【発明の詳細な説明】
プロゲステロンおよびポリエチレングリコール並びに賦形剤を含んでなる経口投
与用新規医薬組成物
発明の分野
本発明は、プロゲステロンの、又はプロゲステロンおよびエストラジオールの
経口投与のための用量単位の形態にある医薬組成物に関する。
発明の背景
プロゲステロンは、哺乳動物の卵巣によって分泌されるステロイドホルモンで
ある。その主な生物学的機能は、受精および受精した卵子の着床のため子宮の子
宮内膜を調製すること並びに妊娠を維持することである。また、受胎がおこらな
い場合、プロゲステロンは子宮の子宮内膜の成熟において重要な役割を演じ、こ
れは月経の出血中その上皮層のはげ落ちに先行する。
婦人により１日あたり分泌されるプロゲステロンの量は月経の周期中に変化す
る。従って、卵胞期中約１〜２mg／月が分泌され約0.1〜1.5ng／mlの血清レベル
をもたらす。黄卵期中、約10〜20mg／日が分泌され、約5.7〜28.1ng／mlの血清
レベルをもたらす。妊娠の進行した段階において、プロゲステロンの分泌は１日
当たり数百mgまで上昇する。
婦人におけるプロゲステロンの欠損は、特に機能不全の子宮の出血、無月経、
子宮内膜増殖および癌、月経前堅張症および子宮内膜症に至る可能性がある。
目下、プロゲステロン欠損に関連した問題を解決するための最も
明白な方法は、欠損を考慮してプロゲステロンを投与することであると思われる
。しかし、経口投与する場合、非微粉化プロゲステロンは一般に低い生物適合性
を有することが見出されている。プロゲステロンの第一通過肝職代謝が極めて高
いと言う事実と共にこの事実は今日までプロゲステロンの経口投与を疑しいもの
としてきた。直腸又は膣坐剤は温和なレベルのプロゲステロンを支えるがしかし
、多くの婦人に審美的に不快にさせる。プロゲステロンはまた筋肉内投与もでき
る。しかし、痛みがある上に、この投与方法は不都合である；と言うのはそれは
患者による自己−治療に対し不適当だからである。
プロゲステロンの代替物として、多くの合成プロゲステロンが、プロゲステロ
ン欠損症をもたらす症状のホルモン代替療法において並びに経口避妊薬において
用いられてきた。そのような合成薬は、それらの吸収および排泄に関して所望の
性質を有するように作り変えることができる。これらの薬剤の幾つかの生物学的
効果は、プロゲステロンの生物学的効果に極めて類似しているけれども、それら
は同一ではなくそして逆の反応が十分に認められる。従って、幾つかの合成プロ
ゲステロンの薬剤は男性化の長期危険並びに妊娠中の治療の場合における胎児の
男性化徴候の危険を伴うアンドロゲン性作用を有する。他の誘導体は、長期のエ
ストロゲン様作用を有する。プロゲステロンに反し、幾つかの合成プロゲステロ
ンの薬剤は、抗−エントロゲン様作用、抗−アンドロゲン性作用又は抗−排卵作
用を有しない。
米国特許5,116,619および5,084,277（グレコ等）は、膣プロゲステロン錠およ
び該錠の製造方法をそれぞれ開示する。該発明の述べられた目的の一つは、持続
した生物適合性を有する膣錠を提供することである。詳細な説明において、膣錠
に対する崩壊時間の最適
化は、経口剤形に対して用いられるより伝統的な理論的および実際的方法とは全
く異なる。重要な点は、崩壊剤の選択にあると述べられている。口内および膣内
に存在する湿気の異なる量は、これらの二つの領域内で要求される異なるアプロ
ーチに対し主な原因である。もしも経口投与用の錠剤に適した多量の「超崩壊剤
」が膣錠中に用いられる場合、膣挿入後、それらはスポンジ様塊を形成するであ
ろう。より少量の超崩壊剤が錠剤の周囲にゼリー状の鞘の形成をもたらすであろ
う。両方の場合において、生物適合性が減少する。膣錠に関するこれらの問題は
、デンプン崩壊剤を用いることにより克服される。グレコ等の特許によれば膣錠
用の最適製剤、約７％のトウモロコシデンプンを含有する。該特許は、デンプン
が経口投与後プロゲステロンの生物適合性に関し好ましい影響を有するか否かに
ついて開示していない。
米国特許4,196,188（ベシンズ）は、オイルビヒクルを含有する軟ゼラチンカ
プセル中に投与されるプロゲステロンの経口投与可能なカプセルを開示する。非
常に特異的方法で結晶化されそして微粉砕された微粉化プロゲステロンを、カプ
セルの製造において用いる。次のように述べられている；すなわちそのような微
粉化プロゲステロンは錠剤のような圧縮剤形を製造するために不適当である；何
故なら錠剤化プロセスが好ましくない方法で粒径分布に影響するからである。
英国特許出願2,091,552（カーンリック）は、コレステロールピバレートであ
ってよい適当な医薬担体と共に単位用量のプロゲステロンを開示する。
本発明の一つの目的は、プロゲステロンの経口投与のため用量単位の形態にあ
る医薬組成物を提供することでありこの医薬組成物は好ましい生物適合性を有す
る。
本発明のもう一つの目的は、プロゲステロン欠損状態を治療するのに適した経
口投与のための用量単位の形態にある医薬組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、経口投与のための用量単位（この用量単位はプロゲステ
ロンおよびエストラジオールを含んでなる）の形態の医薬組成物を提供すること
である。
本発明の別の目的はプロゲステロンの経口投与用医薬組成物を提供することで
あり、ここにおいてプロゲステロンの重量は錠剤の総重量の高いパーセンテージ
を構成する。
本発明の更に別の目的は、プロゲステロンの改良された生物適合性を有する経
口投与のための、所望によりまたエストラジオールを含有する、プロゲステロン
の医薬組成物を製造する方法を提供する。
発明の要約
驚くべきことに、デンプン、デンプン成分、化工デンプン、セルロース、化工
セルロース、ペクチンおよびトラガカントを含んでなる群から選ばれる賦形剤並
びにポリエチレングリコールは、経口投与のための用量単位のプロゲステロンの
