HUT74167A - A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol - Google Patents
A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74167A HUT74167A HU9600376A HU9600376A HUT74167A HU T74167 A HUT74167 A HU T74167A HU 9600376 A HU9600376 A HU 9600376A HU 9600376 A HU9600376 A HU 9600376A HU T74167 A HUT74167 A HU T74167A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- starch
- progesterone
- pharmaceutical composition
- composition according
- estradiol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Egy fi progeszteron orális alkairrtazÁsához vertéShe was beaten for oral preparation of a progesterone fi
A V u·. h ‘V gyógy szerezze ti készítmény s tetszés—szerint egy PEG molekulát, valamint egy keményítőt, cellulózt f pektint és tragakantot magába foglaló csoportból szelektált hatásjavítót tartalmaz.AV u ·. The pharmaceutical composition comprises a PEG molecule and an enhancer selected from the group consisting of starch, cellulose f pectin and tragacanth.
ή él ο <?jή live ο <? j
1 pt.VMA''11 ! 4 '2' f PROGESZTERONT ÉS B@Y POLIETILÉN-GLIKÖLT Εθ¥ 1 pt.VMA '' 11 ! 4 '2' f PROGESTERONE AND B @ Y POLYETHYLENE GLYCLED Εθ ¥
HATASJAVÍ TÓVAL EGYÜTT TARTALMAZÓ ORÁETSORAET INCLUDING LAKE HATASJAVI
A Ytc ¢.(Ytc ¢. (
ALKALMAZÁSHOZ- VASÓ ÚJ GYÓGYSZERÉSZETIAPPLICATION- NEW PHARMACEUTICAL
KÉSZÍTMÉNYPREPARATION
A találmány területeFIELD OF THE INVENTION
A jelen találmány egy egység dózis formában levő gyógyszerészeti készítménnyel kapcsolatos, mely progeszteron vagy progeszteron és ösztradiol orális alkalmazásához használható.The present invention relates to a pharmaceutical composition in unit dosage form for oral administration of progesterone or progesterone and estradiol.
A találmány háttereBACKGROUND OF THE INVENTION
A progeszteron egy az emlősök ováriuma által szekretált szteroid hormon. Főbb biológiai funkciói tartozik a megtermékenyítéshez és a megtermékenyült petesejt beágyazódásához a méhnyálkahártya előkészítése valamint a terhesség fennmaradásának elősegítése. Amennyiben a fogamzás elmarad, a progeszteron fontos szerepet játszik a méhnyálkahártya érési folyamatában mely megelőzi az epiteliális réteg leválását a menstruációs vérzés során.Progesterone is a steroid hormone secreted by the mammalian ovary. Its major biological functions include fertilization and implantation of the fertilized egg, preparation of the endometrium and promotion of pregnancy. If conception is delayed, progesterone plays an important role in the maturation of the endometrium, which prevents the epithelial layer from peeling off during menstrual bleeding.
A nők által naponta szekretált progeszteron mennyisége a menstruációs ciklus során változik. így a folliculáris fázis alatt naponta 1 - 2 mg progeszteron szekretálódik, ami a szérum szint körülbelül 0,1 - 1,5 ng/ml szintjét eredményezi. A luteális fázis során körülbelül 10 - 20 mg progeszteron szekretálódik naponta, ami körülbelül 5,7 - 28,1 ng/ml progeszteron szérum szintet eredményez. A terhesség előrehaladott szakaszában a progeszteron szekréciója több száz mg/nap mennyiségre emelkedik.The amount of progesterone secreted by women each day changes during the menstrual cycle. Thus, 1-2 mg daily of progesterone is secreted during the follicular phase, resulting in serum levels of about 0.1 to 1.5 ng / ml. During the luteal phase, approximately 10 to 20 mg of progesterone is secreted daily resulting in serum progesterone levels of approximately 5.7 to 28.1 ng / ml. During the advanced stages of pregnancy, progesterone secretion increases to hundreds of mg / day.
Nőknél a progeszteron hiánya többek között hibás méh vérzéshez, amenorrhoea-hoz (hószám kimaradás), méhnyálkahártya szövetszaporodáshoz (hyperplasia) és karcinomához, menstruáció előtti feszültséghez és endometriosis-hoz vezethet.In women, progesterone deficiency may lead, inter alia, to defective uterine bleeding, amenorrhea (loss of blood count), endometrial hyperplasia and carcinoma, premenstrual tension and endometriosis.
A progeszteron hiánnyal összefüggő problémák megoldásához a legegyértelműbb módnak azonnal az látszik, hogy progeszteront adunk a hiány megszüntetése céljából. Azonban, ha a progeszteront orálisan alkalmazzák, a nem-mikronizált progeszteron általában úgy tűnik biológiai szempontból kevéssé hasznosítható. Ez, valamint az a tény, hogy a progeszteron első lépcsős máj metabolizmusa nagyon magas, mindezidáig a progeszteron orális alkalmazását problémássá tette. A végbélen és a hüvelyen keresztüli kúpok szerény progeszteron szinteket biztosítanak, azonban számos nő számára esztétikai szempontból visszatetszést keltő. A progeszteron adható intramusculáris injekcióként is. Azonban azon túl, hogy fájdalmas, az alkalmazás ezen módja nem kényelmes, mivel nem megfelelő a betegek saját ellenőrzéséhez.The most obvious way to solve the problems associated with progesterone deficiency is to immediately add progesterone to eliminate the deficiency. However, when progesterone is administered orally, non-micronized progesterone generally appears to be of limited bioavailability. This, together with the fact that progesterone's first-pass liver metabolism is very high, has made oral administration of progesterone problematic. Suppositories through the rectum and vagina provide modest levels of progesterone, but are aesthetically pleasing to many women. Progesterone can also be given by intramuscular injection. However, in addition to being painful, this mode of application is uncomfortable as it is inadequate for patients to self-monitor.
A progeszteron helyettesítőjeként számos szintetikus progeszteront használnak a hormon pótlási terápiák során a progeszteron hiányból adódó állapotok kezelésére, valamint az orális fogamzásgátlók esetében.Many synthetic progesterones are used as substitutes for progesterone in hormone replacement therapies for the treatment of conditions due to progesterone deficiency and in oral contraceptives.
Az ilyen szintetikus anyagok előállíthatok úgy, hogy megfelelő tulaj donságokkal rendelkezzenek abszorpciójuk és kiválasztódásuk tekintetében.Such synthetic materials may be prepared with appropriate properties for their absorption and excretion.
