BG62317B1 - Състави на базата на номогестролни производни, подкожниимпланти на базата на тези състави, методи за тяхното производствои използването им като контрацептив - Google Patents

Състави на базата на номогестролни производни, подкожниимпланти на базата на тези състави, методи за тяхното производствои използването им като контрацептив Download PDF

Info

Publication number
BG62317B1
BG62317B1 BG98776A BG9877694A BG62317B1 BG 62317 B1 BG62317 B1 BG 62317B1 BG 98776 A BG98776 A BG 98776A BG 9877694 A BG9877694 A BG 9877694A BG 62317 B1 BG62317 B1 BG 62317B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
implant
methyl
compositions
diene
active ingredient
Prior art date
Application number
BG98776A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98776A (bg
Inventor
Michel Lanquetin
Jean-Louis Thomas
Jacques Paris
Elsimar Coutinho
Original Assignee
Laboratoire Theramex S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Theramex S.A. filed Critical Laboratoire Theramex S.A.
Publication of BG98776A publication Critical patent/BG98776A/bg
Publication of BG62317B1 publication Critical patent/BG62317B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

(54) СЪСТАВИ НА БАЗАТА НА НОМОГЕСТРОЛНИ ПРОИЗВОДНИ, ПОДКОЖНИ ИМПЛАНТИ НА БАЗАТА НА ТЕЗИ СЪСТАВИ, МЕТОДИ ЗА ТЯХНОТО ПРОИЗВОДСТВО И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО КОНТРАЦЕПТИВ
Област на техниката
Изобретението се отнася до състави на базата на номогестролни производни, до подкожни импланти на базата на тези състави, до методите за тяхното производство и използването им като контрацептив и може да намери приложение в областта на фармацевтичното производство и медицината.
По-специално изобретението има за обект нови състави, предназначени за осигуряване на продължителна контрацепция.
Изобретението има за предмет едно специфично приготвяне на формата на подкожен имплант, съдържащ ефикасно количество от производна на 3-заместен 6-метил 17a-ORj 20оксо 19-нор прегна 4,6-диен, избрани от групата, състояща се от:
а) 3,20-диоксо 6-метил 17a-ORj 19-нор прегна 4,6-диени с главна формула
в която Rj е водород или ацилов радикал на органична алифатна ароматна или циклична карбоксилна киселина, имаща от 2 до 16 въглеродни атома.
б) Заместените 3-OR2 6-метил 17a-ORj 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диени с главна фор-
в която Rj има посочените по-горе определения, и R2 е водород, ацилов радикал на карбоксилна киселина или алкилов радикал, имащ от 1 до 8 въглеродни атома, и
в) 6-метил 17a-ORj 19-нор прегна 4,6диени с главната формула
в която Rj е определен, както по-горе, R3 и R4 формират заедно или оксимидово групиране с формула = N - О - RJ, като R5 е въглерод, нисш алкил или карбоксил алкил група, или алкилендиокси групиране, евентуално заместени, или всеки един нисш алкокси радикал, или свързан или смесен с носител и с един биологично приемлив ексципиент.
Имплантите съгласно изобретението са направени от полимерни материали (хидрофобни, хидрофилни или биоразпадащи се), използвани като вектори на фармакологично активни съединения, цитирани по-горе във формулите I, II или III.
Имплантите са именно от резервоарен или матричен тип.
От имплантите, използващи хидрофобни материали, могат да се споменат:
- импланти от резервоарен тип, приготвяни от полидиметил силоксани, като например Силастик (R), произведен от компанията DOW CORNING. Този тип имплант се представя под формата на тръба с външен диаметър между 2 и 4 mm и дебелина около 0,4 mm. Сегментите на тръбите са нарязани на дължини, избрани в зависимост от количеството на нор прегнадиен съединението, което е желателно да се инкорпорира. Краищата на тези сегменти на тръбите са затворени, като е използвано лепило с медицински качества, продавано също от компанията DOW CORNING и което принадлежи към групата на силиконите PTV (Room Temperature Vulcanizing - вулканизиране при стайна температура).
Количеството на нор прегнадиеновото съединение с формула I, II или III, инкорпорирано в сегментите на тръбата, се разпреде2 ля от 30 до 80 mg, за предпочитане от 45 до 65 mg. Това съдържание на активния ингредиент се определя от гранулометричните качества на активния ингредиент, който може да бъде микронизиран или микрокристализиран, и от неговите физико-химически характеристики (молекулно тегло, разтворимост, дифузионност, коефициент на делимост). Начинът на инкорпориране на активния ингредиент е или в твърдо състояние, или диспергиран в биологично поносим и инертен носител.