生物適合性に対し好ましい影響を有することが見出された。
従って、その最も広い面において、本発明は経口投与のための用量単位の形態
の医薬組成物に関し、この組成物はデンプン、デンプン成分、化工デンプン、セ
ルロース、化工セルロース、ペクチンおよびトラガカントを含んでなる群から選
ばれる賦形剤およびプロゲステロンおよびポリエチレングリコールを含んでなる
。
本発明の一つの好ましい態様によれば、用量単位中に含まれるプロゲステロン
は微粉化されている。
本発明のもう一つの好ましい態様によれば、組成物は更にエストラジオールを
含んでなる。
本発明のもう一つの好ましい態様によれば、各用量単位中に含まれるプロゲス
テロンの量は、約50〜約500mg、より好ましくは約20mg〜約300mg、最も好ましく
は約50mg〜約225mgの範囲内にある。
本発明のもう一つの好ましい態様によれば、各用量単位中に含まれるエストラ
ジオールの量は、約0.1mg〜約5.0mg、より好ましくは0.4mg〜約2.0mgの範囲内に
ある。
本発明の他の好ましい態様によれば、組成物は約1000〜約10,000の範囲内の平
均分子量を有するポリエチレングリコールを含んでなる。
本発明の他の好ましい態様によれば、組成物は約6000の平均分子量を有するポ
リエチレングリコールを含んでなる。
本発明の他の好ましい態様によれば、組成物はトウモロコシデンプンの形でデ
ンプンを含んでなる。
本発明の他の好ましい態様によれば、組成物は米デンプンの形でデンプンを含
んでなる。
本発明の他の好ましい態様によれば、組成物は小麦デンプンの形でデンプンを
含んでなる。
本発明の他の好ましい態様によれば、組成物はタピオカデンプンの形でデンプ
ンを含んでなる。
本発明の他の好ましい態様によれば、組成物は化工デンプンを含んでなる。
本発明の他の好ましい態様によれば、組成物はアミロースの形でデンプン成分
を含んでなる。
本発明の他の好ましい態様によれば、組成物はアミロペクチンの形でデンプン
を含んでなる。
本発明の他の好ましい態様によれば、用量単位中に含まれるデンプンの量は、
用量単位の約５〜約75重量％、より好ましくは約15〜約50重量％、最も好ましく
は約21〜約30重量％を構成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、用量単位中に含まれるプロゲステロンの
量は、用量単位の総重量の少なくとも約25％、より好ましくは少なくとも33％を
構成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、治療されるべきヒトの全一日必要量又は
その単純部分例えば全一日必要量の１／２又は１／３をカバーするのに適当であ
るプロゲステロン、又はプロゲステロンとエストラジオールの量を含有する用量
単位の形態で組成物は提供される。全一日必要量を含有する用量単位が最も好ま
しい。
発明の詳細な記載
プロゲステロンは、等しい生理学的活性の二つの結晶変態で存在できそしてこ
の二つの結晶変態は容易に相互に変換される。本発明の説明において用いられる
ように、プロゲステロンの名称は、両方の形態を包含する。多くの文献において
、プロゲステロンは「天然プロゲステロン」として言及される。本発明の記載に
おいて、プロゲステロンの名称は、全ての起源のプロゲステロンを包含し、それ
は生物学的物質、合成又は半合成により単離される。プロゲステロンはまた、プ
レグン（pregn）−４−エン−３，20−ジオンとしても命名され得る。
本発明の組成物中に用いられるプロゲステロンは、微粉化される。粒子の少な
くとも約90％が15μｍ未満の直径を有することが好ましく、粒子の約50％が10μ
ｍ未満の直径を有することが好ましく、そして粒子の約10％が５μｍ未満の直径
を有するこどが好ましい。
本発明の記載において用いられる如く、エストラジオールの名称
は17β−エストラジオールを意味し、また名称されたシス−エストラジオール又
はエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオールを意味する。
ポリエチレングリコール（PEG′s）は、一般式H(OCH2CH2)nOH（式中、ｎは４
に等しいか又は４以上である）の液体又は固体ポリマーである。一般に、各PEG
はその分子量を示す数によって示される。
デンプンは錠剤中に賦形剤として広く用いられる。それは通常結合剤として又
は崩壊剤として機能する。本発明等は、経口投与医薬化合物を含有する医薬組成
物中にデンプンを含ましめることにより経口投与医薬化合物の生物適合性を改善
する問題を解決することは、新規でありそして驚くべきであると信じている。
トウモロコシデンプン、じゃがいもデンプン、米デンプン、小麦デンプンおよ
びタピオカデンプンは、本発明において使用できるデンプンの例である。
大抵のデンプンは、２種の異なるタイプのＤ−グルコピラノースポリマー、ア
ミロースおよびアミロペクチンを含有する。アミロースは、本質的に（１→４）
結合したα−Ｄ−グルコピラノシル単位の直鎖ポリマーである。アミロペクチン
は、分枝点で１→６結合と共に１→４結合を有するα−Ｄ−グルコピラノシル単
位の高度枝分れポリマーである。本発明の記載において、デンプンが一般的方法
で言及されるとき、アミロースおよびアミロペクチンはまたこの名称によって含
まれる。
医薬組成物中で使用するための幾つかのデンプンは、例えば酸処理、酸化又は
ヒドロキシアルキル化により予備糊化されるか、またはさもなければ化工される
。そのような化工デンプンはまた、一般的方法で用いた場合、デンプンの名称に
よっても包含される。
また、種々の形態のセルロースが、錠剤中賦形剤として一般に広く用いられる
。セルロースは結合剤として、崩壊剤として又は希釈剤として機能する。セルロ
ースは粉米として又は繊維の形態で天然の形態で提供でき、例えぼ果実又は野菜