Bár ezen anyagok közül néhány a progeszteron biológiai hatásához nagyon hasonló biológiai hatással rendelkezik, ezek nem azonosak, és káros reakciókat is jól ismerünk. így bizonyos szintetikus progeszteron-szerü anyagok androgén hatásúak a virilizáció (férfiasítás) hosszú távú kockázatával, valamint a terhesség alatti kezelés esetében a magzat maskulinizációjának kockázatával. Más származékok hosszú távú ösztrogén hatással rendelkeznek. A progeszteronnal szemben a szintetikus progeszteron-szerü anyagok közül néhány nem rendelkezik antiösztrogén hatással, anti-aldoszteron hatással vagy antiovulációs hatással.Although some of these substances have very similar biological effects to progesterone, they are not identical and adverse reactions are well known. Thus, certain synthetic progesterone-like substances have an androgenic effect on the long-term risk of virilization (masculinity) and the risk of fetal masculinization during treatment during pregnancy. Other derivatives have long-term estrogenic effects. In contrast to progesterone, some of the synthetic progesterone-like substances have no anti-estrogenic effect, anti-aldosterone effect or antiovulatory effect.
Az 5,116,619 és az 5,084,277 számú US szabadalmak (Greco et al) sorrendben egy hüvelyi progeszteron tablettát és az ugyanezen tabletta előállítására szolgáló módszert írnak le. Az említett találmány egyik megállapított célja az, hogy meghosszabbodott biológiai elérhetőséggel rendelkező hüvelyi tablettát biztosítson. A leírásban megemlítik, hogy a hüvelyi tabletták esetében a lebontási idő optimalizálása meglehetősen különbözik az orális dózis formák esetében alkalmazott sokkal hagyományosabb elméleti és gyakorlati megközelítésektől. Lényeges pont, ezt állapították meg, a lebontás megválasztása.U.S. Patent Nos. 5,116,619 and 5,084,277 (Greco et al.) Disclose a vaginal progesterone tablet and a method for preparing the same tablet, respectively. One of the stated objects of the present invention is to provide a vaginal tablet with extended bioavailability. It is noted that optimization of the breakdown time for vaginal tablets is quite different from the more conventional theoretical and practical approaches used for oral dosage forms. The important point, this has been stated, is the choice of breakdown.
A szájban és a hüvelyben jelen levő eltérő mennyiségű nedvesség az elsődleges felelőse a két terület esetében szükséges eltérő megközelítéseknek. Ha a szuper disintergránsok - tablettákhoz is megfelelőek orális alkalmazás esetén - nagy mennyiségét használjuk hüvelyi tablettaként, a hüvelybe való bejuttatás után szivacs-szerű tömeget képezhetnek. A szuper disintegránsok kisebb mennyisége zselatin-szerű burkot képezhet a tabletta körül. Mindkét esetben csökken a biológiai elérhetőség. A hüvelyi tablettákkal kapcsolatos ilyen problémákat le lehet győzni egy keményítő disintegráns használatával. A Greco et al szabadalmak szerint a hüvelyi tablettához az optimális készítmény körülbelül 7 % kukorica keményítőt tartalmaz. A szabadalomban nem került leírásra hogy a keményítő kedvezően befolyásolja-e orális alkalmazás esetében a progeszteron biológiai elérhetőségét.The different amounts of moisture present in the mouth and vagina are primarily responsible for the different approaches required for the two areas. When large amounts of super disintegrants, also suitable for tablets when used orally, are used as vaginal tablets, they can form a sponge-like mass after introduction into the vagina. Smaller amounts of super disintegrants may form gelatin-like sheaths around the tablet. In both cases, bioavailability is reduced. Such problems with vaginal tablets can be overcome by using a starch disintegrant. According to Greco et al patents, the optimum composition for a vaginal tablet contains about 7% corn starch. The patent does not describe whether starch has a favorable effect on the bioavailability of progesterone when administered orally.
A 4,196,188 (Besins) US szabadalom a progeszteron egy olyan orálisan alkalmazható formáját írja le, melyet olajos hordozót tartalmazó lágy zselatin kapszulában alkalmaznak.U.S. Patent 4,196,188 (Besins) describes an oral form of progesterone which is used in a soft gelatin capsule containing an oily carrier.
Nagyon speciális módon kristályosított és őrölt mikronizált progeszteron kerül felhasználásra a kapszulák készítményében. Megállapításra került, hogy az ilyen mikronizált progeszteron nem megfelelő a préselt dózis formákban, mint a tablettákban való feldolgozáshoz, mivel a tabletta készítési eljárás a részecske méret eloszlást kedvezőtlen módon befolyásolja.Micronized progesterone crystallized and ground in a very specific way is used in the capsule formulation. It has been found that such micronized progesterone is not suitable for processing in compressed dosage forms such as tablets, since the particle size distribution is adversely affected by the tableting process.
A 2,091,552 számú (Carnrick) britt szabadalmi alkalmazás a egy progeszteron egység dózist ír le egy olyan megfelelő gyógyszerészeti hordozóval együtt, mely koleszterol pivalát lehet. A készítménnyel kapcsolatban nem adtak meg további információt.British Patent Application 2,091,552 (Carnrick) describes a unit dose of progesterone in combination with a suitable pharmaceutical carrier which may be cholesterol pivalate. No further information is available on the preparation.
A jelen találmány egy célja egy a progeszteron orális alkalmazásához való dózis egység formájában levő gyógyszerészeti készítmény biztosítása, mely készítmény kedvező biológiai elérhetőséggel rendelkezik.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition in dosage unit form for oral administration of progesterone which has a favorable bioavailability.
A jelen találmány egy másik célja az orális alkalmazáshoz való dózis egység formában levő olyan gyógyszerészeti készítmény, mely a progeszteron hiányos állapotok kezelésére szolgálhat.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in unit dosage form for oral use which can be used to treat progesterone deficient conditions.
A jelen találmány egy további célja az orális alkalmazáshoz való dózis egység formában levő olyan gyógyszerészeti készítmény, mely dózis egység progeszteront és ösztradiolt tartalmaz.It is a further object of the present invention to provide a pharmaceutical unit dosage form for oral administration comprising progesterone and estradiol.
A jelen találmány egy megint másik célja az orális alkalmazáshoz való dózis egység formában levő olyan gyógyszerészeti készítmény, melyben a progeszteron alkotórészek súlya a tabletta teljes súlyának nagy százalékát teszi ki.Yet another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in unit dosage form for oral administration wherein the weight of the progesterone components represents a high percentage of the total weight of the tablet.
