 I에서, R1은 -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -COCH3 및 -CHOHCH3를 포함하나 이에 한정되지는 않는 작용기이다. R2는 할로겐, 알킬, 아실, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 알킬카보네이트, 사이피오닐옥시, S-알킬 및 S-아실기를 포함하나 이에 한정되지는 않는 작용기이다. R3은 알킬, 히드록시, 알콕시, 및 아실옥시기를 포함하나 이에 한정되지는 않는 작용기이다. R4는 수소 및 알킬기를 포함하나 이에 한정되지는 않는 작용기이다. 마지막으로, X는 -0 및 -N-OR5를 포함하나 이에 한정되지는 않는 작용기로, 상기에서 R5는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 구성원이다.
용어 "알킬"은 본 명세서에서 1-12개의, 바람직하게는 1-6개의 탄소를 갖는 분지형 또는 미분지형, 포화 또는 불포화, 1가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 알킬기가 1-6개의 탄소를 갖는 경우, "저급 알킬"이라 말한다. 적합한 알킬기는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-프로페닐 (또는 알릴), n-부틸, t-부틸, i-부틸 (또는 2-메틸프로필) 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 알킬은 "치환된 알킬"을 포함한다. 치환된 알킬은 저급 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실, 할로겐(예: CF3 같은 알킬할로스), 히드록시 (예: 히드록시메틸), 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시 (예: 메톡시메틸), 메르캅토기, 등의 작용기를 1 이상 포함하는, 상기 기술한 바와 같은 알킬을 말한다. 이 기들은 저급 알킬 잔기의 어느 탄소 원자에 결합될 수 있다.
용어 "알콕시"는 본 명세서에서 -OR기를 말하는데, 여기에서 R은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이다. 적합한 알콕시 라디칼은 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 페녹시, t-부톡시 (예: 메톡시에톡시, 메톡시메톡시 등) 등을 포함한다.
용어 "아실옥시"는 본 명세서에서 유기산에서 수소를 제거하여 유래된 유기 라디칼을 말한다. 유기 라디칼은 1 이상의 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실, 할로겐, 아미노, 티올, 히드록시, 알콕시, 등과 같은 작용기로 더 치환될 수 있다. 이러한 치환된 유기 라디칼의 예로는 글리시네이트(예:-OC(O)CH2NH2)가 있다. 적합한 아실옥시기는 예를 들어 아세트산으로부터 유래된 아세톡시(즉, CH3COO-), 개미산으로부터 유래된 포르밀옥시(즉, H-COO-), 및 3-시클로펜틸프로피온산으로부터 유래된 사이 피오닐옥시를 포함한다.
용어 "할로겐"은 본 명세서에서, 불소, 브롬, 염소, 및 요드 원자를 말한다.
용어 "히드록시"는 본 명세서에서 -OH기를 말한다.
용어 "아실"은 -C(O)R기를 말하는데, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다.
용어 "아릴"은 본 명세서에서 단일 고리 또는 함께 융합되거나, 공유결합되거나, 에틸렌 또는 메틸렌 모이어티(moiety) 같은 공통 기에 결합된 복수개의 고리일 수 있는 방향족 치환체를 말한다. 방향족 고리(들)는 페닐, 나프틸, 비페닐, 비페닐메틸, 2,2-디페닐-1-에틸을 포함할 수 있고, 티에닐, 피리딜 및 퀴녹살릴 같은 헤테로원자를 포함할 수도 있다. 아릴기는 또한 할로겐 원자, 또는 니트로, 카복실, 알콕시, 페녹시 등과 같은 다른 기에 의해 치환될 수 있다. 나아가, 아릴기는 그렇지 않았다면 수소 원자가 자리하고 있었을 아릴기의 임의의 위치에서 다른 모이어티에 결합될 수도 있다 (예: 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜).
용어 "알킬 카보네이트"는 본 명세서에서 -OC(O)OR기를 말하며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다.
용어 "S-알킬"은 본 명세서에서 -SR기를 말하며, 여기서 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다.
용어 "S-아실"은 본 명세서에서 아실화제와 티올기의 반응으로 유래된 티오에스테르를 말한다. 적합한 S-아실은 예를 들어, S-아세틸, S-프로피오닐 및 S-피발로일을 포함한다. 당업자는 S-아실이 그 제조방법과 관계없이 그러한 티오에스테 르를 지칭한다는 것을 알 것이다.
용어 "N-옥심" 및 "N-알킬옥심"은 본 명세서에서 -N-OR5기를 말하며, 여기서 R5는 예를 들어 수소 (N-옥심) 또는 알킬 (N-알킬옥심)이다. 당업자는 옥심이 신-이성질체, 안티-이성질체 또는 신- 및 안티-이성질체의 혼합물로 이루어질 수 있다는 것을 알 것이다.
화학식 I에서, 몇몇 구체예들이 바람직한데, 이들은 R1이 -N(CH3)2인 것들; R2가 할로겐 또는 알콕시인 것들; R3가 아실옥시인 것들; R4가 알킬(예: 메틸 및 에틸)인 것들; 및 X가 -0 또는 -N-OR5, 여기서 R5는 수소 또는 알킬인 것들이다. 더 특히 바람직한 화합물들은 R1이 -N(CH3)2이고; R2가 할로겐; R3이 아실옥시; 및 R4가 알킬인 것들이다. 이 구체예에서, 특히 바람직한 화합물들은 R2가 F, Br 또는 Cl; 그리고 R4가 메틸인 것이다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2가 알킬; R3이 아실옥시; R4가 알킬; 및 X가 -O인 화합물들도 바람직하다. 또한 R1이 -N(CH3)2; R2가 알콕시; R3가 아실옥시; R4가 알킬; 및 X가 -0인 화합물들도 바람직하다. 이 구체예에서, 특히 바람직한 화합물들은 R2가 메톡시 또는 에톡시; 및 R3가 아세톡시인 것들이다. 또한 R1 이 -N(CH3)2; R2가 히드록시; R3가 아실옥시; R4가 알킬; 및 X가 -O인 화합물들도 바람직하다. 또한 R1이 -N(CH3)2; R2 및 R3 모두가 아실옥시; R4가 알킬; 및 X가 -0인 화합물들도 바람직하다. 이 구체예에서, 특히 바람직한 화합물들은 R2 및 R3 모두가 아세톡시인 것들이다. 또한 R1이 -N(CH3)2; R2가 S-아실; R3가 히드록시 또는 아실옥시; R4가 알킬; 및 X가 -O인 화합물들도 바람직하다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2가 사이피오닐옥시; R3가 아세톡시; R4가 알킬; 및 X가 -0인 화합물들도 바람직하다. 또한 R1이 -N(CH3)2; R2가 메톡시; R3가 아세톡시; R4가 알킬; 및 X가 -N-OR5이며, 여기서 R5는 예를 들어, 수소 또는 알킬 (예: 메틸, 에틸 등)인 화합물들도 바람직하다. 또한 R1이 -N(CH3)2; R2 및 R3 모두가 아세톡시; R4가 알킬; 및 X가 -N-OR5이며, 여기서 R5는 예를 들어, 수소 또는 알킬 (예: 메틸, 에틸 등)인 화합물들도 바람직하다.
특히 바람직한 화합물들은, 이에 한정되는 것은 아니나, 17α-아세톡시-21-플루오로-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-21-클로로-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-21-브로모-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레 그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α,21-디아세톡시-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α-히드록시-21-아세틸티오-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-21-아세틸티오-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-21-에톡시-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-21-메틸-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-21-메톡시-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-21-에톡시-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-21-(3'-시클로펜틸프로피오닐옥시)-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-21-히드록시-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 17α,21-디아세톡시-llβ-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온3-옥심, 및 17α-아세톡시-21-메톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 3-옥심을 포함한다. 이들 화합물에 대한 제조방법은 미국특허공개 제20020025951 Al호에 개시되어 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 서방형 조성물은 질 내부 또는 질내(intravaginal or vaginal) 링의 형태이다. 이런 링들은 의료진의 도움 없이도 간단히 질로 도입될 수 있는 비활성 엘라스토머 물질로 만들어진 고리 모양의 물품이다. 링은 질의 후측벽과 치골의 상단 사이에 끼워진다. 질내 링의 많은 종류가 특허 및 비특허 문헌을 막론하고 기재되어 있다. (미국특허등록 제4,012,496호 및 제4,155,991호 (둘 다 Schopflin et al.); 삼중층 링을 개시하고 있는 제4,292,965호 (Nash); 제3,545,439호 (Duncan); 제3,920,805호 (Roseman); 제 3,991,760호 및 제3,995,634호 (둘 다 Drobish et al.); 제3,995,633호 (Gougen); 제4,250,611호 및 제4,286,587호 (둘 다 Wong); 제4,596,576호 (de Nijs); 국제특허공보 제95/00199호 (Lehtinen et al.); 네덜란드특허공보 제8500-470-A호; 및 Apter, et al., Contraception 42:285-295 (1990); Burton, et al., Contraception 27:221-230 (1978); Burton et al., Contraception 19:507-516 (1979); Jackanicz, Contraception 24:323-339 (1981); Sivin, et al., Contraception 24:341-358 (1981); Timmer, et al., Contraception 43:629-642 (1990); Toivonen, Contraception 20:511-518 (1979); 및 Sitruk-Ware, et al., Contemporary Clin. Gynecol. & Obstet. 2:287-98 (2002) 참고).
예를 들어, 균질의 링, 이중층 링, 로즈만(Roseman) 링, 및 삼중층 링 등, 많은 기본적인 링 디자인이 당해 기술분야에 알려져 있다. (Weiner et al., Acta Obstet Gynecol. Scand, Suppl . 54, 1977 p. 35; Roseman의 미국특허등록 제3,920,805호, 및 Schoflen의 미국특허등록 제4,012,496호 참조). 폴리머 및 수지 같은 폴리머 물질은, 생리학적으로 허용되며 비활성이며, 이런 용어들은 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같다. 균질의 링에서, 피임제는 기본적으로 비활성인 엘라스토머 매트릭스 전반에 균일하게 분산되어 있다. (Duncan에 의한 미국특허등록 제3,545,439호 및 Victor, et al., Contraception 12:261, 1975 참조). 도 2a 및 b에 도식적으로 제시된 바와 같이 이중층 링은, 예를 들어 피임제를 함유하는 (예: 그로 함침되거나 그것이 내부에 분산되어 매트릭스를 형성하는) 비활성의 생리학적으로 허용가능한 합성 수지 또는 엘라스토머의 제2링에 의해 둘러싸여진 엘라스토머 링 같은, 폴리머 물질을 함유한다. (Schoepflin et. al, 등에 의한 미국특허등록 제4,012,496호 참조). 로즈만 링에서는, 피임제를 함유하는 비활성 엘라스토머의 얇은 층이 엘라스토머의 중심 비활성 코어상에 몰딩된다. 삼중층 링은, 도식적으로 도 1a 및 b에서 보여진 바와 같이, 합성 엘라스토머로 된 중심의 비활성 코어를 둘러싸며, 다시 피임제의 방출속도를 제어하는 다양한 두께의 비활성 엘라스토머의 외부층에 의해 둘러싸여지는, 피임제를 함유하는 비활성 엘라스토머 층을 함유한다. 또다른 질내 링 디자인은 미국특허등록 제5,972,372호에 개시되고 있다. 이 특허는 링 본체의 외부로의 개구부(opening)를 한정하면서, 상기 개구부를 통해 질 내부로 투여 가능한 약제를 함유하는 코어를 수용하게 되는 적어도 하나의 중공의 내부 채널을 갖는 제1의 폴리머 물질의 질내 링 본체와, 상기 채널에 위치되며, 제2의 폴리머 물질에 분산되는 적어도 1개의 질내 투여가능한 약제의 약제학적으로 유효량을 함유하는 코어를 함유하는 질내 링을 개시한다. 상기 제1 및 제2의 폴리머 물질은 동일하거나 다를 수 있다. '372 특허는 또한 쉘(shell)의 링, 균질의 링, 및 코어 링 (적어도 두 개의 넓은 범위에 걸치지 않은(non-extensive) 코어를 포함하며, 코어 각각은 같거나 다른 활성물질을 함유할 수 있는 링)의 도해를 포함한다. 본 발명에서의 이용을 위해 바람직한 질내 링은 이중층 및 삼중층 링이다.
링의 일반적인 구조는 별론으로 하고, 출원인들은 링을 만드는 데 일반적으 로 사용되는 폴리머 물질들 모두가, 특히 CDB-2914 및 밀접하게 관련된 구조적 유도체 같은 PRM 약물들의 허용가능한 방출속도를 제공하지는 않는다는 것을 또한 발견하였다. 실시예에서 예증되는 것과 같이, 출원인들은 CDB-2914가 다른 PRM인 미페프리스톤보다 실리콘 엘라스토머로부터 더 높은 방출속도를 보인다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 폴리디메틸실록산 또는 디메틸실록산과 메틸비닐실록산의 코폴리머 등의 폴리오가노실록산 같은 실리콘 엘라스토머, 전통적인 실리콘 고무, 폴리우레탄, SILASTIC 382 (Dow Corning), 라텍스 고무, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트 및 나일론 같은, 생리학적으로 허용가능한 다양한 수지 또는 엘라스토머가 질내 링을 만드는 데 적절하다고 문헌들에 개시되어 왔다. 본 발명의 질내 링은 바람직하게는 실리콘 엘라스토머를, 더 바람직하게는 하기와 같은 의료 등급의 오가노폴리실록산 같은 실리콘 고무를 함유한다:
1. 약 200℃ 온도에서 벤조일 퍼옥사이드 또는 디-p-클로로벤조일퍼옥사이드 같은 과산화물 경화 촉매를 이용해 경화되고 열 후처리를 필요로 하는 열경화성 오가노폴리실록산 (예: 미국특허등록 제2,541,137호; 제2,723,966호; 제2,863,846호; 제2,890,188호 및 제3,022,951호에 개시됨).
2. 경화 촉매 존재 및 대기 습도 하에서 가교제 첨가 후 실온에서 엘라스토머로 경화되는 RTV (실온 경화, room temperature vulcanizing)형 히드록시-말단 오가노폴리실록산. 전형적인 경화 촉매는 카복실산의 금속 염으로, 주석(II)옥토에이트 및 주석(II)-2-에틸헥사노에이트 같은 주석 염이 바람직하다.
3. 추가의 첨가제 없이 실온 및 대기 습도하에서 경화되는 단일 성분 실리콘 고무 조성물. 이 단일 성분 조성물은 두 말단에 위치한 가수분해 가능한 아실옥시기 (예: 아세톡시기)를 갖는 오가노폴리실록산을 주로 함유하고; 상기 아실옥시기는 대기 습도 하에서 가수분해되어, 폴리머를 경화된 엘라스토머로 가교결합하는 삼기능(trifunctional) 실록산 단위를 형성한다. 이러한 오가노폴리실록산은 예를 들어 미국특허등록 제2,927,907호 및 제 3,035,016호, 그리고 영국특허등록 제798,669호 및 제804,199호에 개시되어 있다.
4. 실온 또는 약간 상승된 온도에서 백금-촉진화되고(catalyzed), 부가 가교결합이 가능한 2-성분 디메틸폴리실록산 조성물. 약물층(medicated layer)은 2 및 3부류 이상으로부터 선택된 엘라스토머로 구성될 수 있고, 1부류 엘라스토머가 약물층과 접촉하기 전에 경화된다면 외부층은 1 내지 4부류 이상으로부터 선택된 엘라스토머로 구성될 수 있다. 코어, 약물층, 및 외부층에 사용하기 위해 바람직한 엘라스토머는 폴리디메틸실록산이다.
서방형 조성물에서 프로게스테론 수용체 조절제의 양은 전형적으로, 사용된 특정 화합물의 활성; 치료되는 개인의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 전부터 투여되어 온 다른 약물; 및 당업자에게 잘 이해되는 바와 같은 치료가 진행중인 특정 질환의 경중도를 포함하는 다양한 인자들에 좌우된다.
CDB-2914 같은 프로게스테론 수용체 조절제는 질내 링에서 약물의 치료적 또는 피임적 유효량의 약물의 1일 방출을 제공하기에 유효한 양으로 존재한다. 이는 링으로부터 질원개(vaginal vault) 및 주변 조직으로의 약물의 확산을 통해 일어난다. 상기 언급된 고려점과 별개로, 질내 링의 경우, 약물의 양은 링의 크기, 투여 지속기간(즉, 링이 질내에 머무르도록 의도된 시간의 양), 링 엘라스토머 내 약물의 용해도, 약물 저장소의 표면적, 약물이 링 본체를 통해 그 표면에 도달하기까지 약물이 확산해야 하는 거리, 약물의 분자량 및 의도된 효과를 달성하기 위해 1일 기준으로 링으로부터 방출되어야만 하는 약물의 양 같은 인자들에 의해 좌우된다. 장기 피임 목적을 위해서는, 그 양은 일반적으로 1일당 약 400㎍에서 약 3000㎍ 범위이고, 더 바람직하게는 1일당 약 1500㎍에서 약 2500㎍이다. 더 바람직한 구체예에서, 방출되는 양은 약 2 mg이다. 그러나, 400㎍보다 적거나 3000 ㎍보다 많은 양도 역시 유용할 수 있다. 질내 링은 전형적으로 1개월에서 약 1년에 이르는 범위의 기간 동안 유효한 피임을 제공하기에 충분한 약을 함유하도록 고안될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 링은 약 3개월간 피임효과를 제공하기에 충분한 약물을 함유한다. 이러한 기준이라면, 질내 링에 함유되는 약물의 양은 일반적으로 약 0.2 내지 약 6 g까지 다양하며, 바람직하게는 약 1 내지 약 4g이다. 예를 들어, 1년간 질 내에 유지되도록 의도된 링은 전형적으로 약 2g의 약물을 함유할 것이다.
질내 링의 크기는 표준 기술을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 질내 링은 전형적으로 약 40 mm 내지 약 70 mm의, 바람직하게는 50 mm 내지 65 mm의, 및 더 바람직하게는 약 58 mm의 총 직경을 갖는다. 링의 총 횡단 직경은 일반적으로 약 2 mm 내지 약 10 mm, 바람직하게는 약 6 내지 8 mm, 및 더 바람직하게는 약 4 내지 약 8 mm이다. 따라서, 비활성 코어의 두께는 일반적으로 약 1 mm 내지 약 9 mm의 범위이며; 약물-함유 층의 두께는 약 0.5 mm 내지 약 2.0 mm의 범위이며; 삼중층 링의 경우, 외부층의 두께는 일반적으로 약 0.05 mm 에서 약 0.6 mm, 바람직하게는 약 0.1 mm 에서 약 0.3 mm의 범위이다. 외부층의 두께는 약물이 질 조직에 도달하기 위해 이동해야 하는 거리에 영향을 미친다. 따라서, 이는 약물의 방출속도를 제어하기 위해 다양화될 수 있다.
조성물이 장기간, 연속적 피임 목적으로 사용되어지는 바람직한 구체예에서, CDB-2914 같은 피임약이 링 내에 유일한 활성 물질이다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 링은 안드로겐, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 에스트로겐, 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 같은 다른 활성물질을 함유하지 않는다. 반면, 비활성 첨가제는 존재할 수 있다. 예를 들어, 링의 구조적 완전성은 퓸드 실리카(fumed silica) 또는 규조토 같은 미립자 물질의 첨가에 의해 향상될 수 있다.
본 발명의 질내 링은 표준 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 질내 링을 제조하는 방법은 미국특허등록 제4,292,965호에 개시되어 있다. 몇몇 구체예에서, 링은 매트릭스를 형성하기 위해 엘라스토머에 약물을 혼합하거나 분산시켜 처음 제조된다. 일단 약물이 실질적으로 균일한 분산에 도달하기 위해 매트릭스 물질과 혼합되면, 결과적인 분산물의 목적하는 형태는 몰딩, 주조(casting), 압출성형 (extrusion) 또는 다른 적절한 공정에 의해 얻어진다. 삼중층 링의 경우, 예를 들어, 분산물은 엘라스토머 코어를 함유하는 고무튜브(예: 실리콘)에 충전되고, 링을 형성하기 위해 튜브의 양쪽 말단을 연결하는 것이 이어질 수 있다. 다른 방법은 공동압출성형(co-extrusion)을 수반한다. 이들 구체예에서, 어느 하나가 약물을 함유 하는 엘라스토머 층은 공동압출성형된 후 약물의 융점 미만 온도에서 가열에 의해 경화된다. 적합한 의료용 접착제 (adhesives)는 의료등급 실리콘 타입 A를 포함한다.
본 발명의 조성물은 CDB-2914 같은 프로게스테론 수용체 조절제의 서방을 제공하는 크림, 겔, 젤리, 폼 및 좌제 (예: 비등성 좌제, effervescent suppositories) 같은 비-질내 링 서방형 제제의 형태를 띨 수도 있다. 이들 조성물 각각은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 함유할 것이다. 당업자는 당해 기술분야에서 표준 텍스트에 의지하는 등에 의해, 다양한 유형의 서방형 조성물을 만드는 데 적절한 것들을 선택할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 질 크림은 탄화수소 기재 (예: 흰 바셀린), 용매(예: 글리세린 또는 프로필렌 글리콜) 및 유화제 (예: 세틸알콜, 스테아릴알콜, 소듐 라우릴설페이트)를 함유할 수 있다. 질내 젤리는 용매 (예: 글리세린 또는 프로필렌 글리콜), 겔 형성제 (예: 알긴산나트륨 (특히 칼슘 이온과 함께), 트라가칸트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 카보머, 및 폴리비닐알콜), 및 정자를 죽이거나 움직이지 못하게 하지 않는 보존제를 함유할 수 있다. 질내 폼은 불화 탄화수소 추진제 및 계면활성제 또는 유화제를 함유할 수 있다. 이런 유형의 조성물의 많은 예들이 본 기술분야에 알려져 있다. (국제특허공개 제03/093,322호, 및 미국특허등록 제5,595,980호; 제4,585,647호; 제4,368,186호; 제5,766,681호; 제6,207,696호; 제4,310,510호; 및 제4,795,761호 참조). 이들 조성물들은 살정제 같은 하나 이상의 다른 활성성분을 추가적으로 함유할 수 있다.
질내 겔이 바람직하다. 겔의 성능은 활성성분의 용해도, 증강제(enhancer) 및 겔형성 성분의 선택 및 결과적인 제제의 안정성 같은 인자들에 의존한다. 알콜은 반드시 피해야 한다. 프로게스테론 수용체 조절제, 특히 CDB-2914는 수용성이지 않음에도 불구하고, 이들은 사이클로덱스트린 내에서 안정한 수용성 복합체로 제제화될 수 있다. 겔 형성제는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카보폴 및 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 조성물은 질내 환경에 제제를 친화되도록 만드는 양으로 pH-조정제를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 약 5 내지 약 6의 pH를 갖는 제제가 질내 투여에 적합하다.
경피 겔 (transdermal gels)은 PRM 외에, 전형적으로 카보폴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 1 이상의 겔형성제, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤 같은 1 이상의 유기용매, 및 디메틸설폭사이드, 유레아 및 그의 유도체 같은 1 이상의 투과 증강제 (penetration enhancers), 계면활성제 (예: 수크로스 모노라우레이트, 글리세롤 모노올리에이트, 글리세롤 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트 및 네오펜틸글리콜 디카프레이트), 폴리올, 담즙산염 및 유도체, 지방산 및 유도체, 아존(azone), 및 리포좀 등을 포함한다. 경피 겔은 피부에 직접 또는 경피 패취 또는 경피 치료 시스템으로도 공지된 패취에 의해서 투여될 수 있다. 많은 경피 패취가 본 기술분야에 알려져 있다. 이는, 예를 들어, PRM에 실질적 불투과성인 받침층; 폴리머로 형성될 수 있고, 받침층에 부착되는 등으로 접촉하는 활성 물질 함유 저장소; 및 PRM이 경피적으로 흡수되도록 하기 위해 치료받고 있는 피검체의 피부와 직접 접촉해 투여단위 를 부착시키는, 감압점착제 같은 부착수단을 함유할 수 있다. 이는 또한 제거가능한 보호층을 함유할 수도 있다. (미국특허등록 제4,788,062호; 제4,818,540호; 제6,207,696호; 제6,476,029호; 및 제6,521,250호)
이러한 서방형 조성물에서 CDB-2914 같은 프로게스테론 수용체 조절제의 양은 일반적으로 약 0.2 g 에서 약 6 g으로 다양하다. 서방형 조성물의 투여는 상기 주어진 많은 고려점들에 따라, 특히 피임용 또는 치료적 효과가 의도된 시간의 길이에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 질내 투여되는 서방형 조성물들은 1일 1회 및 경피 패취의 경우는 3~7일에 1회 투여된다.
질내 링의 경우에서처럼, 본 발명의 다른 서방형 조성물들이 피임용 목적으로 이용될 때, CDB-2914 같은 PRM이 링 내에 유일한 활성성분인 것이 바람직하다. 따라서, 조성물은 안드로겐, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 에스트로겐 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 같은 다른 활성 성분은 포함하지 않는 것이 바람직하다. 반면, 다른 구체예에서와 마찬가지로 여기서도, 비활성의 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 존재할 수 있다.
이하에서 본 발명은 하기 실시예에 의해 예증될 것이다. 이들은 어떠한 방식으로도 현재 개시된 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 달리 언급되지 않으면, 모든 비율들은 중량부이다.
실시예 1: 링의 제조
삼중층 링은 활성성분을 갖지 않는 비활성 실리콘 튜브를 외부 실리콘 튜브 에 삽입하는 것에 의해 제조되었다. CDB-2914 및 실리콘 엘라스토머의 혼합물은 비활성 코어와 외부 막 사이의 공간으로 주입되었다. CDB-2914를 함유하는 실리콘 매트릭스의 중합시, 튜브의 양쪽 말단은 링을 형성하기 위해 의료 등급의 실리콘 접착제로 함께 연결되었다.
실시예 2: 삼중층 링으로 부터의 CDB-2914의 시험관 내 방출속도
실은 스크류 캡을 가진 입구가 넓은 500mL 폴리에틸렌 병에 실시예 1에서 제조된 링을 개별적으로 매달기 위해 사용되었다. 재증류수 400mL가 추가되었고, 병은 37℃ 항온 진탕 수조 중에 위치시켰다. 수조는 1분당 100회의 1-인치 행정(stroke)으로 맞추었다. 수조내 용액은 24시간마다 교체되었다. 수성 매질 중에서의 CDB-2914 농도는 CDB-2914의 방출속도를 결정하기 위해 HPLC를 통해 측정되었다. CDB-2914의 시험관 내 방출속도는 도 3에 그래프로 나타내었다.
실시예 3: 본 발명의 다양한 질내 링으로부터의 CDB-2914 및 미페프리스톤의 비교 방출속도
동일한 시험관 내 방출 속도 분석법을 이용하고, 질내 링들은 CDB-2914 (20% 양, W/W) 또는 미페프리스톤 (20% 양, W/W) 중 어느 하나를 포함하도록, 수개의 다른 직경의 실리콘 튜브, 그리고 속도-제한 층으로서 18% 에틸렌 비닐아세테이트(EVA)를 함유하는 튜브로 제조하였다. 링들은 실리콘 튜브에 충전된 실리콘 엘라스토머 매트릭스 내에 CDB-2914를 혼합함으로써 만들어졌다. 중합되면, 튜브는 16cm 길이로 잘라졌고 두 말단은 링을 형성하기 위해 의료 접착제로 결합되었다. 이 질내 링은 실리콘 고무와 활성성분의 내부 층 및 외부, 속도 제한 층을 갖는다. 18% EVA를 함유하는 실리콘 튜브의 경우, CDB-2914는 약 96㎍/링/일의 속도로 방출된 반면, 미페프리스톤의 방출은 무시해도 좋을 정도였다. 실리콘 튜브 C를 이용한 경우 CDB-2914는 미페프리스톤보다 3배 더 높은 속도로 확산되어 나왔다(160 ㎍/링/일 대 48 ㎍/링/일). 실리콘 튜브 D 및 실리콘 튜브 E로 만들어진 링을 이용한 실험들도 역시 시행되었다. 그 결과는 도 4에서의 표에 나타나 있다. CDB-2914와 미페프리스톤의 구조적 유사성(Stratton, et al., Human Reproduction 15(5) :1092-99 (2000) 참조)에도 불구하고, CDB-2914는 실리콘-기초한 질내 링으로부터 예기치 않은 높은 방출 속도를 나타내었다. 이 결과 본 발명의 질내 링에서 속도-제한 폴리머로서 EVA의 이용이 실리콘 엘라스토머보다 덜 바람직하다는 것을 보여주고 있다.
실시예 4: 여성에서의 본 발명의 질내 링의 생체 내 이용
두 병원에서 약물동력학 연구가 수행되었다. 방사면역검정법 및 액체크로마토그래피/질량분광법(LC/MS)이 CDB-2914 및 그 면역반응성 대사물의 혈청 농도를 측정하기 위해 사용되었다. 두 방법의 결과는 유사하였다. 피검체에게 링을 삽입한 후, CDB-2914는 혈류 중으로 흡수되고 지속적으로 증가되어 삽입 후 약 7일에 고정점 (plateau, 2-3 ng/mL)에 도달하였다. 혈청 농도는 29일째에 링을 제거하면서 감소되었다 (도 5a 및 5b 참조). 링의 삽입 직후에 CDB-2914의 돌발적인 방출은 관찰되지 않았다. 네스토론?(NES)과 비교하면, 합성 프로게스틴인 CDB-2914가 더 쉽게 혈류로 흡수되고 CDB-2914의 혈청 농도가 네스토론의 것에 비해 더 높았다(도 6 참조).
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 비-특허 간행물들은 본 발명이 관련되는 기술분야의 당업자의 수준을 나타낸다. 모든 이들 간행물들 및 특허 출원들은, 마치 개개의 간행물이나 특허 출원이 특별히 그리고 개별적으로 여기에 참조로 편입되어진 것으로 나타내어진 것과 같은 정도로 여기에 참조로 편입된다.
본 명세서에서 본 발명은 특별한 구체예를 참조하여 기술되었지만, 이들 구체예들은 단순히 본 발명의 원리 및 적용의 예인 것으로 이해되어져야 한다. 따라서 실례가 되는 구체예들에 대해 많은 변형들이 만들어질 수 있고, 부가되는 청구항들에 의해 정의되는 본 발명의 사상 및 범위와 다르지 않으면 다른 배열들도 고안될 수 있다.

Claims (20)

  1. 프로게스테론 수용체에 대한 길항제로서 피임적 유효량의 프로게스테론 수용체 조절제(progesterone receptor modulator, PRM)를 그 안에 함유하는 합성 폴리머를 포함하는 질내 링.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리머는 실리콘 엘라스토머를 포함하는 질내 링.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리머는 비-실리콘 수지를 포함하는 질내 링.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리머 위에 실리콘 엘라스토머 층을 더 포함하는 질내 링.
  5. 제1항에 있어서, 폴리머와 PRM을 포함하는 외부층에 의해 둘러싸인 폴리머 코어를 더 포함하는 질내 링.
  6. 제5항에 있어서, 폴리머와 PRM을 포함하는 층을 둘러싸는 외부 폴리머층을 더 포함하는 질내 링.
  7. 제5항에 있어서, 상기 폴리머는 비-실리콘 폴리머인 질내 링.
  8. 제5항에 있어서, 상기 폴리머는 실리콘 엘라스토머를 포함하는 질내 링.
  9. 제5항에 있어서, 상기 폴리머 코어와 외부층 각각은 같거나 다른 실리콘 엘라스토머를 포함하는 질내 링.
  10. 제9항에 있어서, 코어에서의 실리콘 엘라스토머는 폴리디메틸실록산을, 외부층에서의 실리콘 엘라스토머는 폴리디메틸실록산을 포함하는 질내 링.
  11. 제1항에 있어서, 상기 PRM은 하기 식에 의해 나타내어지는 21-치환된 프로게스테론 유도체를 포함하는 질내 링;
    Figure 112007011425802-pct00002
    상기에서 R1은 OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -COCH3 및 -CHOHCH3로 이루어진 군으로 부터 선택되는 작용기이고; R2는 할로겐, 알킬, 아실, 히드록시, 알 콕시, 아실옥시, 알킬카보네이트, 사이피오닐옥시, S-알킬 및 S-아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이며; R3은 알킬, 히드록시, 알콕시, 및 아실옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 작용기이고; R4는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고; X는 -0 및 -N-OR5를 나타내며, 상기에서 R5는 수소 또는 알킬기이다.
  12. 제1항에 있어서, 상기 PRM은 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (CDB-2914), 또는 그의 대사물을 포함하는 것인 질내 링.
  13. 제1항에 있어서, 상기 PRM의 양이 0.2g에서 6g인 질내 링.
  14. 제1항에 있어서, 상기 PRM의 양이 1 내지 4g인 질내 링.
  15. 제1항에 있어서, 상기 PRM의 양이 2g인 질내 링.
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, 상기 PRM의 양이 1개월 동안 피임 효과를 제공하기 위해 유효한 것인 질내 링.
  18. 제1항에 있어서, 상기 PRM의 양이 3개월 동안 피임 효과를 제공하기 위해 유효한 것인 질내 링.
  19. 제1항에 있어서, 상기 PRM의 양이 1년 동안 피임 효과를 제공하기 위해 유효한 것인 질내 링.
  20. 삭제
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