から単離され、又は該セルロースは例えばアルキル化、ヒドロキシアルキル化又
はカルボキシメチル化により化学的に化工され得る。
プロゲステロン、PEG、デンプン、デンプン成分、化工デンプン、セルロース
、化工セルロース、ペクチンおよびトラガカントを含んでなる群から選ばれる賦
形剤および所望のエストラジオールに加えて、本発明に係る医薬組成物は、当業
者が普通に用いる１種以上の賦形剤、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
緩衝剤および防腐剤を更に含んでいてもよい。そのような賦形剤の例は、ラクト
ース、トリグリセリド、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、シリカおよびタルク粉末である。
患者による自己治療における規定レジメに良好に合致するために満たされるべ
き前提条件の一つは、医薬が摂取するのに好都合でなければならないことである
。従って、もしも可能ならば、錠剤は１日に１回投与されるべきである。好まし
くは、錠剤は好都合な寸法であるべきでありそして不愉快な臭い又は味を有すべ
きでない。
錠剤の寸法の絶対的下限値は、もち論、錠剤が含有すべき活性化合物の量によ
って定まる。実際、一定量の賦形剤も必要であろう。もしも錠剤が極めて小さい
場合、取扱い上好都合ではない。しかし、極めて少量の活性化合物は、製剤中に
適当量の不活性希釈剤を含ましめることにより好都合の寸法の錠剤において投与
され得る。
極めて大きい錠剤は、のみ込むのに不都合であるか、又は例えば一日の供給量
をハンドバッグ中に携えることも不都合である。最も
好都合には、錠剤の総重量は、約50mg〜約500mg、より好ましくは約100mg〜約30
0mgである。すでに言及したように、不活性賦形剤は錠剤結合剤を製造するため
に添加され得る。他の賦形剤は、吸収の速度に影響させるため又は他の理由のた
め滑沢剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤として作用させるため添加できる。もしも多
量の活性化合物を錠剤内に投与されそして多量の賦形剤が組成物の所望の医薬技
術的性質を達成するために要求される場合、錠剤の寸法を好都合に十分に小さく
保つことは問題となりうる。本明細書の例４は、100mgのプロゲステロン錠剤に
対し４種の異なる錠剤を開示する。製剤の２種ＡおよびＤは殆ど同じ生物適合性
を有する。しかし、Ａ−錠剤は800mgの重さでありこれは実施において非常に好
都合にし、一方262.72mgの重さであるＤ−錠剤は寸法において非常に好都合であ
る。
本発明に係る組成物は、当業者に公知の方法により製造される。従って、本発
明に係る組成物を含んでなる錠剤又はカプセル剤は、例えば
ａ）プロゲステロンをデンプン、デンプン成分、化工デンプンと混合し、更に
賦形剤および所望のエストラジオールを添加し（滑沢剤を除く）、
ｂ）結合剤としてポリエチレングリコールを用いて顆粒化し；
ｃ）所望により滑沢剤を粒質物中に混合し；
次いで
ｄ）このようにして得られた粒質物を錠剤に圧縮するか又は該粒質物をカプセ
ルに充填する
ことによって得ることができる。
本発明に係る錠剤は、被膜をかけてもよくあるいはかけなくてもよい。コーテ
ィング錠は当業者の知識に従い糖被かけであってもよ
く又はフィルムコーティングされていてもよい。
一つの好ましい態様において、本発明はプロゲステロンおよびエストラジオー
ルの双方を含んでなる、経口投与用組成物に関する。このような組成物は特に閉
経期周いの疾患の治療において、骨粗しょう症の予防および治療においてそして
いわゆる対立するホルモン代替療法を要求する他の疾患の治療において使用でき
る。
本発明に係る他の好ましい態様において、唯一ホルモン成分としてプロゲステ
ロンを含有する組成物が用いられる。そのような組成物は、特に避妊薬としてそ
してプロゲステロン欠損症、例えばある場の不妊症、月経前の症候群、および機
能不全出血の治療において用途を見出すことができ、そのような組成物は閉経期
周いおよび閉経期後のホルモン代替療法において用途を見出すことができる。
本発明に係る組成物で治療されるべき患者のためのレジメは、当業者によって
決定されるべきである。
本発明を更に次の実施例によって説明するがこの実施例は保護の範囲を制限す
るものではない。前記の記載および以下の実施例で開示される特徴は、双方別個
におよびその任意の組合せにおいてその多様の形態で本発明を現実化するのに重
要である。
例１100mgのプロゲステロンおよび１ｍgのエストラジオールを含有する錠剤
100mgのプロゲステロンおよび１mgのエストラジオールを含有する適当な組成
物は、次の如くである（mgの量）：
プロゲステロン 100
エストラジオール 1
トウモロコシデンプン 50.5
ラクトース 30.5
ポリエチレングリコール6000 33
クロスカルメルロース ナトリウム 9.2
(Croscarmellose sodium)
ステアリン酸マグネシウム 1.2
タルク粉末 4.6
合 計 230.0
エストラジオールおよびラクトースを混合し次いで300メッシュの篩を通過さ
せる。プロゲステロン、トウモロコシデンプンおよびクロスカルメロースナトリ
ウムを添加し次いで混合を更に２分間継続する。ポリエチレングリコール6000を
粉末混合物に加え次いで顆粒化を高速度ミキサー中で行なう。顆粒を2400メッシ
ュの篩を通し次いで流動床中で冷却する。冷却後、顆粒を1100メッシュの篩を通
す。タルク粉末およびステアリン酸マグネシウムを添加し、ついで３分間混合す
る。
錠剤を回転錠剤機で圧縮する。
錠剤質量 230mg
錠剤直径 ９mm
トウモロコシデンプンの代わりに、予備ゲル化トウモロコシデンプン、じゃが
いもデンプン、予備ゲル化じゃがいもデンプン、米デンプン、又は小麦デンプン
が使用できる。