A jelen találmány egy megint más célja egy a progeszteron fejlesztett biológiai elérhetőségével rendelkező, orális alkalmazáshoz való progeszteron gyógyszerészeti készítményének előállítására szolgáló eljárás biztosítása, mely készítmény tetszés szerint tartalmaz ösztradiolt is.It is another object of the present invention to provide a process for the preparation of a pharmaceutical formulation of progesterone for oral use having improved bioavailability of progesterone, optionally containing estradiol.
A találmány összefoglalásaSummary of the Invention
Meglepően az derült ki, hogy a polietilén glikol egy a keményítőt, egy keményítő komponenst, egy módosított keményítőt, egy cellulózt, egy módosított cellulózt, pektint és tragakantot magába foglaló csoportból szelektált hatásjavítóval együtt kedvező hatással van az orális alkalmazáshoz való dózis egység formájában levő progeszteron biológiai elérhetőségére.It has surprisingly been found that polyethylene glycol, together with an adjuvant selected from the group consisting of starch, a starch component, a modified starch, a cellulose, a modified cellulose, pectin and tragacanth, has a beneficial effect on the bioavailability of progesterone in oral dosage unit form. availability.
Ennek megfelelően, legszélesebb értelmében a jelen találmány egy orális alkalmazáshoz való dózis egység formában levő gyógyszerészeti készítménnyel kapcsolatos, mely készítmény progeszteront, és egy polietilén glikol molekulát tartalmaz keményítőt, egy keményítő komponenst, egy módosított keményítőt, egy cellulózt, egy módosított cellulózt, pektint és tragakantot magába foglaló csoportból szelektált hatásjavítóval együtt.Accordingly, in the broadest sense, the present invention relates to a pharmaceutical composition in dosage unit form for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol molecule starch, a starch component, a modified starch, a cellulose, a modified cellulose, pectin and tragacanth. with a booster selected from the group consisting of.
A találmány egy előnyben részesített megvalósulása szerint a dózis egységben levő progeszteron mikronizált állapotban van.In a preferred embodiment of the invention, the dosage unit progesterone is in a micronized state.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint a a készítmény a továbbiakban ösztradiolt is tartalmaz.In another preferred embodiment of the invention, the composition further comprises estradiol.
A találmány egy megint más előnyben részesített megvalósulása szerint az egyes dózis egységben levő progeszteron mennyisége körülbelül 10 mg - körülbelül 500 mg határok között van, előnyösen körülbelül 20 mg - körülbelül 300 mg, legelőnyösebben körülbelül 50 mg - körülbelül 225 mg határok között változik.In yet another preferred embodiment of the invention, the amount of progesterone in each dosage unit ranges from about 10 mg to about 500 mg, preferably from about 20 mg to about 300 mg, most preferably from about 50 mg to about 225 mg.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint az egység dózisban levő ösztradiol mennyisége a körülbelül 0,1 mg - körülbelül 5,0 mg határok közötti, még előnyösebben körülbelül 0,4 mg - körülbelül 2,0 mg határok között van.In another preferred embodiment of the invention, the amount of estradiol per unit dose is in the range of about 0.1 mg to about 5.0 mg, more preferably about 0.4 mg to about 2.0 mg.
A találmány egy megint más előnyben részesített megvalósulása szerint a készítmény egy körülbelül 1000 körülbelül 10000 átlagos molekulasúllyal rendelkező polietilén glikol molekulát is tartalmaz.In yet another preferred embodiment of the invention, the composition further comprises a polyethylene glycol molecule having an average molecular weight of about 1000 to about 10,000.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint a készítmény egy körülbelül 6000 átlagos molekulasúlyú polietilén glikol molekulát tartalmaz.In another preferred embodiment of the invention, the composition comprises a polyethylene glycol molecule having an average molecular weight of about 6,000.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint a készítménykukorica keményítő formájában levő keményítőt tartalmaz.In another preferred embodiment of the invention, the composition comprises starch in the form of starch.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint a készítmény burgonya keményítő formájában levő keményítőt tartalmaz.In another preferred embodiment of the invention, the composition comprises starch in the form of potato starch.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint a készítmény formájában levő keményítőt tartalmaz.In another preferred embodiment of the invention, it comprises starch in the form of a composition.
A találmány egy másik részesített megvalósulása szerint a a készítmény keményítőt tartalmaz.In another preferred embodiment of the invention, the composition comprises starch.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint a készítmény tapióka keményítő formájában levő keményítőt tartalmaz.In another preferred embodiment of the invention, the composition comprises starch in the form of tapioca starch.
A találmány egy megint más előnyben részesített megvalósulása szerint a a készítmény egy módosított keményítőt tartalmaz.In yet another preferred embodiment of the invention, the composition comprises a modified starch.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint a készítmény amilóz formájában levő keményítőt komponenst tartalmaz.In another preferred embodiment of the invention, the composition comprises a starch component in the form of amylose.
A találmány egy megint más előnyben részesített megvalósulása szerint a készítmény amilopektin formájában levő keményítő komponenst tartalmaz.In yet another preferred embodiment of the invention, the composition comprises a starch component in the form of amylopectin.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint az egység dózisban levő keményítő mennyisége körülbelül az egység dózis súlyának 5 % - körülbelül 75 %-át tesz ki, még előnyösebben körülbelül 15 % - körülbelül 50 %-át, legelőnyösebben körülbelül 21 % - körülbelül 30 %-ot jelent.In another preferred embodiment of the invention, the amount of starch per unit dose is from about 5% to about 75% by weight of the unit dose, more preferably from about 15% to about 50%, most preferably from about 21% to about 30%. means.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint az egység dózis formában levő progeszteron az egység dózis teljes súlyának legalább körülbelül 25 %-át, még előnyösebben legalább 33 %-át jelenti.In another preferred embodiment of the invention, the progesterone in unit dosage form represents at least about 25%, more preferably at least 33%, of the total weight of the unit dose.
A találmány egy másik előnyben részesített megvalósulása szerint a készítményt egység dózis formában biztosítja, ami a progeszteron vagy a progeszteron és ösztradiol olyan mennyiségét tartalmazza, ami a kezelendő személy teljes napi szükségletét képes fedezni, vagy annak csak egy részét, például a napi szükséglet felét, vagy harmadát. Legelőnyösebben az egység dózis forma a teljes napi szükségletet tartalmazza.In another preferred embodiment of the invention, the composition is provided in unit dosage form, comprising an amount of progesterone or progesterone and estradiol that can meet all or part of the subject's daily requirement, e.g. one-third. Most preferably, the unit dosage form comprises the total daily requirement.