Начинът на приготвяне и изолиране на микрокристализираните форми на съединенията от изобретението са вече описани в патент на FR 2 668 945. Импланти от резервоарен тип, произведени от етилен/винил ацетат кополимери, например твърдият материал под търговското име Елвакс МД 40 на компанията DUPONT de NEMOURS. Този тип имплант е вече използван, като вътрематочно устройство Прогестасерт (R), произведено от Алза, но противоположно на Прогестасерт в случай на импланти съгласно изобретението, активният ингредиент се въвежда в твърда форма.
Импланти от матричен тип, произведени от полидиметил силоксани.
Този тип импланти е вече използван при хора (Nash, Robertson et al. Контрацепция 18 стр. 367 /1978/. Недостатък на този матричен тип имплант е повишената скорост на отделяне на активния ингредиент. За да се компенсира този недостатък, имплантите съгласно изобретението се произвеждат с въвеждане на един от дериватите съгласно формула I, II или III, суспендирани в хидрофилна течност, в която активният ингредиент е неразтворим. Тази суспензия е смесена с полидиметил силоксани, след което цялата маса се прави на мрежа/решетка, преди да се премине към екструзия на еластомера под формата на цилиндрична обработка с избрани размери. Този метод позволява да се получи една кинетика на освобождаване от нулев ред и не повече, като функция на корен квадратен от времето, както матрицата, цитирана от Nash et al.
Импланти от матричен тип, произведени от етилен-винил ацетат кополимери. В този случай имплантът е изготвен чрез отливка. Поради своята монолитна природа този имплант освобождава активния ингредиент според кинетика от типа на корен квадратен от времето. Частичното покритие с мембрана, която служи да се контролира освобождаването от матрицата, може да бъде осъществено с EVA полимер със слаба концентрация на винил ацетат или с въвеждане на матрицата в тръба от полидиметил силоксан (тип Силастик), за да се получат криви на освобождаване от нулев ред.
От имплантите, използващи хидрофилни материали, могат да се посочат следните:
Импланти от матричен тип, произведени от хидроксиетил полиметакрилати, като например Хидрон (R), произведени от Hydron Hed Sciences. Този тип имплант се произвежда чрез полимеризация в алкохол, последвана от образуване на решетъчна структура с помощта на етиленгликол диметил акрилат. След десолватация в леярска форма се получава в суха форма (стъкловидна) имплант, чиято кинетика е близо до нулевия ред. Методът за производство е породен от описания от Ghien Y.W. за Норгестомет-а (J. Pharm. Sci. 65 /1976/ 488).
От имплантите, използващи биоразпадащи се материали, могат да бъдат посочени следните:
Имплантите от резервоарен тип, изготвени от поликапролактони, произведени по метода, описан от PITT и колектив (J. Pharm. Sci. 68 /1979/ 1534). Тези цилиндрични импланти, получени чрез екструзия, съдържат от 30 до 50 mg от един от производните на нор прегна диените с формула I, II или III, суспендирани в инертен разтворител. Те имат диаметър от 2,4 mm.
Имплантите от матричен тип, произведени от 50/50 полилактична-полигликолична киселинна система с молекулно тегло от порядъка на 180 000. Този тип имплант съдържа от 20 до 40% норпрегнадиенов дериват с формула I, II или III. Той е изготвен чрез разтваряне на биоразпадащата се система в метален хлорид, към която е прибавен активният ингредиент и след това разтворителят се изпарява.
Имплантът съгласно изобретението се поставя на точното място с помощта на троакар (широка пункционна игла) след локална анестезия в подкожието на глутеалната област или предмишницата на жената. В края на третирането или всеки път имплантът може да бъде изваден с помощта на една малка хирургическа интервенция под лека местна анестезия.
Измежду фармакологично активните съединения, които е възможно да се внедрят в имплантите съгласно изобретението, могат да се посочат следните съединения:
3,20-диоксо 6-метил 17а-хидрокси 19нор прегна 4,6-диен
3,20-диоксо 6-метил 17а-ацетокси 19-нор прегна 4,6-диен
3-хидрокси 6-метил 17а-ацетокси 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диен
3,17а-диацетокси 6-метил 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диен
3-пивалоилокси 6-метил 17а-ацетокси 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диен
3.3- етилендиокси 6-метил 17а-ацетокси 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диен
3-метоксиимино 6-метил 17а-ацетокси 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диен
3-карбоксиметоксиимино 6-метил 17аацетокси 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диен
3.3- /1,2-/R/ /R/ диетоксикарбонил етилендиокси/ 6-метил 17а-ацетокси 20-оксо 19нор прегна 4,6-диен
Биологично съвместимите ексципиенти са фармакологично инертни пудри или разтворители, разграждащи се прогресивно от биологичната среда, и разреждащи, разпределящи или разделящи активния ингредиент. Примери за ексципиенти или разтворители са лактозата, манитолът, уреата, маслинено олио или фъстъчено олио.