例２50mgのプロゲステロンおよび１mgのエストラジオールを含有する錠剤
50mgのプロゲステロンおよび１mgのエストラジオールを含有する
錠剤用の適当な組成物は、次の如くである（mgの量）：
プロゲステロン 50
エストラジオール 1
トウモロコシデンプン 31.98
ラクトース 11.97
ポリエチレングリコール6000 17.25
クロスカルメルロースナトリウム 4.8
ステアリン酸マグネシウム 0.6
タルク粉末 2.4
合 計 120.0
顆粒剤を例１に記載した如く製造する。
錠剤を回転錠剤機で圧縮する。
錠剤質量 120.0mg
錠剤直径 ８mm
トウモロコシデンプンの代わりに、予備ゲル化トウモロコシデンプン、じゃが
いもデンプン、予備ゲル化じゃがいもデンプン、米デンプン又は小麦デンプンが
使用できる。
例３100mgのプロゲステロンおよび２mgのエス上ラジオールを含有する錠剤
100mgのプロゲステロンおよび２mgのエストラジオールを含有する錠剤に対し
適当な組成物は次の如くである（mgの量）：
プロゲステロン 100
エストラジオール 2
トウモロコシデンプン 50.0
ラクトース 30.0
ポリエチレングリコール6000 33.05
クロスカルメルロースナトリウム 9.2
ステアリン酸マグネシウム 1.15
タルク粉末 4.6
合 計 230.0
顆粒化は例１で記載した如く製造する。
錠剤を回転錠剤機で圧縮する。
錠剤質量 230.0mg
錠剤直径 ９mm
トウモロコシデンブンの代わりに、予備ゲル化トウモロコシデンプン、じゃが
いもデンプン、予備ゲル化じゃがいもデンプン、又は小麦デンプンが使用できる
。
例４婦人におけるプロゲステロン吸収の研究の薬力学的結果
100mgのプロゲステロンおよび２mgのエストラジオールを含有する４種の異な
る錠剤を、健康な閉経後の婦人において薬力学的吸収研究において比較した。用
いた錠剤の組成を表１に示しそして４種の製剤の薬力学的データを表２に要約す
る。
表２中、AUCは時間（時）の関数として血漿濃度（nM単位）を示す曲線下の面
積である。Ｃmaxは血清中のプロゲステロンの最大濃度（nM単位）である。Ｔmax
はプロゲステロンが投与されてから最大血清濃度が達成されるまでの時間（時）
である。
表２から明らかなように、精製Ａおよび製剤Ｄの薬力学的性質は非常に似てい
る。しかし、製剤Ａの場合、100mgのプロゲステロンを含有する錠剤は800mgの重
さでありそして従って余りに大きすぎ通常の使用に対して不都合である。製剤Ｄ
の場合、100mgのプロゲステロンを含有する錠剤は、262.72mgの重さでありこれ
は非常に好都合である。Detailed Description of the Invention
Oral dosage comprising progesterone and polyethylene glycol and excipients
New pharmaceutical composition for administration
Field of the invention
The present invention relates to progesterone, or progesterone and estradiol.
It relates to a pharmaceutical composition in the form of a dosage unit for oral administration.
BACKGROUND OF THE INVENTION
Progesterone is a steroid hormone secreted by the ovaries of mammals.
is there. Its main biological function is that of the uterus due to fertilization and implantation of the fertilized egg.
To prepare the inner membrane and to maintain pregnancy. Also, if conception does not occur
In the case of progesterone, it plays an important role in the uterine endometrium maturation,
It precedes baldness of its epithelial layer during menstrual bleeding.
The amount of progesterone secreted by women per day changes during the menstrual cycle
You. Therefore, about 1-2 mg / month is secreted during the follicular phase and serum levels of about 0.1-1.5 ng / ml are obtained.
Bring About 10 to 20 mg / day is secreted during the yolk stage, and about 5.7 to 28.1 ng / ml serum
Bring a level. Progesterone secretion is one day during the advanced stages of pregnancy
Increase up to several hundred mg.
Progesterone deficiency in women is especially associated with dysfunctional uterine bleeding, amenorrhea,
It can lead to endometrial hyperplasia and cancer, premenstrual stiffness and endometriosis.
Currently, most to solve problems related to progesterone deficiency
The obvious way seems to be to administer progesterone in view of the deficiency
. However, when administered orally, non-micronised progesterone generally has poor biocompatibility.
Have been found to have. Extremely high first-pass hepatic metabolism of progesterone
This fact, together with the fact that it says that to date is suspected for oral administration of progesterone
I've been. Rectal or vaginal suppositories support mild levels of progesterone, but
Makes many women aesthetically unpleasant. Progesterone can also be given intramuscularly
You. However, in addition to being painful, this method of administration is inconvenient;
It is not suitable for self-treatment by the patient.
As an alternative to progesterone, many synthetic progesterones are available.
In hormone-replacement therapy for symptoms that cause deficiency
Has been used. Such synthetic drugs are desirable for their absorption and excretion.
Can be modified to have properties. The biological properties of some of these agents
Although the effects are very similar to the biological effects of progesterone, they
Are not identical and the opposite reaction is well observed. Therefore, some synthetic
Gesterone drugs may affect the fetus in the long-term risk of virilization as well as treatment during pregnancy.
Has androgenic effects with the risk of virilization signs. Other derivatives have long-term effects.
Has a strogen-like effect. Contrary to progesterone, some synthetic progestero
Drugs are anti-entropogenic, anti-androgenic or anti-ovulatory.
I have no use.
US Patents 5,116,619 and 5,084,277 (Greco et al.) Describe vaginal progesterone tablets and
And a method for producing the tablet, respectively. One of the stated purposes of the invention is to
To provide a vaginal tablet having biocompatibility. In the detailed description, vaginal tablets
The optimal decay time for
Derivatization is not all the more traditional theoretical and practical methods used for oral dosage forms.
Very different. The key point is stated to be the choice of disintegrant. In the mouth and vagina
The different amounts of moisture present in the
Is the main cause for the Large amount of "super disintegrant suitable for tablets for oral administration
, When used in vaginal tablets, they will form a sponge-like mass after vaginal insertion.
Would. A smaller amount of superdisintegrant may result in the formation of a jelly-like sheath around the tablet.
U. In both cases, biocompatibility is reduced. These problems with vaginal tablets are
, By using a starch disintegrant. Vaginal tablets according to patents such as Greco
Optimal formulation for use, containing about 7% corn starch. The patent is for starch
Whether has a favorable effect on the biocompatibility of progesterone after oral administration
I have not disclosed it.
U.S. Pat. No. 4,196,188 (Becins) describes a soft gelatin coating containing an oil vehicle.
Disclosed are orally administrable capsules of progesterone to be administered in a pscel. Non
Capsulated micronized progesterone, which was always crystallized and micronized in a specific manner,
Used in the manufacture of cells. It is stated that:
Powdered progesterone is unsuitable for producing compressed dosage forms such as tablets; what
This is because the tableting process affects the particle size distribution in an unfavorable way.
British patent application 2,091,552 (Karnrick) is a cholesterol pivalate
A unit dose of progesterone is disclosed with a suitable pharmaceutical carrier which may be.
One object of the present invention is in the form of dosage units for oral administration of progesterone.
To provide a pharmaceutical composition having good biocompatibility
You.
Another object of the invention is a suitable process for treating a progesterone deficiency condition.
It is to provide a pharmaceutical composition in the form of a dosage unit for oral administration.
Another object of the invention is to provide a dosage unit for oral administration, which dosage unit is a progesterone.
Providing a pharmaceutical composition in the form of ron and estradiol)
It is.
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral administration of progesterone.
Yes, where progesterone weight is a high percentage of the total tablet weight
Make up.
Yet another object of the present invention is the progesterone's improved biocompatibility.
Progesterone, optionally also containing estradiol, for buccal administration
The present invention provides a method for producing the pharmaceutical composition of
SUMMARY OF THE INVENTION
Surprisingly, starch, starch components, modified starch, cellulose, modified
Excipients selected from the group consisting of cellulose, pectin and tragacanth
And polyethylene glycol is a dose unit of progesterone for oral administration.
It has been found to have a positive effect on biocompatibility.
Accordingly, in its broadest aspect, the present invention provides a dosage unit form for oral administration.
Pharmaceutical composition of starch, starch components, modified starch,
Selected from the group comprising lulose, modified cellulose, pectin and tragacanth
Comprising excipients and progesterone and polyethylene glycol
.
According to one preferred embodiment of the invention, progesterone contained in a dose unit
Is pulverized.
According to another preferred embodiment of the invention, the composition further comprises estradiol.
Comprises.
According to another preferred embodiment of the invention, the progestion contained in each dose unit
The amount of terone is about 50 to about 500 mg, more preferably about 20 mg to about 300 mg, most preferably
Is in the range of about 50 mg to about 225 mg.
According to another preferred embodiment of the invention, the estra contained in each dose unit
The amount of diol is in the range of about 0.1 mg to about 5.0 mg, more preferably 0.4 mg to about 2.0 mg.
is there.
According to another preferred embodiment of the invention, the composition has a flatness in the range of about 1000 to about 10,000.
It comprises polyethylene glycol having a uniform molecular weight.
According to another preferred embodiment of the present invention, the composition has a porosity of about 6000.
Comprises ethylene glycol.
According to another preferred embodiment of the invention, the composition is in the form of corn starch.
Comprising an instrument.
According to another preferred embodiment of the invention, the composition comprises starch in the form of rice starch.
I mean.
According to another preferred embodiment of the invention, the composition comprises starch in the form of wheat starch.
Comprises.
According to another preferred embodiment of the invention, the composition is in the form of tapioca starch.
Comprising
According to another preferred embodiment of the invention, the composition comprises modified starch.
According to another preferred embodiment of the invention, the composition comprises a starch component in the form of amylose.
Comprising.
According to another preferred embodiment of the invention, the composition comprises starch in the form of amylopectin.
Comprising.
According to another preferred aspect of the invention, the amount of starch contained in the dosage unit is
About 5 to about 75% by weight of the dosage unit, more preferably about 15 to about 50% by weight, most preferably
Constitutes about 21 to about 30% by weight.
According to another preferred embodiment of the invention, the progesterone contained in the dosage unit
The amount should be at least about 25%, more preferably at least 33% of the total weight of the dose unit.
Configure.
According to another preferred aspect of the invention, the total daily requirement of the human being treated or
Suitable for covering simple parts such as 1/2 or 1/3 of the total daily requirement
Dose containing progesterone or progesterone and estradiol
The composition is provided in the form of a unit. Most preferred is a dosage unit containing the total daily requirement
New
Detailed description of the invention
Progesterone can and does exist in two crystalline modifications of equal physiological activity.
The two crystal modifications of are easily converted to each other. Used in the description of the invention
As such, the name progesterone encompasses both forms. In many documents
, Progesterone is referred to as "natural progesterone". In the description of the invention
The name progesterone includes all sources of progesterone,
Is isolated by biological material, synthetic or semi-synthetic. Progesterone also
It can also be named as pregn-4-en-3,20-dione.
The progesterone used in the composition of the invention is micronized. Small number of particles
It is preferred that at least about 90% have a diameter less than 15 μm and about 50% of the particles have a diameter of 10 μm.
It is preferred to have a diameter less than m and about 10% of the particles have a diameter less than 5 μm
A child having
The name estradiol, as used in the description of this invention
Means 17β-estradiol, and also the named cis-estradiol
Means estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol.
Polyethylene glycol (PEG 's) Is the general formula H (OCH2CH2)nOH (where n is 4
Equal to or greater than or equal to 4) liquid or solid polymer. Generally, each PEG
Is indicated by a number indicating its molecular weight.
Starch is widely used as an excipient in tablets. It is also usually used as a binder
Acts as a disintegrant. The present invention relates to a pharmaceutical composition containing an orally administered pharmaceutical compound.
Improve the biocompatibility of orally administered pharmaceutical compounds by including starch in the product
We believe that solving the problems that occur is new and amazing.
Corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and
And tapioca starch are examples of starches that can be used in the present invention.
Most starches contain two different types of D-glucopyranose polymers, a
Contains mirose and amylopectin. Amylose is essentially (1 → 4)
It is a linear polymer of linked α-D-glucopyranosyl units. Amylopectin
Is an α-D-glucopyranosyl single bond having a 1 → 4 bond with a 1 → 6 bond at a branch point.
Is a highly branched polymer. In describing the present invention, starch is a common method.
Amylose and amylopectin are also included by this name.
I will.
Some starches for use in pharmaceutical compositions include, for example, acid treatment, oxidation or
Pregelatinized by hydroxyalkylation or otherwise modified
. Such modified starch is also referred to as starch when used in a conventional manner.
Therefore, it is also included.
In addition, various forms of cellulose are generally widely used as excipients in tablets.
. Cellulose functions as a binder, a disintegrant or a diluent. Cellulo
The sugar can be provided in natural form as powdered rice or in the form of fiber, for example Ebo fruit or vegetables.
, Or the cellulose is for example alkylated, hydroxyalkylated or
Can be chemically modified by carboxymethylation.
Progesterone, PEG, starch, starch components, modified starch, cellulose
, A modified cellulose, a pectin and a tragacanth.
In addition to excipients and the desired estradiol, the pharmaceutical compositions according to the invention are
One or more commonly used excipients, such as diluents, binders, disintegrants, lubricants,
It may further contain a buffer and a preservative. Examples of such excipients are lacto
Sucrose, triglyceride, polyvinylpyrrolidone, gelatin, stearic acid, stearate
Magnesium formate, silica and talc powder.
Patients must be met to better meet prescribed regimes of self-treatment.
One of the prerequisites is that the drug must be convenient to take.
. Therefore, if possible, tablets should be administered once daily. Preferred
For tablets, tablets should be of a convenient size and should not have an unpleasant odor or taste.
I can't.
The absolute lower limit for tablet size depends on theory and the amount of active compound the tablet should contain.
Is determined. In fact, a certain amount of excipient may also be needed. If tablets are very small
In that case, it is not convenient for handling. However, very small amounts of active compound may be present in the formulation.
Dosage in conveniently sized tablets by inclusion of an appropriate amount of an inert diluent
Can be done.
Very large tablets are inconvenient to swallow or, for example, the daily dosage
It is also inconvenient to carry the in a handbag. most
Conveniently, the total weight of the tablet is from about 50 mg to about 500 mg, more preferably from about 100 mg to about 30.
0 mg. As already mentioned, inert excipients are used to make tablet binders.
Can be added to. Other excipients may affect the rate of absorption or for other reasons.
It can be added to act as a lubricant, binder, disintegrant, and preservative. What if
Amounts of active compound are administered in tablets and large amounts of excipients are used in the desired pharmaceutical formulation of the composition.
The tablet size is conveniently small enough if required to achieve the surgical properties
Keeping can be a problem. Example 4 herein is a 100 mg progesterone tablet
In contrast, four different tablets are disclosed. The two formulations A and D have almost the same biocompatibility
Having. However, the A-tablet weighs 800 mg, which is very favorable in practice.
Advantageously, the D-tablet, which weighs 262.72 mg, is very convenient in size.
You.
The composition according to the present invention is manufactured by a method known to those skilled in the art. Therefore,
Tablets or capsules comprising a composition according to Ming, for example,
a) mixing progesterone with starch, starch components, modified starch, and
Add excipients and desired estradiol (excluding lubricants),
b) Granulation using polyethylene glycol as a binder;
c) optionally mixing a lubricant into the granulate;
Then
d) Compress the granulate thus obtained into tablets or capseulate the granulate.
To fill
Can be obtained by
The tablets according to the invention may or may not be coated. Coat
Swing tablets may be sugar-coated according to the knowledge of those skilled in the art.
Or may be film coated.
In one preferred embodiment, the present invention relates to progesterone and estradiol.
The present invention relates to a composition for oral administration, which comprises both Such compositions are especially closed.
In the treatment of perinatal diseases, in the prevention and treatment of osteoporosis and
It can be used in the treatment of other diseases that require so-called conflicting hormone replacement therapies.
You.
In another preferred embodiment according to the present invention, the only hormone component is progesterone.
A composition containing ron is used. Such compositions are especially useful as contraceptives.
And progesterone deficiency, such as occasional infertility, premenstrual syndrome, and
It may find use in the treatment of incompetent bleeding, such compositions being menopausal
It may find use in peri- and post-menopausal hormone replacement therapies.
The regimen for patients to be treated with the composition according to the invention is known to those skilled in the art.
Should be decided.
The invention is further described by the following example, which limits the scope of protection
Not something. The features disclosed in the above description and in the following examples are both separate
And in any combination thereof to realize the invention in its various forms.
It is important.
Example 1Tablet containing 100 mg progesterone and 1 mg estradiol
Suitable composition containing 100 mg progesterone and 1 mg estradiol
The product is as follows (amount in mg):
Progesterone 100
Estradiol 1
Corn starch 50.5
Lactose 30.5
Polyethylene glycol 6000 33
Croscarmellose sodium 9.2
(Croscarmellose sodium)
Magnesium stearate 1.2
Talc powder 4.6
Total 230.0
Mix the estradiol and lactose and then pass through a 300 mesh screen.
Let Progesterone, corn starch and croscarmellose natri
Um is added and mixing is continued for another 2 minutes. Polyethylene glycol 6000
In addition to the powder mixture, granulation is done in a high speed mixer. Granules 2400 Messi
And then cooled in a fluidized bed. After cooling, pass the granules through a 1100 mesh sieve.
You. Add talc powder and magnesium stearate, then mix for 3 minutes
You.
The tablets are compressed on a rotary tablet machine.
Tablet weight 230mg
Tablet diameter 9mm
Instead of corn starch, pre-gelled corn starch, potatoes
Potato starch, pre-gelled potato starch, rice starch, or wheat starch
Can be used.
Example 2Tablets containing 50 mg progesterone and 1 mg estradiol
Contains 50 mg progesterone and 1 mg estradiol
A suitable composition for tablets is as follows (amount in mg):
Progesterone 50
Estradiol 1
Corn starch 31.98
Lactose 11.97
Polyethylene glycol 6000 17.25
Croscarmellulose sodium 4.8
Magnesium stearate 0.6
Talc powder 2.4
Total 120.0
Granules are prepared as described in Example 1.
The tablets are compressed on a rotary tablet machine.
Tablet weight 120.0mg
Tablet diameter 8mm
Instead of corn starch, pre-gelled corn starch, potatoes
Potato starch, pre-gelled potato starch, rice starch or wheat starch
Can be used.
Example 3Tablets containing 100 mg progesterone and 2 mg estradiol
For tablets containing 100 mg progesterone and 2 mg estradiol
Suitable compositions are as follows (amount in mg):
Progesterone 100
Estradiol 2
Corn starch 50.0
Lactose 30.0
Polyethylene glycol 6000 33.05
Croscarmellose sodium 9.2
Magnesium stearate 1.15
Talc powder 4.6
Total 230.0
Granulation is prepared as described in Example 1.
The tablets are compressed on a rotary tablet machine.
Tablet weight 230.0mg
Tablet diameter 9mm
Pre-gelled corn starch, potatoes instead of corn den
Potato starch, pre-gelled potato starch, or wheat starch can be used
.
Example 4Pharmacodynamic Results of a Study of Progesterone Absorption in Women
4 different types containing 100 mg progesterone and 2 mg estradiol
Tablets were compared in a pharmacodynamic absorption study in healthy postmenopausal women. for
Table 1 shows the composition of the tablets and the pharmacodynamic data for the four formulations are summarized in Table 2.
You.
In Table 2, AUC is the area under the curve showing plasma concentration (nM units) as a function of time (hours).
Product. CmaxIs the maximum concentration of progesterone in serum (nM units). Tmax
Is the time (hours) after administration of progesterone until the maximum serum concentration is reached
It is.
As is clear from Table 2, the pharmacodynamic properties of Purified A and Formulation D are very similar.
You. However, in the case of formulation A, a tablet containing 100 mg of progesterone has a weight of 800 mg.
And is therefore too large and inconvenient for normal use. Formulation D
In the case of, a tablet containing 100 mg of progesterone weighs 262.72 mg
Is very convenient.
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，
ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ
，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，
ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ
Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M
C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG
, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN,
TD, TG), AP (KE, MW, SD), AM, AU,
BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, FI, G
E, HU, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK
, LT, LV, MD, MG, MN, MW, NO, NZ,
PL, RO, RU, SD, SI, SK, TJ, TT, U
A, US, UZ, VN