A találmány részletes leírásaDetailed Description of the Invention
A progeszteron két azonos fiziológiai aktivitással rendelkező kristályos módosításban létezhet, melyek könnyen egymássá alakíthatók. A jelen találmány szerinti használatban a progeszteron megnevezés mindkét formát jelenti. Sok hivatkozásban a progeszteronra mint természetes progeszteronra utalnak. A jelen találmányban a progeszteron elnevezés bármilyen eredetű progeszteronra utal, legyen az biológiai anyagból izolált, szintetikus vagy szemiszintetikus. A progeszteron jelölhető pregn-4-én-3,20-dionnak is.Progesterone can exist in two crystalline modifications having the same physiological activity, which are readily convertible. As used herein, the term progesterone refers to both forms. Many references refer to progesterone as a natural progesterone. In the present invention, the term progesterone refers to progesterone of any origin, whether isolated from biological material, synthetic or semisynthetic. Progesterone can also be labeled as pregn-4-ene-3,20-dione.
A jelen találmány készítményeiben használt progeszteron mikronizált. Előnyben részesül, ha a részecskék legalább 90 %-a gm-nél kisebb átmérőjű, ha a részecskék körülbelül 50 %-a 10 μπι-nél kisebb átmérőjű és ha a részecskék körülbelül 10 %-a 5 gm-nél kisebb átmérőjű.The progesterone used in the compositions of the present invention is micronized. It is preferred that at least 90% of the particles have a diameter less than gm, about 50% of the particles have a diameter of less than 10 μπι, and that about 10% of the particles have a diameter of less than 5 µm.
A jelen találmány leírásában használtak szerint az ösztradiol elnevezés 17-béta-ösztradiolt jelent, ami ciszösztradiolnak vagy ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17-béta-diolnak is j elölhető.As used in the description of the present invention, the term estradiol refers to 17-beta-estradiol, which can also be killed by cis-estradiol or estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol.
A polietilén glikol molekulák (PEG-ek) a H(OCH2CH2)n0H általánosos képlettel rendelkező vegyület folyékony vagy szilárd polimerjei, mely képletben n nagyobb mint 4, vagy 4gyel egyenlő. Általában az egyes PRG molekulákat egy olyan számmal jelöljük, mely átlagos molekulasúlyát jelzi.Polyethylene glycol molecules (PEGs) are liquid or solid polymers of the compound of formula H (OCH 2 CH 2) n 0 H wherein n is greater than or equal to 4. Generally, each PRG molecule is designated by a number indicating its average molecular weight.
Tabletták esetében a keményítő egy gyakran használt hatásjavító. Általában kötőanyagként vagy disintegránsként funkcionál. A jelen találmány leírói úgy vélik, hogy egy orálisan alkalmazott gyógyszer bioelérhetősége problémájának megoldása azáltal, hogy a gyógyszerészeti készítmény keményítőt is tartalmaz, új és meglepő.In the case of tablets, starch is a commonly used adjuvant. It usually functions as a binder or disintegrant. The present inventors believe that solving the problem of bioavailability of an oral drug by including starch in the pharmaceutical composition is novel and surprising.
A kukorica keményítő, a burgonya keményítő, a rizs keményítő és a tápióka keményítő azokra a keményítőkre példák, melyek a jelen találmányban felhasználhatók.Corn starch, potato starch, rice starch and tapioca starch are examples of starches that can be used in the present invention.
A legtöbb keményítő két különböző típusú D-glükopiranóz polimert tartalmaz, az amilózt és az amilopektint. Az amilóz alapjában véve l->4 kötésű alfa-D-glükopiranozil egységek lineáris polimere. Az amilopektin l->4 kötéseket tartalmazó alfa-D-glükopiranozil egységek erősen elágazó polimere, az elágazási pontoknál l->6 kötéseket tartalmaz. Amikor a jelen találmányban a keményítőre általánosságban utalunk, előnyben részesül, ha az amilózt és az amilopektint is beleértjük ebbe a megnevezésbe.Most starches contain two different types of D-glucopyranose polymers, amylose and amylopectin. Amylose is essentially a linear polymer of 1-4 linked alpha-D-glucopyranosyl units. It is a highly branched polymer of alpha-D-glucopyranosyl units containing 1-4 linkages of amylopectin and has 1-6 linkages at the branching points. Where starch is generally referred to in the present invention, it is preferred to include amylose and amylopectin in this specification.
Néhány gyógyszerészeti készítményben használt keményítő előzselatinizált vagy más módon módosított, például savas kezeléssel, oxidációval, vagy hidroxialkilálással. Előnyben részesül, ha az ilyen módosított keményítőket szintén a keményítő megnevezésbe értjük ha általánosságban használjuk a fogalmat.Some starches used in pharmaceutical formulations are pregelatinised or otherwise modified, such as by acid treatment, oxidation, or hydroxyalkylation. It is preferred that such modified starches are also to be referred to as "starch" when the term is commonly used.
A cellulóz, szintén, különböző formában, a tablettákban gyakran használt hatásj avító.Cellulose, also in various forms, is often used in tablets.
Általában disintegránsként vagy hígítóként funkcionál.It usually functions as a disintegrant or diluent.
cellulóz természetes formában porként vagy rostok, például gyümölcsökből, vagy zöldségekből izolált formában biztosíthatók, vagy módosíthatók kémiai úton is, például alkilezéssel, hidroxialkilezéssel, vagy karboximetHálással. A kémiailag módosított cellulózokra példák a metilcellulóz (carmelóz), az etilcellulóz, a karboximetilcellulóz, a hidroxi propilcellulóz és a hidroxi-propil-metilcellulóz. A kémiai módosítás tartalmazhat kereszt kötéseket is. Erre példa a kereszt-karmelóz. Ha a jelen találmányban a cellulózra általában utalunk, előnyben részesül, ha az összes módosított cellulóz beleértendő a megnevezésbe.cellulose in its natural form as a powder or in the form of fibers isolated from fruits or vegetables, or may be chemically modified, for example by alkylation, hydroxyalkylation or carboxymethylation. Examples of chemically modified celluloses are methylcellulose (carmellose), ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. The chemical modification may also include crosslinks. An example of this is cross-carmelose. Where cellulose is generally referred to in the present invention, it is preferred that all modified cellulose be included in the description.
A progeszteronon, a PEG-en, egy a keményítőt, egy keményítő komponenst, egy módosított keményítőt, egy cellulózt, egy módosított cellulózt, pektint, és tragakantot magába foglaló csoportból szelektált hatásjavítón, és tetszés szerint az ösztradiolon túl a gyógyszerészeti készítmény a jelen találmány szerint továbbá tartalmazhat a tudomány e területén gyakran használt hatásjavítók közül egyet vagy többet, mint például hígítókat, kötőket, disintegránsokat, lubrikáló anyagokat, puftereket és tartósítószereket. Az ilyen • · · hatásjavítókra példák a laktóz, a trigliceridek, a polivinilpirrolidonok, a zselatin, a sztearinsav, a megnézium sztearát, a szilicium-dioxid, és a talkum por.An enhancer selected from the group consisting of progesterone, PEG, a starch, a starch component, a modified starch, a cellulose, a modified cellulose, pectin, and tragacanth, and optionally an estradiol in accordance with the present invention. and may include one or more of the commonly used adjuvants in the art, such as diluents, binders, disintegrants, lubricants, puffs, and preservatives. Examples of such enhancers are lactose, triglycerides, polyvinylpyrrolidones, gelatin, stearic acid, magnesium stearate, silica, and talcum powder.
Az egyik előfeltétel, melynek meg kell felelni, ahhoz, hogy az előírt adagnak megfelelő adagot érjünk el a betegek általi önellenőrzés során, az, hogy az orvosság kényelmesen bevehető legyen. így, ha lehetséges, a tablettákat naponta egyszer kelljen bevenni. Előnyösen, kényelmes méretük kell legyen, és ne legyen kellemetlen szaguk vagy ízük.One of the prerequisites that must be met in order to achieve the prescribed dose for self-monitoring by patients is that the medicine be conveniently taken. thus, if possible, the tablets should be taken once daily. Preferably, they should have a comfortable size and should not have an unpleasant smell or taste.
A tabletta abszolút legkisebb méretét természetesen az aktív vegyület mennyisége alapján - amit a tablettának tartalmaznia kell - kell meghatározni. A gyakorlatban, bizonyos mennyiségű hatásjavítóra is szükség van. Ha egy tabletta nagyon kicsi nem könnyű a kezelése. Azonban nagyon kis mennyiségű aktív vegyület alkalmazható egy megfelelő méretű tablettában ha megfelelő mennyiségű inért hígítót is teszünk a tabletta készítménybe.Of course, the absolute minimum size of a tablet should be determined by the amount of active compound that the tablet should contain. In practice, a certain amount of adjuvant is also needed. If a tablet is very small it is not easy to handle. However, very small amounts of the active compound can be used in a tablet of a suitable size if a suitable amount of an inert diluent is included in the tablet formulation.
Egy nagyon nagy tablettát nem kényelmes lenyelni, és nem kényelmes például egy havi adagot egy kézitáskában vinni. Legkényelmesebb, ha egy tabletta teljes súlya körülbelül 50 mg körülbelül 500 mg, még előnyösebben körülbelül 100 mg körülbelül 300 mg.It is not convenient to swallow a very large tablet and, for example, to take a monthly dose in a handbag. Most conveniently, the total weight of a tablet is about 50 mg to about 500 mg, more preferably about 100 mg to about 300 mg.
Egy gyógyszerészeti készítményben szerepelendő hatásjavító típusa és mennyisége az alkalmazandó aktív vegyület fiziko-kémiai tulajdonságaitól függ, valamint a kívánt abszorpciós profiltól. Mint már említettük, inért hatásjavítók adhatók a tabletta méretének növelése céljából. Más hatásjavítók lubrikáló anyagokként, kötőanyagokként, disintegránsokként, tartósítószerekként adhatók az abszorpció • · · ·· · · sebességének befolyásolása céljából, vagy más okok miatt. Ha egy tablettában nagy mennyiségű aktív vegyületet szándékozunk alkalmazni, valamint a kívánt gyógyszerészeti technikai tulajdonságok elérése céljából nagy mennyiségű hatásjavítót, ez problémát j elenthet a tabletta használathoz kényelmes kis méretének megtartásában. A jelen találmány 4.The type and amount of enhancer to be included in a pharmaceutical composition will depend on the physicochemical properties of the active compound to be used and the desired absorption profile. As mentioned above, inhalants may be added to increase tablet size. Other adjuvants may be added as lubricants, binders, disintegrants, preservatives, to influence the rate of absorption, or for other reasons. If a large amount of active compound is to be used in a tablet and a large amount of a potency enhancer is desired to achieve the desired pharmaceutical properties, this may be a problem in keeping the tablet small in size convenient for use. 4 of the present invention.
példája négy különböző tabletta készítményt ír le 100 mg progeszteront tartalmazó tabletták esetében. Két tabletta készítmény, az A és a D, majdnem azonos biológiai elérhetőséggel rendelkezik.Example 4 describes four different tablet formulations for tablets containing 100 mg of progesterone. Two tablet formulations, A and D, have nearly the same bioavailability.
Azonban, az A tabletta 800 mg súlyú, ez a gyakorlatban nem alkalmazható kényelmesen, míg a D tabletta, mely 262,72 mg súlyú, és kényelmes méretű.However, Tablet A weighs 800 mg, which is not convenient in practice, whereas Tablet D, weighing 262.72 mg, is convenient in size.
A jelen találmány szerinti készítmények a tudomány e területén ismert módszerekkel állíthatók elő.The compositions of the present invention may be prepared by methods known in the art.
így, a jelen találmány szerinti készítményeket tartalmazó tabletták vagy kapszulák például az alábbiak szerint biztosíthatók:Thus, tablets or capsules containing the compositions of the present invention may be provided, for example, as follows:
komponenssel, vagy egy módosított keményítővel keverjük, további hatásjavítót lubrikáló anyagot kivéve és tetszés szerint ösztradiolt is adunk hozzá;a component or a modified starch, with the exception of a lubricant other than a lubricant and optionally adding estradiol;
b) polietilén glikolt használva kötőanyagként a keveréket granuláljuk;b) granulating the mixture using polyethylene glycol as a binder;
c) a granulumhoz tetszés szerint egy lubrikáló anyagot keverünk; ésc) optionally mixing a lubricant with the granulate; and
d) a granulum összepréselésével tablettákat nyerünk, vagy kapszulákba töltjük.d) compressing the granulate to form tablets or fill into capsules.
• · • · · • · · ···· ··· ···• · · · · · · ···········
A jelen találmány szerinti tabletták burkolhatok, vagy lehetnek burkolat mentesek. A burkolt tabletták lehetnek cukorborításúak vagy film burkolatúak.The tablets of the present invention may be coated or uncoated. The coated tablets may be sugar coated or film coated.
Egy előnyben részesített megvalósulásban a jelen találmány egy orális alkalmazáshoz való készítménnyel kapcsolatos, mely készítmény progeszteront és ösztradiolt is tartalmaz. Ilyen készítmény használható többek között a perimenopauzális vagy kezelésében, valamint más rendellenességek kezelésében, mely rendellenességek az úgynevezett ellentétes hormon helyettesítési terápiát igénylik.In a preferred embodiment, the present invention relates to a composition for oral administration comprising progesterone and estradiol. Such a composition may be used, inter alia, in the treatment of perimenopausal or other disorders that require so-called reverse hormone replacement therapy.
A találmány egy megint más előnyben részesített megvalósulása szerint egy olyan készítmény használunk, mely egyedüli hormon alkotórészként progeszteront tartalmaz. Egy ilyen készítmény felhasználható többek között orális fogamzásgátló szerként, valamint a progeszteron hiány által okozott rendellenességek kezelésében, mint például a terméketlenség bizonyos eseteiben, a menstruáció előtti szindrómában, és a rendellenes vérzések esetében. Továbbá, az ilyen készítmények felhasználhatók a peri- és a postmenopausális hormon pótlási terápiákban.In yet another preferred embodiment of the invention, a composition comprising progesterone as the sole hormone component is used. Such a composition may be used, inter alia, as an oral contraceptive and in the treatment of disorders caused by progesterone deficiency, such as in certain cases of infertility, premenstrual syndrome, and abnormal bleeding. Further, such compositions may be used in peri and postmenopausal hormone replacement therapies.
A jelen találmány szerinti készítménnyel kezelendő beteg számára az adagolást a tudomány e területén képzett szakember kell megállapítsa.The dosage for the patient to be treated with the composition of the present invention should be determined by one of ordinary skill in the art.
A jelen találmányt a továbbiakban a következő példákkal szemléltetjük, azonban ezeket nem a találmány körének korlátozóiként kell tekinteni. A következő leírásban megadott jellemzők valamint a következő példák - külön-külön és kombinálva - a találmány különböző formáinak megvalósításához szolgálhatnak anyagul.The present invention is further illustrated by the following examples, which are not, however, to be construed as limiting the scope of the invention. The features set forth in the following description and the following examples, taken separately and in combination, may serve as embodiments of various embodiments of the invention.
1. példaExample 1
100 mg progeszteront és 1 mg ösztradiolt tartalmazó tablettákTablets containing 100 mg progesterone and 1 mg estradiol
Egy 100 mg progeszteront és 1 mg ösztradiolt tartalmazó tablettához a megfelelő készítmény (mg mennyiségekben) a következőket tartalmazza:For a tablet containing 100 mg of progesterone and 1 mg of estradiol, the appropriate formulation (in mg) contains:
Progeszteron100Progeszteron100
Ösztradiol1Ösztradiol1
Kukorica keményítő50,5Maize starch50.5
Laktóz30,5Laktóz30,5
Polietilén glikol 600033Polyethylene glycol 600033
Kereszt-carmellose nátrium 9,2Cross-Carmellose Sodium 9.2
Magnézium sztearát1,2Magnesium stearate 1,2
Talkum por4,6Talkum por4.6
Összesen230,0Összesen230,0
Az ösztradiolt és a laktózt összekeverjük és egy 300 lyukméretü szitán engedjük át. Ezután progeszteront, kukorica keményítőt és kereszt-karmelóz nátriumot adunk hozzá és a keverést további két percig folytatjuk. A por keverékhez polietilén glikol 6000-et adunk és a granulálást egy nagy sebességű keveréssel hajtjuk végre. A granulumokat egy 2400 lyukméretü szitán engedjük át és folyadékágyon lehűtjük. Hűtés után a granulumokat egy 1100 lyukméretü szitán engedjük át. Talkum port és magnézium sztearátot adunk hozzá, amit három percig tartó keverés követ.Estradiol and lactose are mixed and passed through a 300 mesh sieve. Then, progesterone, corn starch and cross-carmellose sodium are added and stirring is continued for another two minutes. Polyethylene glycol 6000 was added to the powder mixture and the granulation was carried out with high speed mixing. The granules were passed through a 2400 mesh sieve and cooled on a liquid bed. After cooling, the granules are passed through a 1100 mesh sieve. Talc powder and magnesium stearate are added, followed by stirring for three minutes.
A tablettákat egy rotációs tablettázó készüléken préseljük össze.The tablets are compressed on a rotary tabletting machine.
tabletta tömeg 230 mg tabletta átmérő 9 mmtablet weight 230 mg tablet diameter 9 mm
A kukorica keményítő helyett előzselatinezett kukorica keményítő, burgonya keményítő, előzselatinezett burgonya keményítő, rizs keményítő vagy búza keményítő is használható.Instead of corn starch, pregelatinised corn starch, potato starch, pregelatinized potato starch, rice starch or wheat starch can be used.
2. példa mg progeszteront és 1 mgExample 2 mg progesterone and 1 mg
Egy 5 0 mg progeszteront tablettához a megfelelő következőket tartalmazza:Each tablet of 5 0 mg progesterone contains the following:
Progeszteronprogesterone
Ösztradiolestradiol
Kukorica keményítő LaktózCorn starch Lactose
Polietilén glikol Kereszt-carmellose Magnézium sztearát Talkum por Összesen ösztradiolt és 1 mg készítményPolyethylene glycol Cross-carmellose Magnesium stearate Talc powder Total estradiol and 1 mg
6000 tartalmazó tabletták ösztradiolt tartalmazó (mg mennyiségekben) a6000 tablets containing estradiol (in mg quantities) a
31,9831.98
11,9711.97
17,25 nátrium 4,817.25 Sodium 4.8
0,60.6
2j 42j 4
120,0120.0
A granulumot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.The granulate was prepared as described in Example 1.
A tablettákat egy rotációs tablettázó készüléken préseljük össze.The tablets are compressed on a rotary tabletting machine.
···· ···· tabletta tömeg···· ···· tablet weight
0 mg tabletta átmérő mm0 mg tablets diameter mm
A kukorica keményítő helyett előzselatinezett kukorica keményítő, burgonya keményítő, előzselatinezett burgonya keményítő, rizs keményítő vagy búza keményítő is használható.Instead of corn starch, pregelatinised corn starch, potato starch, pregelatinized potato starch, rice starch or wheat starch may be used.
3. példaExample 3
100 mg progeszteront és 2 mg ösztradiolt tartalmazó tablettákTablets containing 100 mg progesterone and 2 mg estradiol
Egy 100 mg progeszteront és 2 mg ösztradiolt tartalmazó tablettához a megfelelő készítmény (mg mennyiségekben) a következőket tartalmazza:For a tablet containing 100 mg of progesterone and 2 mg of estradiol, the appropriate formulation (in mg) contains:
Progeszteron100Progeszteron100
Ősztradiol2Ősztradiol2
Kukorica keményítő50,0Maize starch50.0
Laktóz30,0Laktóz30,0
Polietilén glikol 600033,05Polyethylene glycol 600033.05
Kereszt-karmelóz nátrium 9,2Cross-Carmelose Sodium 9.2
A granulumot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.The granulate was prepared as described in Example 1.
A tablettákat egy rotációs tablettázó készüléken préseljük össze.The tablets are compressed on a rotary tabletting machine.
tabletta tömeg 230 mg tabletta átmérő mmtablet weight 230 mg tablet diameter mm
A kukorica keményítő helyett előzselatinezett kukorica keményítő, burgonya keményítő, előzselatinezett burgonya keményítő, rizs keményítő vagy búza keményítő is használható.Instead of corn starch, pregelatinised corn starch, potato starch, pregelatinized potato starch, rice starch or wheat starch can be used.
4. példaExample 4
Nők esetében végzett progeszteron abszorpciós vizsgálatok farmakokinetikai eredményeiPharmacokinetic results of progesterone absorption studies in women
Egészséges postmenopauzás nők esetében négy különböző 100 mg progeszteront és 2 mg ösztradiolt tartalmazó tabletta készítményt hasonlítunk össze farmakokinetikai abszorpciós vizsgálatokban. A felhasznált tabletták összetételét az 1. táblázatban adjuk meg és a négy készítmény farmakokinetikai adatait a 2. táblázatban foglaljuk össze.In healthy postmenopausal women, four different tablet formulations containing 100 mg progesterone and 2 mg estradiol were compared in pharmacokinetic absorption studies. The composition of the tablets used is given in Table 1 and the pharmacokinetic data for the four formulations are summarized in Table 2.
1. táblázatTable 1
Alkotórész/ AComponent / A
B C D tablettaB C D tablets
2. táblázatTable 2
Készítmény A betegek AUC átlag Cmax átlag Tmax átlag száma (nM x h) (nM) (h) ···· ···· ····· * · · • · · · · · · « · · · · ···· ·»···· · ···Preparation Patients AUC Mean Cmax Mean Tmax Mean (nM xh) (nM) (h) ···· ·········· ···· · »···· · ···
A 2. táblázatban AUC = a görbe alatti terület, mely a plazma koncentrációt (nM-ben) mutatja az idő (h) függvényében. cmax = a szérumban levő maximális progeszteron koncentráció (nM-ben). Tmax = a progeszteron adagolása és a maximális szérum koncentráció elérése közötti idő (órában).In Table 2, AUC = area under the curve showing plasma concentration (in nM) versus time (h). c max = maximum serum progesterone concentration (in nM). T max = time between the administration of progesterone and the time to peak serum concentration (in hours).
A 2. táblázatból kitűnik, hogy az A és a D készítmények farmakokinetikai tulajdonságai nagyon hasonlók. Azonban, az A készítmény esetében a 100 mg progeszteront tartalmazó tabletta 800 mg súlyú és így túl nagy a kényelmes orális használathoz. A D készítmény esetében a 100 mg progeszteront tartalmazó tabletta 262,72 mg súlyú, ami nagyon kényelmes.Table 2 shows that formulations A and D exhibit very similar pharmacokinetic properties. However, for formulation A, the tablet containing 100 mg of progesterone weighs 800 mg and is thus too large for convenient oral use. For formulation D, the tablet containing 100 mg of progesterone weighs 262.72 mg, which is very convenient.
• ·· ·• ·· ·
SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK93950A DK95093D0 (en) | 1993-08-20 | 1993-08-20 | PHARMACEUTICAL FORMULA CONTAINING A HORMON |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9600376D0 HU9600376D0 (en) | 1996-04-29 |
HUT74167A true HUT74167A (en) | 1996-11-28 |
Family
ID=8099329
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9600376A HUT74167A (en) | 1993-08-20 | 1994-08-19 | A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0789560A1 (en) |
JP (1) | JPH09501682A (en) |
KR (1) | KR960703570A (en) |
CN (1) | CN1132478A (en) |
AU (1) | AU7530594A (en) |
BR (1) | BR9407306A (en) |
CA (1) | CA2169840A1 (en) |
CZ (1) | CZ42596A3 (en) |
DK (1) | DK95093D0 (en) |
FI (1) | FI960749A0 (en) |
HU (1) | HUT74167A (en) |
LT (1) | LT4043B (en) |
NO (1) | NO960653D0 (en) |
NZ (1) | NZ271617A (en) |
PL (1) | PL313113A1 (en) |
SK (1) | SK19396A3 (en) |
WO (1) | WO1995005807A1 (en) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2772617B1 (en) * | 1997-12-19 | 2001-03-09 | Besins Iscovesco Lab | PROGESTERONE TABLET AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
FR2775599B1 (en) * | 1998-03-09 | 2001-08-17 | Besins Iscovesco Lab | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON SYNTHESIS NATURAL PROGESTERONE AND OESTRADIOL AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
GB2339114B (en) * | 1998-06-30 | 2003-03-05 | Ericsson Telefon Ab L M | Secure messaging in mobile telephones |
IL127129A (en) * | 1998-11-18 | 2004-06-01 | Ferring Bv | Method for preparation of progesterone tablets for vaginal delivery and tablets so prepared |
EP1214076B1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-11-19 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
US6544553B1 (en) * | 1999-12-28 | 2003-04-08 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone |
FI20002768A (en) * | 2000-12-18 | 2002-06-19 | Licentia Oy | Entero-coated pharmaceutical compositions and their preparation |
CA2479295A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Thomas C. Ho | Progesterone oral drug delivery system |
ES2312996T3 (en) * | 2003-04-29 | 2009-03-01 | N.V. Organon | SOLIDIFICATION PROCESS WITH ANTIDISOLVENT. |
ATE434434T1 (en) | 2005-04-28 | 2009-07-15 | Wyeth Corp | COMPOSITIONS WITH MICRONIZED TANAPROGET |
EP2055306A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-06 | Bayer Schering Pharma AG | Application of a gestagen in combination with an oestrogen and one or more pharmaceutically acceptable excipients/media for lactose-free oral contraception |
US9375437B2 (en) | 2010-06-18 | 2016-06-28 | Lipocine Inc. | Progesterone containing oral dosage forms and kits |
US20110312928A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Lipocine Inc. | Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods |
US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
LT2782584T (en) * | 2011-11-23 | 2021-09-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20170035781A1 (en) | 2015-06-22 | 2017-02-09 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3862311A (en) * | 1971-04-12 | 1975-01-21 | Ciba Geigy Corp | Novel method of enhancing progestational endometrial proliferation with progesterone |
FR2408345A1 (en) | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | NEW COMPOSITION WITH ANTI-CONCEPTIONAL ACTION |
GB2091552A (en) | 1980-09-09 | 1982-08-04 | Carnrick G W Ltd | Use of progesterone for the treatment of post-menopausal women |
US4963540A (en) * | 1986-04-16 | 1990-10-16 | Maxson Wayne S | Method for treatment of premenstrual syndrome |
US5116619A (en) | 1988-08-30 | 1992-05-26 | Lee Roy Morgan | Vaginal progesterone tablet |
US5084277A (en) | 1988-08-30 | 1992-01-28 | Greco John C | Vaginal progesterone tablet |
WO1990008537A1 (en) * | 1989-02-06 | 1990-08-09 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
US5223268A (en) * | 1991-05-16 | 1993-06-29 | Sterling Drug, Inc. | Low solubility drug-coated bead compositions |
-
1993
- 1993-08-20 DK DK93950A patent/DK95093D0/en not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-08-19 CN CN94193573A patent/CN1132478A/en active Pending
- 1994-08-19 WO PCT/DK1994/000310 patent/WO1995005807A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-08-19 HU HU9600376A patent/HUT74167A/en unknown
- 1994-08-19 EP EP94925355A patent/EP0789560A1/en not_active Withdrawn
- 1994-08-19 CA CA002169840A patent/CA2169840A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-19 AU AU75305/94A patent/AU7530594A/en not_active Abandoned
- 1994-08-19 BR BR9407306A patent/BR9407306A/en not_active Application Discontinuation
- 1994-08-19 SK SK193-96A patent/SK19396A3/en unknown
- 1994-08-19 KR KR1019960700847A patent/KR960703570A/en not_active Application Discontinuation
- 1994-08-19 PL PL94313113A patent/PL313113A1/en unknown
- 1994-08-19 CZ CZ96425A patent/CZ42596A3/en unknown
- 1994-08-19 NZ NZ271617A patent/NZ271617A/en unknown
- 1994-08-19 JP JP7507271A patent/JPH09501682A/en active Pending
-
1996
- 1996-02-15 LT LT96-010A patent/LT4043B/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 NO NO960653A patent/NO960653D0/en unknown
- 1996-02-19 FI FI960749A patent/FI960749A0/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH09501682A (en) | 1997-02-18 |
CZ42596A3 (en) | 1996-06-12 |
NO960653L (en) | 1996-02-19 |
BR9407306A (en) | 1996-10-08 |
FI960749A (en) | 1996-02-19 |
FI960749A0 (en) | 1996-02-19 |
LT4043B (en) | 1996-09-25 |
AU7530594A (en) | 1995-03-21 |
EP0789560A1 (en) | 1997-08-20 |
PL313113A1 (en) | 1996-06-10 |
DK95093D0 (en) | 1993-08-20 |
CN1132478A (en) | 1996-10-02 |
CA2169840A1 (en) | 1995-03-02 |
HU9600376D0 (en) | 1996-04-29 |
SK19396A3 (en) | 1997-03-05 |
NZ271617A (en) | 1996-11-26 |
NO960653D0 (en) | 1996-02-19 |
LT96010A (en) | 1996-06-25 |
KR960703570A (en) | 1996-08-31 |
WO1995005807A1 (en) | 1995-03-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT74167A (en) | A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol | |
KR102539030B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and contraceptive kit | |
US20190269620A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same | |
TWI508730B (en) | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid | |
AU2004275470B2 (en) | Improved stability of progestogen formulations | |
US20150290222A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same | |
CZ12896A3 (en) | Sugar coating agent and moulded tablet | |
WO2003055495A1 (en) | ORAL PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING 17β-ESTRADIOL-3-LOWER ALKANOATE, METHOD OF ADMINISTERING THE SAME AND PROCESS OF PREPARATION | |
CZ296387B6 (en) | Contraceptive preparation | |
HU211931A9 (en) | Two-stage contraception system and method using an estrogen and a progestin | |
JPH09502194A (en) | Alternative therapeutic formulation comprising at least one progestogen and at least one estrogen | |
SK1292001A3 (en) | Use of biogenic estrogen sulfamates for hormone replacement therapy | |
RO115783B1 (en) | Subcutaneous implant composition having progestative effect | |
JP2002509524A (en) | Hormone composition comprising an estrogen compound and a progesterone-like compound | |
RU2258512C2 (en) | Contraceptive medicinal agent based on gestagen and estrogen and method for its preparing | |
JP2001523639A (en) | Progestogen-anti-progestogen regimen | |
US6670350B1 (en) | Method of administering dienogest in high dosages to reduce the body of the breast and pharmaceutical composition for same | |
Hale | Phasic approach to oral contraceptives | |
KR102210982B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and contraceptive kit | |
WO2024121800A1 (en) | Extended-release pharmaceutical compositions of dydrogestrone | |
KR20010110807A (en) | Use of antiprogestagens in combined therapy | |
TW200936142A (en) | Use of a gestagen in combination with an oestrogen and one or more pharmaceutically acceptable excipients/carriers, for lactose-free oral contraception | |
CZ2001364A3 (en) | Use of biogenic estrogen sulfamates in hormonal substitution therapy | |
ZA200106689B (en) | Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding. | |
WO2007009769A1 (en) | Oral contraception with trimegestone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |