RO115783B1

RO115783B1 - Compozitie de implant subcutanat cu efect progestativ

Info

Publication number: RO115783B1
Application number: RO94-00833A
Authority: RO
Inventors: Michel Lanquetin; Jean Louis Thomas; Jacques Paris; Elsimar Coutinho
Original assignee: Theramex
Priority date: 1992-09-21
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 2000-06-30
Also published as: MA22978A1; EP0613372B1; BG62317B1; FR2695826A1; AU683423B2; PL176120B1; TW381024B; FI942272A0; CZ284806B6; NO941900D0; ZA936964B; ECSP930986A; RU2120797C1; CZ116494A3; TNSN93104A1; YU60493A; BG98776A; IL107039A0; HUT67044A; CA2122827A1

Abstract

Inventia se refera la o compozitie de implant subcutanat, cu efect progestativ, care contine 30...80 mg dintr-un derivat de 6-metil-17-alfa-OR1-20-oxo-19-norpregna-4,6-dienic-3-substituit si un material polimeric de etilena/acetat de vinil.

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție de implant subucutanat, cu efect progestativ.

Brevetul FR 2664895 menționează utilizarea compusului 6-metil 19-norpregna

4,6-diene 2O-one, în compoziții de medicamente.

Invenția se referă la o compoziție de implant subcutanat, care conține 30 mg...80 mg dintr-un derivat 6-metil-17-a/fa-0R₁-2O-oxo-19-norpregna-4,6-dienic-3-substituit ales din grupa constituită din:

a) 3,2O-dioxo-6-metil-17-a/fa-OR^I 9-norpregna-4,6-diene cu formula I

în care este hidrogen sau restul acil al unui acid organic, carboxilic alifatic, aromatic, sau ciclanic având de la 2 la 16 atomi de carbon;

b) 3-0R₂-6-metil-20-oxo-17-a/faOR^I 9-norpregna-4,6-diene cu formula II

(II) în care R_q este hidrogen sau restul acil al unui acid organic carboxilic alifatic, aromatic, sau ciclanic, având de la 2 la 16 atomi de carbon și R₂ este hidrogen, radicalul acil al unui acid carboxilic sau un radical alcoil având de la 1 la 8 atomi de carbon;

c] 3-R₃-R₄-6-metil-17-a/fa-0R₁-20-oxo-19-norpregna-4,6-diene cu formula III

în care R₁ este hidrogen sau restul acil al unui acid organic, carboxilic alifatic, aromatic sau ciclanic, având de la 2 la 16 atomi de carbon și R₃ și R₄ formează împreună, fie o

RO 115783 Bl grupare oximină de formula = N-O-R₅ sau R₃ este hidrogen, un alcoil inferior sau o grupare carboxialcoil, fie o grupare alcoilendioxi eventual substituită, sau fiecare dintre substituenții R₃ și R₄ reprezintă un radical alcoxi inferior, în asociere cu un excipient acceptabil din punct de vedere fiziologic într-un suport compatibil din punct de vedere 5o fiziologic, implantul fiind format dintr-un segment de material polimeric de formă cilindrică, pe bază de copolimer etilenă/acetat de vinii cu o lungime cuprinsă între 20 și 50 mm și diametrul cuprins de la 2 la 4 mm; principiul activ este sub formă micronizată, microcristalină, măcinată sau amorfă; materialul suport este un polimer biocompatibil și sterilizabil; principiul activ este ales dintre 3,20-d/oxo-6-metil-17-a/fe-OR^I 9-norpregna- 55

4.6- diene în care R., este radicalul acil al unui acid organic alifatic carboxilic, sau hidrogen; principiul activ este ales dintre 3,20-d/oxo-6-metil-17-a/fe-hidroxi-19-norpregna-

4.6- dienă; principiul activ este ales dintre 3,2O-afoxo-6-metil-17-a/fa-acetoxi-19norpregna-4,6-dienă; materialul polimeric este dimetil polixiloxan; compoziția poate conține 35 mg până la 65 mg de derivat 6-metil-1 /-a/fa-OR^O-oxo-l 9-norpregna-4,6- 60 dienă; compoziția poate conține 35 mg până la 65 mg de 3,20-oxo6-metil-17-acetoxi-19norpregna-4,6-dienă; compoziția poate conține de la 50 mg la 80 mg principiu activ; implantul este sub forma unui segment de material polimeric de formă cilindrică, a cărui lungime este cuprinsă între 20 și 50 mm și diametrul este cuprins între 2 mm la 4 mm; implantul matriceal pe bază de copolimer etilenă/acetat de vinii este acoperit cu o 65 membrană pe bază de etilenă/acetat de vinii cu conținut scăzut de acetat de vinii; implantul matriceal pe bază de copolimer etilenă/acetat de vinii, care include principiul activ, este introdus într-un tub de poli (dimetilsiloxan) și ansamblul astfel format se închide la cele două extremități cu o rășină siliconată.

Implanturile conform invenției sunt făcute din materiale polimerice (hidrofobe, 70 hidrofile sau biodegradabile), utilizate ca vectori pentru compușii activi din punct de vedere farmacologic citați mai înainte în formulele I, II sau III.

Implanturile sunt, mai ales, de tip rezervor sau de tip matricial.

Printre implanturile utilizând materiale nidrofobe, se pot cita:

- implanturi de tip rezervor, preparate pornind de la polidimetilsiloxani. 75

Acest tip de implant se prezintă sub forma unui tub cu un diametru exterior cuprins între 2 și 4 mm și cu o grosime de aproximativ 0,4 mm. Segmentele de tub sunt decupate cu lungimile alese funcție de cantitatea de derivat nor - pregnadienic care se dorește să fie încorporată. Extremitățile acestor segmente de tub sunt obturate cu un clei care să corespundă din punct de vedere medical. 8 o

Cantitatea de derivat nor-pregnadienic de formula I, II sau III, incorporat în segmentul de tub, se situează între 30 și 80 mg și de preferință de la 45 la 65 mg.

Acest conținut, în principiu activ este determinat, în principal, de calitatea granulometrică a principiului activ (micronizat sau microcristalizat) și de caracteristicile sale fizico-chimice (greutate moleculară, solubilitate, difuzabilitate, coeficient de 85 distribuție). Modul de incorporare a principiului activ poate să se facă fie în stare solidă, fie în dispersie într-un suport acceptabil din punct de vedere biologic și inert. Modul de preparare și de izolare a formelor microcristalizate a compușilor din prezenta invenție se găsește descris în cererea de brevet FR 2.668.945.

- implanturi de tip rezervor, preparate pornind de la copolimeri de etilenă și de 90 acetat de vinii;

RO 115783 Bl

- implanturi de tip matricial, preparate pronind de la polidimetil siloxani. Acest tip de matrice prezintă, în principal, inconvenientul unei viteze mari de eliberare a principiului activ. Pentru a preveni acest inconvenient implanturile conform invenției au fost preparate introducând unul dintre derivații conform formulelor I, II sau III, în suspensie într-un lichid hidrofil în care principiul activ este insolubil. Această suspensie este amestecată cu polidimetilsiloxani, pe urmă masa totală este reticulată înainte de a proceda la extruderea elastomerului, sub forma unui fii cilindric de dimensiunile alese. Acest procedeu permite obținerea unei cinetici de eliberare de ordinul zero și nu ca funcție a rădăcinii pătrate a timpului, ca matricea citată de NASH și Coli;

- implanturi de tip matricial, preparate pornind de la copolimeri de etilenă și acetat de vinii. în acest caz, implantul este preparat prin turnare. Datorită naturii sale monolitice, acest implant eliberează principiul activ conform unei cinetici de tip rădăcină pătrată a timpului. Acoperirea parțială cu o membrană care servește pentru controlarea materiei poate fi realizată, fie cu un polimer de EVA cu concentrație scăzută de acetat de vinii, fie prin introducerea matricei într-uri tub de polidimetilsiloxan (tip SILASTIC], pentru a se obține curbe de eliberare de ordinul zero.

Printre implanturile utilizând materiale hidrofile, se pot cita:

- implanturi de tip matricial, preparate pornind de la polimetacrilat de hidroxietil. Acest tip de implant preparat prin polimerizare în alcool, urmată de reticulare, cu ajutorul dimetacrilat de etilenglicol. După desolvatare, într-o matriță, se obține un implant în stare uscată (vitros] a cărui cinetică este apropiată de ordinul zero.

Printre implanturile care utilizează materiale biodegradabile, se pot cita:

- implanturi de tip rezervor, preparate pornind de la policaprolactone, fabricat conform procedeului descris de Pitt et Coli. [J.Pharm.Sc/. 1979,68: 1934], Aceste implanturi cilindrice obținute prin extrudare conțin între 3D și 50 mg dintr-un derivat norpregnadienic de formula I, II sau III, în suspensie într-un solvent inert. Ele au un diametru de 2, 4 mm;

- implanturi de tip matricial, preparate pornind de la un sistem acid polilactic/acid poliglicolic 50/50, de greutate moleculară de ordinul 180.000.

Acest tip de implant conține 20 până la 40% dintr-un derivat nor - pregnadienic de formula I, II sau III.

Acesta este preparat prin dizolvarea sistemului biodegradabil în clorură de metilen, la care se adaugă principiul activ și, prin evaporarea solventului.

Implantul conform invenției este montat cu ajutorul unui ac de puncție, după anestezie locală, în țesutul sub-cutanat al regiunii fesiere sau a antebrațului femeii.

La sfârșitul tratamentului, sau în orice moment, implantul poate fi scos cu ajutorul unei mici intervenții chirurgicale, sub anestezie locală ușoară.

Printre compușii activi din punct de vedere farmacologic, care pot fi inserați în implanturi, se pot cita:

- 3,20 - c//oxo-6-metil 17a - hidroxi 19-nor pregna 4,6-dienă

- 3,20 - d/oxo-6-metil 17a - acetoxi 19-nor pregna 4,6-dienă

- 3-hidroxi 6-metil 17a - acetoxi 20-oxo 19-nor pregna 4,6-dienă;

- 3,17a - diacetoxi 6-metil 20-oxo 19-nor pregna 4,6-dienă;

- 3 pivaloiloxi 6-metil 17a - acetoxi 20-oxo 10-nor pregna 4,6-dienă;

- 3,3 - etilendioxi 6-metil 17a - acetoxi 20-oxo 19-nor pregna 4,6-dienă;

- 3-metoxiimino 6-metil 17a - acetoxi 20-oxo 19 -nor pregna 4,6-dienă;

RO 115783 Bl

140

- 3 - carboximetoxiimino 6-metil 17a - acetoxi 2O-oxo 19-norpregna 4,6-dienă;

- 3,3-[ 1,2-(R)(R) dietoxicarbonil etilenă dioxi] 6-metil 17a - acetoxi 2O-oxo 19-nor pregna 4,6-dienă.

Excipienții compatibili din punct de veder e biologic sunt pulberi sau purtători inerți din punct de vedere farmacologic, degradate progresiv de către mediul biologic și care servesc pentru diluarea, repartizare sau divizarea principiului activ. Exemple de excipienți sau purtători sunt lactoza, manitolul, ureea, uleiul de măsline sau uleiul de arahide.

în ultimii douăzeci de ani, au fost conduse un mare număr de studii aproape peste tot în lume, pentru a determina un mod eficace de contracepție și de lungă durată, încercările efectuate cu suspensii injectabile masive de progestativ, a căror durată de protecție se extinde de-a lungul a circa 6 luni, sunt adesea însoțite de importante efecte secundare. Acesta este motivul pentru care experimentatorii au recurs la implanturi de polimeri biocompatibili, care sunt inserați fie în cavitatea uterină, fie în țesutul subcutanat.

în acest mod, au fost deja experimentate implanturi incorporând numeroase principii active steroidiene, cu activitate progestativă, cum ar fi norgestrienona, norethindrona, levonorgestrel.

în același timp, cu aceste produse, pentru a se obține o durată deosebit de lungă, este necesar să se incorporeze o cantitate importantă de principiu activ, în implant sau să fie inserate mai multe implanturi.

în acest mod, produsul care conține ca principiu activ levonorgestrel, are o durată medie de acțiune de 5 ani, pentru un ansamblu de 6 implanturi de dimetilsiloxani. Fiecare implant este umplut cu 36 mg de levonorgestrel cristalizat, ceea ce face o încărcătură de 216 mg principiu activ.

Din contră, compozițiile conform invenției necesită inserarea unui singur implant măsurând 3D până la 45 mm, după tipul de implant ales. Acest mod de implantare este considerat simplificat și este mai ușor de acceptat. Folosirea ca principiu activ al unui derivat nor - pregnadienic, răspunzând formule! generale I, II sau III, definită mai înainte, permite o inhibare eficace a concepției, însoțită de un minim de efecte secundare și această utilizare asigură menținerea sângerărilor periodice, asimilabile ciclurilor menstruale. Mai precis, mai multe studii clinice au demonstrat că un implant de tip rezervor, pe bază de Silastic^(R), cum s-a descris mai înainte, înglobând ca principiu activ acetatul de nomegestrol, exercită o activitate contraceptivă de-a lungul unei perioade de cel puțin 12 luni. în plus o perioadă de 12 luni o supraveghere mai bună a subiecților.

Se dau, mai jos, exemplele de realizare ale invenției.

Exemplul 1. Prepararea implanturilor de tip rezervor pe bază de dimetilsiloxan și rezultatele clinice

Materialul utilizat este un tip din dimetilpolisiloxan.

Segmentele de tub sunt decupate la dimensiunile alese. O extremitate a segmentului este obturat cu un material adeziv cum ar fi dimetilsiloxan tip A sau tip RTV, de calitate medicală.

Segmentele se umplu cu cantitatea aleasă de acetat de nomegestrol de calitate granulometrică controlată. Segmentele sunt. închise, în final, cu material adeziv.

Implanturile astfel realizate se sterilizează.

145

150

155

160

165

170

175

180

RO 115783 Bl

Alegerea unei anume mărimi pentru acest implant de dimetilsiloxan a fost realizată în urma unor studii preliminare, efectuate pe voluntari cu implanturi conform exemplului

I, de diferite mărimi: 20, 30 și 40 mm.

- cu 20 mm, au existat două sarcini;

- cu 30 mm, au apărut, de asemenea, sarcini,

- cu 40 mm, nu s-a realizat concepția, dar proporția, de asemenea, a fost ridicată.

Alegerea a condus la un implant de 35 mm lungime, umplut cu un conținut de 50 ± 5 mg acetat de nomegestrol.

Acest implant a făcut obiectul unui studiu realizaat pe 1OO de femei, adică 1085 luni-femei.

Implanturile au fost inserate pe cale subcutanată, după anestezie locală, cu o soluție 2% de procaină, în regiunea fesieră. Subiecții fiind femei, în perioada de activitate genitală, tinere (86% având mai puțin de treizeci de ani), în perioadă de activitate ovariană cu cicluri regulate.

de subiecți continuau să participe încă la studiu după un an; la 11 subiecți li s-a îndepărtat implantul între șase și unsprezece luni și numai la 9 subiecți înainte de șase luni.

Cauzele de abandon au fost:

- 9 cazuri: preferința pentru o altă metodă;

- 3 cazuri: apariția unor neregularități menstruale;

- 2 cazuri: luarea în greutate;

- 3 cazauri: dorința de a avea o sarcină;

- 3 cazuri: efecte secundare (amețeli, dismenoree, cefalee etc.).

Din totalul de 1085 luni-femei, a apărut o sarcină, ceea ce dă un indice Pearl de 1,1%.

Sângerări asemănătoare ciclurilor apar la toate femeile, dar cu un ritm variabil de la o femeie la alta. Printre cele 80 de femei care au avut un an de utilizare, numărul episoadelor de sângerare este de 12, 24 ± C,24, cu o durată medie în zilele de 5,24 ± 0,11. Tabelul I reunește caracterele acestu efect la femeile tratate.

Fig. 1 reunește anomaliile menstruale (amenoree, metroragii, spotări) notate la primele douăzeci de femei care au ajuns la un an de utilizare.

□ amenoree apare la 19% din feme , în prima lună, pe urmă incidența se diminuează în timp (4,7% în luna a 11-a). Frecvența sângerărilor intermenstruale se diminuează, de asemenea, în timp (de la 11% la primul ciclu la 1%în ultima lună de utilizare).

Tabelul I

Implant de acetat de nomegestrol

Schema menstruală de-a lungul unei utilizări de 12 luni (N = 80 femei]

Parametri	Medie	E.S.
Numărul episoadelor de sângerare (+)	12,24	0,29
Durata medie a sângerărilor (zile)	5,24	0,11
Numărul total ai zilelor de sângerare	64,19	2,75
Numărul total de zile cu spotare	7,24	1,50

RO 115783 Bl

Parametri	Medie	E.S.
Numărul total de zile cu spotare	71,42	3,22
Durata medie între două sângerări consecutive (++)	24,51	0,60
Durata medie a ciclurilor în zile (+++)	29,80	0,60
Cel mai lung episod de sângerare (zile)	10,70	0,92
Cel mai lung interval fără sângerare (zile)	57,86	4,3

» un episod de sângerare este reprezentat de una sau mai multe zile consecutive (++) un interval fără sângerare este intervalul între două episoade de sângerare (+++) un ciclu cuprinde un episod de sângerare și un interval fără sângerare.

235

Fig. 2 arată variațiile greutății (n = 77) și a presiunii arteriale (n = 79) la femeile care au purtat implantul timp de un an. Există o scădere statistică semnificativă a presiunii sistolice (p = 0,02). Greutățile se măresc în medie cu 1,1 kg de manieră semnificativă (p = 0,05).

Dozările de hormoni au fost efectuate la subiecții care au un implant: 240

a) Mai întâi au fost realizate dozări punctuale ale progesteronului în cea de-a doua parte a “ciclului”, pe doisprezece subiecți și șaizeci de cicluri.

în treizeci și șase de cicluri, un nivel de progesteron de peste 3 ng/ml semnifică apariția unei ovulații. Aceste valori sunt indicate în tabelul 3.

b) La cinci femei, prelevările cel puțin săptămânale pentru dozările de estradiol și 245 de progesteron, s-au efectuat în timpul ciclului martor, în timpul celor cinci sau șase prime cicluri de tratament, apoi în timpul celui de-al unsprezecelea și doisprezecelea ciclu.

înaintea inserării implanturilor, ciclurile au fost totdeauna ovulatorii, cu un nivel de progesteron de 8,1 ± 4,2 ng/ml și respectiv de 10,1 ± 3,5 ng/ml în cea de-a 18-a și 250 a 24-a zi de ciclu. Sub tratament cu implant de acetat de nomegestrol, nivelurile de progesteron au fost inferioare, dar diferența în comparație cu nivelurile de incluziune nu a devenit semnificativă începând din cea de-a 24-a zi a celui de-al doilea ciclu (p < 0,05).

în ansamblu, nivelurile mai scăzute au fost obținute în cursul celor patru prime cicluri de tratament. La cel de-al 12-lea ciclu de tratament, valorile medii au fost 255 normale, respectiv de 7,1 ±1,1 și de 15,6 ± 4,7 ng/ml în cea de-a 18-a și 24-a zi.

în ansamblul celor treizeci și opt de cicluri studiate, a fost observată o ovulație (nivel de progesteron superior sau egal cu 5 ng/ml) în 24 de cazuri (3,2 %). în cursul primelor ciclcuri de tratament, al fiecăreia dintre cele cinci paciente, progesteronul a fost totdeauna mai mic de 5 mg/ml. în cursul celui de-al 12-lea ciclu, nivelul de progesteron 260 plasmatic a fost totdeauna compatibil cu apariția unei ovulații.

în concluzie, implantul de 35 mm care conține 48 mg acetat de nomegestrol este un contraceptiv eficace de-a lungul unei perioade de cel puțin 12 luni, fără a antrena amenoree, despre care se știe că sunt greu acceptate de femei.

Toleranța - atât ginecologică, cât generală - este bună. 265

Exemplu 2. Implant al acetatului de nomegestrol, de tip matricial

Se prepară o masă generală, formatoare din elastomer, pornind de la 70 până ia 75% derivat poliorganoiloxan cu grupări sillanol finale și de la 24 la 29% silice, conținând între 0,2% și 0,5% un catalizator ales.

RO 115783 Bl

Pe de altă parte, se prepară un amestec conținând 50% din unul din principiile active care răspund formulei I, II sau III, în suspensie într-un solvent hidrofil, totul fiind amestecat intim în 50% dintr-un polidiorganosiloxan.

Amestecul conținând principiul activ se incorporează în compoziția formatoare din elastomer, după metodele clasice cunoscute în tehnică.

Amestecul total este încărcat într-un extruder astfel încât să se obțină un extrudat continuu cu diametrul cuprins între 2 și 3 mm după tipul de implant.

Acest extrudat este reticulat, prin presare în etuvă, ventilată la o temperatură cuprinsă între 30 și 8O°C.

Acest extrudat este apoi tăiat la dimensiunile alese astfel încât să se obțină implanturi de forme tubulare, conținând 30 până la 60 mg de principiu activ.

Pentru testările: in vitro” s-au utilizat implanturi cu greutăți de circa 120 mg conținând 25% principiu activ.

Test. Studiul eliberării in vitro” a acetatului de nomegestrol [3,2O-dioxo-6-metil 17a-acetoxi 19-no pregna 4,6-dienă) în diferite implanturi.

Se procedează la o comparare a vitezelor de eliberare a principiului activ, incorporat în trei implanturi, de tip matricial și într-un implant de tip rezervor.

Implanturile se plasează în recipiente care conțin o cantitate cunoscută de apă filtrată și dezaerată, în prealabil. Acest mediu este schimbat la fiecare 24 h și testarea a durat 14 zile.

Acetatul de nomegestrol eliberat în mediu se dozează prin spectrofotometrie UV la 296 mm. Pentru fiecare formulare, dozajul se repetă de trei ori. Rezultatele se exprimă sub forma mediei a trei dozări și în pg de principiu activ, eliberat în 24 h. Aceste rezultate sunt reunite în tabelele 2 și 3.

Două din cele trei implanturi de tip matricial prezintă un profil de eliberare foarte asemănătoare cu o eliberare de 110 pg/z\ în stadiul de echilibru. La capătul celor 14 zile, circa 14% din principiul activ este eliberat.

Eliberarea principiului activ din implantul de tip rezervor este de două ori mai lentă; cu toate acestea în toate cazurile cinetica este paralelă.

Cel de-al treilea implant de tip matricial dă un profil de eliberare în mod vizibil diferit cu o eliberare imediată mai importantă

Exemplul 3. Prepararea implantului de tip matricial, pe bază de copolimer acetat de vinii - rezultatele studiului eliberării in vitro a acetatului de nomegestrol

Implanturile sunt preparate prin sfărâmițarea și spălarea EVA, pe urmă uscarea și amestecarea cu acetatul de nomegestrol, în proporție de 145 mg copolimer acetat de vinii pentru 55 mg principiu activ (sau 3 părți copolimer acetat de vinii pentru 1 parte acetat de nomegestrol].

Amestecul odată omogenizat este turnat, extrudat și comprimat la o temperatură cuprinsă între 5O°C și 65°C, pentru a se obține un extrudat cilindric de diametru 2,3 mm.

Acesta este tăiat de în porțiuni de câte 40 mm pentru a se obține un implant de lungimea dorită. Acesta este de o greutate apropiată de 220 mg ±10 mg și conține 55 mg acetat de nomegestrol ± 5 mg.

Această matrice este gata pentru a fi acoperită cu o membranăn pentru a regla viteza de eliberare.

RO 115783 Bl

Studiul eliberării din matrice

Fiecare implant este plasat într-un recipient conținând o cantitate de apă deionizată de 20 ml (pentru 24 h).

Acest mediu este înlocuit la fiecare 24 h și experiența durează, funcție de testare 15 până la 31 h. Conținutul de acetat de Nomegestrol în mediu este dozat prin spectrofotometrie UV la 296 nm. Rezultatele sunt exprimate în pg principiu activ, eliberat în 24 h. Aceste rezultate sunt exprimate în fig. 4 comparativ cu un implant din copolimer EVA. Acestea arată regularitatea eliberării principiului activ, după încapsularea cu o membrană poroasă și în același timp eliberarea mai scăzută a acetatului de nomegestrol în funcție de durată.

Exemplul 4. Prepararea implantului de tip matricial pe bază de copolimer acetat de vinil/etilenă introdus În tub de polidimetilsiloxan

Matricea se presară conform exemplului II și se introduce într-un tub de polidimetilsiloxanm închis la extremitate, cu rășina sterilă.

Implantul finit cu un diametru de 3 mm este constituit dintr-o matrice cilindrică de copolimer acetat de vinil/etilenă de 2,3 mm diametru și de 40 mm lungime.

Lungimea totală este de 42 mm, după obturare cu rășină la cele două extremități. Studiul eliberării

Se procedează conform modului de lucru și a metodei de dozare din test.

Rezultatele sunt exprimate în pg acetil de Nomegestrol eliberat în 24 h. Aceste rezultate sunt reprezentate în fig. 1 în comparație cu cele obținute cu o matrice de copolimer acetat de vinii.

315

320

325

330

335

Tabelul 2

Eliberarea acetatului de nomegestrol (in pg/zi] pornind de la implanturi matriciale (F 7571-113-11: F 7571-1 ’3-13: f 7571-113-15) și de tip rezervor (implant theramex) conform invenției

340

345

ZI	F7571-113-11	F7571-113-13	F7571-113-15	Implant theramex
1	184,4	210,2	186,0	103,4
2	142,9	206,7	146,1	71,4
3	128,4	209,2	132,0	65,5
7	492,6	663,7	490,0	201,5
8	111,9	189,2	116,5	54,4
9	113,7	187,5	114,5	55,5
10	113,0	181,8	113,9	54,5
13	325,8	444,0	344,4	143,0
14	107,9	130,5	109,4	50,1

350

355

RO 115783 Bl

Tabelul 3

Eliberarea cumulată [În ^g) acetat de nomegestrol pornind de la implanturi matriciale F7571-113-11: F7571-113-13; F7571-113-15 și de tip rezervor (implant Theramexjconform invenției

ZI	F7571-113-11	F7571-113-13	F7571-113-15	Implant theramex
1	184,4	210,2	186,0	103,4
2	327,3	416,9	332,1	174,8
3	455,7	626,1	464,1	240,3
7	948,3	1289,8	954,1	441,8
8	1060,2	1479,0	1070,6	496,2
9	1173,9	1666,5	1184,8	551,7
10	1286,9	1848,3	1298,7	606,2
13	1612,7	2292,3	1643,1	749,2
14	1720,6	2422,8	1752,5	799,3

Revendicări

Claims

1. Compoziție de implant subcutanat, caracterizată prin aceea că aceasta conține 30 mg...80 mg dintr-un derivat 6-metil-17-a//aOR.|-20-oxo-19-norpregna-4,6dienic-3-substituit ales din grupa constituită din:

a) 3,2O-d/oxo-6-metil-17-a/ZaOR^I 9-norpregna-4,6-diene cu formula I în care R₁ este hidrogen sau restul acil al unui acid organic carboxilic alifatic, aromatic, sau ciclanic, având de la 2 la 16 atomi de carbon.

b) 3-0R₂-6-metil-2O-oxo-17-a/ZaOR^I 9-norpregna-4,6-diene cu formula II (II)

RO 115783 Bl în care FȚ este hidrogen sau restul acil al unui acid organic carboxilic alifatic, aromatic, sau ciclanic având de la 2 la 16 atomi de carbon și R₂ este hidrogen, radicalul acil al unui acid carboxilic sau un radical alcoil având de la 1 la 8 atomi de carbon.

c) 3-R₃-R₄-6-metil-17-a/feOR₁-20-oxo-1&-norpregna-4,6-diene cu formula III în care R₄ este hidrogen sau restul acil al unui acid organic carboxilic alifatic, aromatic sau ciclanic, având de la 2 la 16 atomi de carbon și R₃ și R₄ formează împreună, fie o grupare oximină de formula = N-0-R₅ sau R_e este hidrogen, un alcoil inferior sau o grupare carboxialcoxi, fie o grupare alcoilendioxi eventual substituită, sau fiecare dintre substituenții R₃ și R₄ reprezintă un radical alcoxi inferior, în asociere cu un excipient acceptabil din punct de vedere fiziologic, într-un suport compatibil din punct de vedere fiziologic, implantul fiind format dintr-un segment de material polimeric de formă cilindrică, pe bază de copolimer etilenă/acetat de vinii cu o lungime cuprinsă între 20 și 50 mm și diametrul cuprins de la 2 mm la 4 mm.

2. Compoziție de implant subcutanat, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că principiul activ este sub formă micronizată, microcristalină, măcinată sau amorfă.

3. Compoziție de implant subcutanat, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea că materialul suport este un polimer biocompatibil și sterilizabil.

4. Compoziție de implant subcutanat conform revendicărilor de la 1 la 3, caracterizată prin aceea că principiul activ este ales dintre 3,20-d/oxo-6-metil-17-alfa□R_r19-norpregna-4,6-diene în care R₄ este radicalul acil al unui acid organic alifatic carboxilic, sau hidrogen.

5. Compoziție de implant subcutanat conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că principiul activ este ales dintre 3,20-d/oxo-6-metil-17-a/fa-hidroxi-19-norpregna-

4.6- dienă.

6. Compoziție de implant subcutanat conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că principiul activ este ales dintre 3,20-d/oxo-6-metil-17-a/fa-acetoxi-19-norpregna-

4.6- dienă

7. Compoziție de implant subcutanat, conform revendicărilor de la 1 la 6 caracterizată prin aceea că materialul polimeric este dimetil polisiloxan.

8. Compoziție de implant subcutanat, conform revendicărilor de la 1 la 7, caracterizată prin aceea că aceasta conține 35 mg până la 65 mg de derivat 6-metil17-a//a-CR₁-20-oxo-19-norpregna-4,6-dienă.

9. Compoziție de implant subcutanat, conform revendicărilor de la 1 la 7, caracterizată prin aceea că aceasta conține 35 mg până la 65 mg de 3,20-oxo-6metil-17-acetoxi-19-norpregna-4,6-dienă.

RO 115783 Bl

10. Compoziție de implant subcutanat, conform revendicărilor de la 1 la 10, caracterizată prin aceea că aceasta conține de la 50 mg la 80 mg principiu activ.

445

11. Compoziție de implant subcutanat, conform revendicărilor de la 1 la 9, caracterizată prin aceea că implantul este sub forma unui segment de material polimeric, de formă cilindrică, a cărui lungime este cuprinsă între 20 și 50 mm și diametrul este cuprins între 2 mm la 4 mm.

12. Compoziție de implant subcutanat, conform revendicării 1, caracterizată

4 50 prin aceea că implantul matriceal pe bază de copolimer etilenă/acetat de vinii este acoperit cu o membrană pe bază de etilenă/acetat de vinii cu conținut scăzut de acetat de vinii.

13. Compoziție de implant subcutanat, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că implantul matericeal pe bază de copolimer etilenă/acetat de vinii, care

455 include principiul activ, este introdus într-un tub de poli [dimetilsiloxan] și ansamblul astfel format se închide, la cele două extremități, cu o rășină siliconată.