Проведени са голям брой изследвания почти в цял свят за определяне на начин за ефикасна контрацепция с продължително действие. Проведените опити с масивна инжектабилна суспензия от прогестативи, чиято трайност продължава повече от 6 месеца, е свързана често със значителни вторични ефекти.
Това е причината, поради която експериментаторите пристъпиха към имплантите от биологично съвместими полимери, които се инсертират било в маточната кухина (Прогестасерт/R), било в подкожната тъкан (Импланти).
По такъв начин вече са експериментирани импланти, съдържащи множество стероидни активни ингредиенти с прогестативна активност, като норгестриенон, нортиндрон, или левоноргестрол.
С тези продукти обаче е необходимо да се инкорпорира значително количество активен ингредиент в импланта или по-добре да се инсертират множество импланти, за да се пос тигне една особено голяма продължителност.
Така, Норплант (R), който съдържа като активен ингредиент Норгестрел, има средна продължителност на действие от 5 години за комплект от 6 импланта на Силастик^). Всеки имплант е запълнен с 36 mg кристализиран норгестрел, което прави едно общо тегло от 216 mg активен ингредиент.
Обратно, съставите съгласно изобретението изискват инсертиране само на един имплант с размери от 30 до 45 mm според типа на избрания имплант. Този начин на имплантиране е значително опростен и имплантът се приема по-лесно. Използването като активен ингредиент на един норпрегнадиенов дериват с главна формула I, И или III, определен както по-горе, позволява ефикасна контрацепция, обременена с минимум странични ефекти. Това използване осигурява поддържането на периодични кръвотечения, наподобяващи менструация.
По-точно, множество клинични изследвания показаха, че един имплант от резервоарен тип на базата на Силастик^), както е описано по-горе, съдържащ като активен ингредиент номегестрол ацетат, показва контрацептивна активност за период минимум от 12 месеца.
Период от 12 месеца позволява, освен това, едно по-добро наблюдаване на обектите.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Пример 1. Приготвяне на импланти от резервоарен тип на базата на Силастик и клинични резултати.
Използваният материал е тръба от диметил полисилоксан, произведена от Dow Coming, тип 602-265 (за справка каталог). Нарязват се сегменти от тази тръба с избрани размери. Единият край на тези сегменти се запечатва с адхезивен материал като Силастик (R), тип А или тип RTV с медицински качества. Сегментите се запълват с избрано количество номегестрол ацетат с контролируемо гранулометрично качество и след това се затварят с адхезивния материал. След това готовите импланти се стерилизират.
Изборът на един краен размер за този имплант от Силастик (R) е получен в резултат на предварителни изследвания, извършени върху доброволци с импланти съгласно пример 1 с различни размери (20, 30 или 40 mm):
- с 20 mm дължина се оказаха две бременности;
- с 30 mm дължина се оказаха също бременности;
- с 40 mm нямаше концепция, но процентът на аменореата беше висок.
Така е избран имплантат с 35 mm дължина на запълване, съдържащ 50 ± 5 mg номегестрол ацетат-а.
Този имплант е обект на изследване, извършено върху 100 жени, т.е. 1085 месец/жени. Имплантите се имплантират подкожно след локална анестезия с 2% прокаинов разтвор в глутеалната част. Обектите са жени в генитална активност, млади (85% са по-млади от 30 г) в период на овариална активност с редовни цикли.
от жените участваха в изследването отново след една година. 11 от жените изхвърлиха имплантата между 6 и 11 месец и само 9 от жените - преди 6 месец.
Причините за това изхвърляне са следните.
В 9 случая - предпочитание за друг метод;
В 3 случая - наблюдаване на менструална нередовност;
В 2 случая - покачване на теглото; В 3 случая - желание за бременност;
В 3 случая - вторични ефекти (вертиго, дисменореа, главоболие).
От общо 1085 месец/жени бе наблюдавана само една бременност, като индексът на Пърл е 1,1%.
Кръвотечения, симулиращи мензис, се наблюдават при всички жени, но с различен ритъм при различните жени. Между 80-те жени, които имаха едногодишна имплантация, средният брой на епизодите на кръвотечение е около 12,24 ± 0,29 със средна продължителност в дни от 5,24 ± 0,11. Таблица 1 дава характеристиките на този ефект при третираните жени.
Фигура 1 показва менструалните аномалии (аменореа, метрорагия, обриви), отбелязани при първите 20 жени, които имаха едногодишна имплантация.
Аменореа е наблюдавана при 19% от жените на първия месец, след това аменореата намалява с течение на времето (4,7% на 11ия месец). Честотата на междуменструалните кръвотечения също намаляваше с времето (от 11 % при първия цикъл до 1 % при последния месец на използването).
Таблица 1.
Имплант, съдържащ номегестрол ацетат
Менструална схема на 12-месечно използване (N = 80 жени)
Параметри Средно S.D
Брой на епизодите на кръвотечение /+/ 12,24 0,29
Средна продължителност на
кръвотеченията (дни) 5,24 0,11
Общ брой на дните на кръвотечение 64,19 2,75
Общ брой на дните с обрив 7,24 1,50
Общ брой на дните на кръвотечение и обрив 71,42 3,22
Средна продължителност между
две последователни кръвотечения (++) 24,51 0,60
Средна продължителност на циклите в дни (+++) 29,80 0,60
Най-дълъг епизод на кръвотечението (дни) 10,70 0,92
Най-дълъг интервал без кръвотечение (в дни) 57,86 4,13
/+/- епизодът на кръвотечение се представя с един или повече последователни дни на кръвотечение (с изключение на обрива) (++) - интервал без кръвотечение е интервалът между два епизода на кръвотечението (+++) - цикълът съдържа един епизод на кръвотечение и един интервал без кръвотечение.
Фигура 2 показва вариациите в телесното тегло (и = 77) и кръвното налягане (и = 79) при жени, носещи импланти в течение на една година. Съществува статистически изразено намаляване на систоличното налягане (р = 0,02). Теглото нараства средно с 1,1 kg по показателен начин (р = 0,05).
Определянето на хормоните се извършва при жени с имплант, както следва:
а) Направени са най-напред точни дози прогестерон във втората част на “цикъла” при 12 жени и 60 цикъла.
В 36 цикъла един процент прогестерон от над 3 ng/ml потвърди наблюдаваната овулация. Тези стойности са показани в таблица 3.
б) При 5 жени, поне със седмични изследвания за естрадиол и прогестерон дози, изследванията са извършени по време на освидетелствания цикъл за 5 или 6 първи цикли на третирането, след това за 11-ия или 12-ия цикъл.
Преди поставяне на имплантите циклите бяха винаги овулаторни, с ниво на прогестерон 8,1 ± 4,2 ng/ml и 10,1 ± 3,5 ng/ml, респ. на 18-ия и 24-ия ден от цикъла. При третиране с имплант от номегестрол ацетат, нивата на прогестерона бяха занижени, но разликата при сравняване с включените нива не ставаше забележима, освен след 24-ия ден на втория цикъл (р < 0,05).
Изобщо, най-ниските нива бяха достигнати по време на първите четири цикъла на третирането. При 12-ия цикъл на третирането средните стойности бяха нормални, съответно
7,1 ± 1,1 и 15,6 ± 4,7 ng/ml на 18-ия и на 24-ия Ден.
Общо за всички 38 изследвани цикъла бе наблюдавана само една овулация (ниво на прогестерона над или равен на 5 ng/ml) при 24 случая (64,2%).
По време на третирането на първите цикли, на всеки 5 пациентки, нивата на прогестерона бяха винаги под 5 ng/ml. По време на 12-ия цикъл нивата на плазмения прогесте рон бяха винаги съвместими с наблюдението на овулация.
В заключение имплант от 35 mm дължина, съдържащ 48 mg номегестрол ацетат, е ефективен контрацептивен агент за период поне от 12 месеца, без да причинява аменореи, впрочем известно е, че те са трудно поносими за жените.
Гинекологичната търпимост и общата поносимост са добри.
Пример 2. Матричен тип имплант от номегестрол ацетат
Приготвя се една основна маса под формата на еластомерна матрица от 70 до 75% от полиоргано силоксан дериват с крайни силанови групи и 24 до 29 % силициев двуокис, съдържащ между 0,2% и 0,5% избран катализатор.
Приготвя се и друга смес, съдържаща 50% от един от активните ингредиенти, отговарящ на формула I, II или III, суспендиран в хидрофилен разтворител, и всичко се смесва гладко в 50% полидиорганосилоксан.
Сместа, съдържаща активния ингредиент, се вгражда в състава под формата на еластомерна матрица съгласно известните в техниката класически методи. Общата смес се зарежда в екструдер, за да се получи непрекъснат екструдат с диаметър между 2 и 3 mm в зависимост от типа на импланта. Този екструдат образува напречни връзки при преминаване през сушилня, вентилирана при температура от 30 до 80°С.
След това екстрактът се нарязва на избрани размери, така че да се получат импланти с тръбна форма, съдържащи 30 до 60 mg активен ингредиент.
За in vitro опитите се използват импланти с тегло, приблизително 120 mg, съдържащи 25% активен ингредиент.
Пример 3. Изследване на in vitro освобождаването на номегестрол ацетат (3,20-диоксо 6-метил Г^С-ацетокси 19-нор прегна 4,6диен) при различни импланти
Извършва се сравняване на скоростите на освобождаване на активния ингредиент, вграден в три различни импланта от матричен тип и един имплантат от резервоарен тип.
Тези импланти се поставят в контейнери, съдържащи известно количество вода, предварително филтрирана и дегазирана. Тази среда се сменя всеки 24 h и опитите продължават над 4 дни.
Номегестрол ацетатът, освободен в средата, се дозира чрез UV спектрофотометрия при 296 nm. За всяка формулировка от дозата се повтаря три пъти. Резултатът се изразява под формата на средно от три дози и в pg от активен ингредиент, освободен за 24 h. Тези резултати са отразени в таблици 2 и 3.
Два от трите импланта от матричен тип показаха профил на освобождаване твърде сходен с освобождаване от 110 pg/ден в равновесно състояние. В края на 14 ден около 14% от активния ингредиент е освободен.
Освобождаването на активния ингредиент при резервоарния тип имплант е два пъти по-бавно. Във всички случаи обаче кинетиката е паралелна.
Третият имплант от матричен тип дава чувствително различен профил на освобождаване с по-значително непосредствено освобождаване.
Пример 4. Приготвяне на импланти от матричен тип на базата на кополимер етилен/ винил ацетат (EVA). Резултати от изследването на in vitro освобождаване на номегестрол ацетат.
Имплантите са приготвени чрез стриване и измиване с EVA, след това изсушаване и смесване с номегестрол ацетат в пропорции от 165 mg EVA на 55 mg активен ингредиент (например 3 части EVA на 1 част номегестрол ацетат) .
Хомогенизираната смес се излива, екструдира и сгъстява при температура между 50 и 65°С, за да се получи цилиндричен екструдат с диаметър 2,3 mm.
Екструдатьт се нарязва на всеки 40 mm, за да се получи имплант с желаната дължина. Същият има тегло, близко до 220 mg ± 10 mg, и съдържа 55 mg номегестрол ацетат ± 5 mg.
Тази матрица е готова да бъде обвита с една порьозна мембрана, за да се регулира ско ростта на освобождаване (PDMS или EVA).
Изследване на освобождаването от матрицата
Всеки имплант се поставя в контейнер, съдържащ 20 ml дейонизирана вода (за 24 h).
Тази среда се сменя всеки 24 h и експериментът продължава в зависимост от опитите от 15 до 31 дни. Съдържанието на номегестрол ацетат в средата се определя спектрофотометрично при 296 nm.
Резултатите са изразени в pg активен ингредиент, освободен за 24 h. Тези резултати са показани на фиг. 4, сравнително с имплантат от EVA-съполимер. Те показват редовността на освобождаването на активния ингредиент след капсулиране с една порьозна мембрана и същевременно най-малкото освобождаване на номегестрол ацетат във функция от времето.
Пример 5. Приготовляване на импланти от матричен тип на базата на винил ацетат/ етилен кополимер, поставен в тръби от полидиметилсилоксан
Матрицата е приготвена съгласно пример 2 и е вградена в тръба от полидиметилсилоксан (медицински чист) (Силастик), затворен от двата края със стерилно лепило Силастик, тип А, медицински силиконов адхезив.
Завършеният имплант има диаметър 3 mm и при цилиндрична форма на матрицата се състои от винил ацетат/етилен кополимер с около
2,3 mm диаметър и 40 mm дължина.
Общата дължина е 42 mm след залепване на двата края.
Изследване на освобождаването
Процедира се в съответствие с оперативния метод и метода за дозиране, описан в пример 3.
Резултатите са изразени в pg номегестрол ацетат, освободен за 24 h. Тези резултати са показани на фиг.5, сравнени с получените в матрица на база единствено на EVA.
Таблица 2.
Освобождаване на номегестрол ацетат (в μg/дeн) от импланти от матричен тип (F 7571-113-11 : F 7571-113-13 : F 7571-113-15) и от резервоарен тип (имплантат на Терамекс) съгласно изобретението
Ден F7571-113-11 F7571-113-13 F7571-113-15 Имплант на Терамекс
1 184,4 210,2 186,0 103,4
2 142,9 206,7 146,1 71,4
3 128,4 209,2 132,0 65,5
7 492,6 663,7 490,0 201,5
8 111,9 189,2 116,5 54,4
9 113,7 187,5 114,2 55,5
10 113,0 181,8 113,9 54,5
13 325,8 444,0 344,4 143,0
14 107,9 130,5 109,4 50,1
Таблица 3.
Акумулирано освобождаване (в pg) на номегестрол ацетат от матричен тип импланти (F 7571-113-11 : F 7571-113-13 : F 7571-113-15) и от резервоарен тип импланти (импланти на Терамекс) съгласно изобретението
Дни F7571-113-11 F7571-113-13 F7571-113-15 Имплант на Терамекс
1 184,4 210,2 186,0 103,4
2 327,3 416,9 332,1 174,8
3 455,7 626,1 464,1 240,3
7 948,3 1289,8 954,1 441,8
8 1060,2 1479,0 1070,6 496,2
9 1173,9 1666,5 1184,8 551,7
10 1286,9 1848,3 1298,7 606,2
13 1612,7 2292,3 1643,1 749,2
14 1720,6 2422,8 1752,5 799,3
Патентни претенции

Claims (20)

  1. Патентни претенции
    1. Състави на базата на номегестролни производни, съдържащи ефективно количество от 3-заместен 6-метил 1701-ORj 20-оксо 19нор прегна 4,6-диен, избран от групата, състояща се от следните съединения: 50
    а) 3,20-диоксо 6-метил 17a-OR( 19-нор прегна 4,6-диени от формула в която R, е водород или ациловият остатък на алифатна, ароматна или циклична органична карбоксилна киселина с 2 до 16 въглеродни атома
    b) 3-OR2 6-метил 20-оксо Ua-ORj 19нор прегна 4,6-диени от формула в която R[ е дефиниран, както по-горе, a R2 е водород, ацилов радикал на карбоксилна киселина или алкилен радикал с 1 до 8 въглеродни атома, и
    с) 3-R,R, 6-метил 17a-0R. 20-оксо 195 4 1 нор прегна 4,6-диени с основна формула в която Rj има дадената по-горе дефиниция, а Rj и R4 заедно образуват оксимидна група с формула = N-O-R5, където R5 е водород, нисш алкил или карбоксиалкил група, или алкилен диокси група, която евентуално е заместена или всеки от заместителите R, и R, е нисш алкокси радикал, в смес или съединение с физиологично приемлив ексципиент във физиологично поносим носител.
  2. 2. Състави съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че активният ингредиент е в микронизирана, микрокристална, стрита или аморфна форма.
  3. 3. Състави съгласно претенциите 1 или 2, характеризиращи се с това, че качеството на активния ингредиент е такова, като полученото по метода на микрокристализацията.
  4. 4. Състави съгласно претенциите 1 и 2, характеризиращи се с това, че материалът носител е биологично поносим и стерилизуем полимер, избран от групата, състояща се от хидроксиетил полиметакрилати и полидиметил силоксани.
  5. 5. Състави съгласно която и да е от претенциите от 1 до 4, характеризиращи се с това, че активният ингредиент е 3,20-диоксо 6-метил 17a-ORj 19-нор прегна 4,6-диен, като R( е ацилов радикал на органична алифатна карбоксилна киселина или е водород.
  6. 6. Състави съгласно претенция 5, характеризиращи се с това, че активният ингредиент е 3,20-диоксо 6-метил 17а-хидрокси 19нор прегна 4,6-диен.
  7. 7. Състави съгласно претенция 5, характеризиращи се с това, че активният ингредиент е 3,20-диоксо 6-метил 17а-ацетокси 19нор прегна 4,6-диен.
  8. 8. Състави съгласно която и да е от претенциите от 1 до 7, характеризиращи се с това, че полимерният материал е диметилполисилоксан.
  9. 9. Състави съгласно която и да е от претенциите от 1 до 8, характеризиращи се с това, че ефикасното количество на 6-метил 17a-0R] 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диен производното се разпределя от 30 до 80 mg за подкожен имплант.
  10. 10. Състави съгласно претенция 9, характеризиращи се с това, че съдържанието на 6метил 17a-ORj 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диен се разпределя от 35 до 65 mg за подкожен имплант.
  11. 11. Състави съгласно претенции 9 и 10, характеризиращи се с това, че съдържание на 3,20-диоксо 6-метил 17а-ацетокси 19-нор прегна 4,6-диен се разпределя от 35 до 65 mg за подкожен имплант.
  12. 12. Състави съгласно претенция 11, характеризиращи се с това, че 6-метил 17а-ацетокси 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диен производното е получено по метода на микрокристализацията.
  13. 13. Подкожни импланти на базата на съставите съгласно претенциите от 1 до 12, характеризиращи се с това, че имплантът е направен от парче полимерен материал с цилиндрична форма, дължината на което е между 20 и 50 mm и диаметърът му е от 2 до 4 mm.
  14. 14. Подкожни импланти съгласно претенция 13, характеризиращи се с това, че имплантът е направен от парче полимерен материал на базата на етилен/винил ацетат кополимер (EVA), чиято дължина е между 20 до 50 mm, а диаметърът му варира от 2 до 4 mm.
  15. 15. Подкожни импланти съгласно пре тенция 14, характеризиращи се с това, че имплантът включва от 50 до 80 mg активен ингредиент съгласно претенция 1.
  16. 16. Подкожни импланти съгласно претенция 14, характеризиращи се с това, че им- 5 плантът е от типа на матрица на база етилен/ винил ацетат кополимер и е обвит с мембрана на база етилен/винил ацетат кополимер със слаба концентрация на винил ацетата.
  17. 17. Подкожни импланти съгласно една от претенциите от 14 до 16, характеризиращи се с това, че имплантът на база етилен/винил ацетат кополимер, съдържащ активния ингредиент, е въведен в тръба от поли(диметилсилоксан) и формираният материал е затворен от двата края със силиконизирано лепило.
  18. 18. Метод за произвеждане на имплантите съгласно претенциите от 13 до 17, характеризиращ се с това, че включва нарязване на куха тръба от полимерен материал, съдържаща вътрешен канал с дължина между 20 и 50 mm, напълване на вътрешния канал с ефективно количество производно съгласно претенция 1 или 2, след което краищата на тръбата се запечатват със специално лепило и тръбата се стерилизира с физически средства.
  19. 19. Използване на подкожните импланти съгласно претенциите от 13 до 17, произведени по метода съгласно претенция 18, като контрацептив, което използване включва имплантиране в подкожната тъкан на подкожен имплант, съдържащ 3-заместен 6-метил 17a-ORj 20-оксо 19-нор прегна 4,6-диен производно, чиито заместители са определени, както в претенция 1.
  20. 20. Използване съгласно претенция 19, което се състои в имплантиране в подкожната тъкан на имплант от 3,20-диоксо 6-метил 17аацетокси 19-нор прегна 4,6-диен съгласно която и да е от претенциите от 1 до 3.
BG98776A 1992-09-21 1994-05-16 Състави на базата на номогестролни производни, подкожниимпланти на базата на тези състави, методи за тяхното производствои използването им като контрацептив BG62317B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211422A FR2695826B1 (fr) 1992-09-21 1992-09-21 Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention.
PCT/FR1993/000900 WO1994006437A1 (fr) 1992-09-21 1993-09-17 Implants sous-cutanes a base de derives de nomegestrol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98776A BG98776A (bg) 1995-02-28
BG62317B1 true BG62317B1 (bg) 1999-08-31

Family

ID=9433868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98776A BG62317B1 (bg) 1992-09-21 1994-05-16 Състави на базата на номогестролни производни, подкожниимпланти на базата на тези състави, методи за тяхното производствои използването им като контрацептив

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5565443A (bg)
EP (1) EP0613372B1 (bg)
JP (1) JPH08506318A (bg)
KR (1) KR100255700B1 (bg)
CN (1) CN1095667C (bg)
AP (1) AP497A (bg)
AT (1) ATE198275T1 (bg)
AU (1) AU683423B2 (bg)
BG (1) BG62317B1 (bg)
BR (1) BR9305642A (bg)
CA (1) CA2122827A1 (bg)
CZ (1) CZ284806B6 (bg)
DE (1) DE69329790D1 (bg)
DZ (1) DZ1717A1 (bg)
EC (1) ECSP930986A (bg)
FI (1) FI942272A (bg)
FR (1) FR2695826B1 (bg)
HU (1) HUT67044A (bg)
IL (1) IL107039A (bg)
MA (1) MA22978A1 (bg)
NO (1) NO306238B1 (bg)
OA (1) OA09924A (bg)
PL (1) PL176120B1 (bg)
RO (1) RO115783B1 (bg)
RU (1) RU2120797C1 (bg)
SK (1) SK54694A3 (bg)
TN (1) TNSN93104A1 (bg)
TW (1) TW381024B (bg)
WO (1) WO1994006437A1 (bg)
YU (1) YU60493A (bg)
ZA (1) ZA936964B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5660848A (en) * 1994-11-02 1997-08-26 The Population Council, Center For Biomedical Research Subdermally implantable device
FR2737411B1 (fr) * 1995-08-01 1997-10-17 Theramex Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques
FR2754179B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
FR2776191B1 (fr) * 1998-03-23 2002-05-31 Theramex Composition hormonale topique a effet systemique
US6117441A (en) * 1998-07-02 2000-09-12 The Population Council, Inc. Silicone core long term androgen delivery implant
WO2001030356A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
WO2003007782A2 (en) 2001-06-29 2003-01-30 Medgraft Microtech, Inc. Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use
WO2003101358A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
DE602004031512D1 (de) 2003-03-31 2011-04-07 Titan Pharmaceuticals Inc Polymeres implantat zur verzögerten freisetzung von dopamin antagonisten
JP2007502866A (ja) * 2003-05-30 2007-02-15 タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナルメフェンの持続的放出のための移植可能ポリマー装置
PL1670433T3 (pl) 2003-10-10 2013-03-29 Ferring Bv Przezskórna formulacja farmaceutyczna do zmniejszania pozostałości na skórze
EP1781264B1 (en) 2004-08-04 2013-07-24 Evonik Corporation Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
CA2646667C (en) 2006-04-21 2014-03-11 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
EP2222281B1 (en) 2007-12-20 2018-12-05 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
EP2140860A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Oy An improved method of contraception
GB2555373A (en) * 2016-08-23 2018-05-02 Reproductive Medicine And Gynaecology Associates Ltd Implant

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4147783A (en) * 1974-02-28 1979-04-03 Akzona Incorporated Oral pharmaceutical preparation
GB1515284A (en) * 1974-05-21 1978-06-21 Gastaud J Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series
US4172132A (en) * 1977-07-26 1979-10-23 Schering Corporation 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
HU182775B (en) * 1981-10-15 1984-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives
US5223492A (en) * 1987-10-27 1993-06-29 Nasraoui Nejib M Derivatives of 19-nor progesterone; process for producing them and the pharmaceutical compositions incorporating them
FR2664895B1 (fr) * 1990-07-20 1992-10-30 Theramex Laboratoire Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitues en 3 et leur procede d'obtention.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ284806B6 (cs) 1999-03-17
TW381024B (en) 2000-02-01
SK54694A3 (en) 1994-10-05
FI942272A0 (fi) 1994-05-16
AU683423B2 (en) 1997-11-13
RO115783B1 (ro) 2000-06-30
AP497A (en) 1996-05-28
EP0613372A1 (fr) 1994-09-07
DE69329790D1 (de) 2001-02-01
JPH08506318A (ja) 1996-07-09
NO941900L (no) 1994-05-24
NO941900D0 (no) 1994-05-20
ATE198275T1 (de) 2001-01-15
WO1994006437A1 (fr) 1994-03-31
NO306238B1 (no) 1999-10-11
FI942272A (fi) 1994-05-16
MA22978A1 (fr) 1994-04-01
US5565443A (en) 1996-10-15
CA2122827A1 (fr) 1994-03-31
ECSP930986A (es) 1994-04-12
AP9300576A0 (bg) 1993-10-31
HUT67044A (en) 1995-01-30
BG98776A (bg) 1995-02-28
HU9401395D0 (en) 1994-08-29
RU2120797C1 (ru) 1998-10-27
EP0613372B1 (fr) 2000-12-27
ZA936964B (en) 1994-04-14
TNSN93104A1 (fr) 1994-03-17
KR100255700B1 (ko) 2000-08-01
CN1094284A (zh) 1994-11-02
IL107039A0 (en) 1993-12-28
BR9305642A (pt) 1996-01-09
FR2695826B1 (fr) 1995-01-06
AU4822993A (en) 1994-04-12
CZ116494A3 (en) 1995-03-15
DZ1717A1 (fr) 2002-02-17
FR2695826A1 (fr) 1994-03-25
IL107039A (en) 1999-01-26
OA09924A (fr) 1994-09-15
CN1095667C (zh) 2002-12-11
PL176120B1 (pl) 1999-04-30
YU60493A (sh) 1997-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62317B1 (bg) Състави на базата на номогестролни производни, подкожниимпланти на базата на тези състави, методи за тяхното производствои използването им като контрацептив
KR101229701B1 (ko) 프로게스테론 수용체 조절제를 함유하는 서방형 조성물
US4346709A (en) Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
DK2905014T3 (en) An intrauterine delivery system for contraception
EP1488784B1 (en) Male contraceptive implant
US4816257A (en) Method for producing an in vivo environment suitable for human embryo transfer
AU618052B2 (en) Topical preparations containing danazol
TWI336623B (en) Pharmaceutical formulation for contraception and hormone-replacement therapy
EA018112B1 (ru) Вагинальная система доставки
CN1073422C (zh) 抗孕激素在制备减少子宫出血的药物中的应用
HU223690B1 (hu) Szilikonmaggal rendelkező hosszan tartóan androgént adagoló implantátum
Sam Controlled release contraceptive devices: a status report
EP2062569B1 (en) Vaginal delivery system
EP0081370A1 (en) Disposable intravaginal contraceptive devices releasing 1-substituted imidazoles
EP1030669A2 (en) Progestogen-antiprogestogen regimens
Kind et al. Sustained release hormonal preparations
Cuadros et al. Progestational activity of megestrol acetate polydimethylsiloxane (PDS) capsules in rhesus monkeys
US4264578A (en) Contraceptive methods and compositions
Sondheimer Cervical mucus and contraception
WO2015055789A1 (en) INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION