ES2811365T3 - Macrogols para aplicación a la mucosa, y sus usos terapéuticos - Google Patents

Macrogols para aplicación a la mucosa, y sus usos terapéuticos Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica en forma sólida que comprende, por unidad de dosificación, entre 5 y 400 mg de un PEG con un grado de 3000 o más, para uso en el tratamiento tópico o prevención de atrofia vaginal.

Description

DESCRIPCIÓN
Macrogols para aplicación a la mucosa, y sus usos terapéuticos
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas en forma sólida que comprenden un PEG con un grado de 3000 o más, para uso en el tratamiento tópico o prevención de atrofia vaginal.
Antecedentes a la invención
Las mujeres que se acercan a la menopausia pueden sufrir sequedad e hipotonía de la mucosa en el área vaginal, comúnmente conocida como atrofia vaginal, que implica sequedad y picazón desagradables. La atrofia vaginal causada por una reducción en los estrógenos es frecuente e implica una modificación fisiológica del tejido caracterizada por la pérdida de tono e inflamación de la mucosa vaginal.
Hay varias preparaciones efectivas que se pueden usar para este problema en el mercado: terapia de reemplazo hormonal, tratamientos vaginales locales a base de hormonas (por ejemplo, como se divulga en el documento US 2005/209209) o sustancias de origen vegetal (isoflavonas de soja) y fitoestrógenos (del lúpulo, resveratrol, etc.), pero ninguno de los tratamientos actúa únicamente a nivel local, porque la acción de dichos ingredientes también tiene lugar a nivel sistémico, lo que lleva a los efectos secundarios bien conocidos asociados con la acción hormonal. Se sabe que algunos polímeros ejercen una acción protectora sobre los epitelios y la mucosa interna y externa al crear una barrera a la acción de agentes externos, como irritantes y microorganismos patógenos, en particular en partes del cuerpo donde la barrera natural, ya sea bioquímico (como el moco) o biológico (como la microflora bacteriana), se debilita.
La función de barrera de polímeros se crea en dos etapas sucesivas:
1) hidratación de los polímeros que absorben agua y gelifican, adquiriendo así las características plásticas y adhesivas especiales necesarias para recubrir y adherirse al tejido diana a proteger,
2) dispersión mecánica del polímero hidratado en el tejido a proteger,
mediante movimientos voluntarios o involuntarios de la zona en cuestión.
Los polímeros de barrera se pueden dividir en dos grupos, dependiendo de si la hidratación en el agua tiene lugar espontáneamente o se ve facilitada por una concentración particular de iones de hidrógeno (pH).
Los polímeros de carboxivinilo, Eudragit y quitosano pertenecen al segundo grupo, mientras que las gomas naturales, celulosas funcionalmente modificadas (carboxilo, metilo, propilo, hidroxipropilo, hidroxietilo de sodio y etilcelulosa), polivinilpirrolidona y almidones modificados pertenecen al primer grupo.
El polímero puede administrarse en forma prehidratada en un líquido o como un sólido que se hidrata localmente en el sitio en el que ha de ejercerse el efecto de barrera.
Dichos productos se usan a menudo como barreras en productos farmacéuticos para uso vaginal, para proteger contra la colonización por microorganismos patógenos.
Los productos más efectivos también pueden contener lactobacilos, ya presentes en altas concentraciones en la vagina.
Sin embargo, existe una clase muy particular de polímeros que atrae fuertemente el agua sin poseer una acción de barrera, específicamente, polietilenglicoles.
Los polietilenglicoles (PEG, llamados macrogols en el campo farmacéutico) son una clase de polímeros ampliamente utilizados en una variedad de formulaciones farmacéuticas, incluidas las formulaciones para administración parenteral o tópica, preparaciones oftálmicas, orales y rectales.
Una fórmula del monómero y los principales grados del polímero disponibles para uso humano, clasificados por peso molecular, se ilustran en la figura 1.
Los polietilenglicoles son sustancias hidrófilas estables que son esencialmente no irritantes para la piel.
Los grados sólidos se usan en cremas y ungüentos, cuya consistencia se ajusta agregando grados líquidos de polietilenglicol.
Las mezclas de polietilenglicoles pueden usarse como bases para supositorios y poseen muchas ventajas sobre las grasas. Por ejemplo, el punto de fusión del supositorio puede ser mayor para resistir la exposición a climas más cálidos, y los supositorios son fácilmente miscibles con fluidos rectales.
Las soluciones acuosas de polietilenglicol se pueden usar como agentes de suspensión o para regular la viscosidad y consistencia de otros portadores suspendidos.
Si se usa en combinación con otros emulsionantes, los polietilenglicoles pueden actuar como estabilizadores de la emulsión.
En formulaciones sólidas, los glicoles con los pesos moleculares más altos pueden mejorar la eficacia de los aglomerantes y conferir plasticidad en gránulos.
Los polímeros de grados de 3350 y 4000 daltons se usan a menudo en la preparación de laxantes osmóticos, que atraen agua y ablandan las heces cuyo tránsito se retrasa debido a una concentración excesiva en el tracto gastrointestinal, y tienen dos propiedades interesantes en el lumen intestinal:
1) ellos ejercen una considerable atracción osmótica sobre el agua,
2) ellos no se absorben en el cuerpo a través del intestino y, por lo tanto, actúan por completo en el lumen intestinal.
De hecho, los polietilenglicoles líquidos se pueden absorber cuando se toman por vía oral, pero los polietilenglicoles con el mayor peso molecular no son absorbidos significativamente por el tracto gastrointestinal. La pequeña cantidad de polietilenglicol absorbido se excreta principalmente sin cambios en la orina.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Principales grados de macrogols para uso humano, clasificados por peso molecular.
Figura 2. Algunas propiedades físicas de los macrogols, con detalles particulares del contenido de agua de PEG 4000. Las viscosidades para grados sólidos se relacionan con soluciones al 50 % en agua.
Descripción de la invención
Como se muestra en la figura 2, los PEG son de manera sustancial altamente hidrófilos. Durante algunas pruebas usando PEG de un grado superior a 3000 daltons, diseñado para restaurar el control osmótico de algunas preparaciones galénicas destinadas a la mucosa vaginal (que generalmente contiene pequeñas cantidades de agua), se observó sorprendentemente un efecto interesante de dichos PEG.
Si bien se esperaba que su uso causara la atracción de agua útil para las actividades basales normales del sitio diana, donde se usó la administración local, sorprendentemente se ha encontrado que con las pequeñas cantidades de agua presentes en estas áreas después de la administración durante una semana, se produjo una estable mejora en el tropismo de la mucosa, que duró varias horas después de la administración.
Probablemente esto no solo se deba a la atracción y retención de agua conocidas efectuada por los macrogols, sino aparentemente a la formación de una capa de secreciones bajo condiciones normales que se restauran al contacto con la mucosa y que dan lugar a una acción hidratante directa en los tejidos incluso al final de la etapa de atracción de agua.
A diferencia del uso gastrointestinal de macrogol como laxante, no hay grandes cantidades de agua derivadas de fluidos biológicos en la vagina, solo 1 o 2 ml como máximo, y no hay una progresión continua de material a digerir, lo que podría dificultar la formación de una capa de hidratación hipotética.
El efecto observado sobre el tropismo ocurre inesperadamente, dependiendo de las propiedades físicas; por ejemplo, si se disuelven cantidades de PEG que oscilan entre 5 y 400 mg (o más particularmente entre 5 y 200 mg) en 1-2 g de fluido vaginal (concentración 1-2 %) con las viscosidades que se muestran en la tabla de la figura 2, no se observan valores altos para los grados poliméricos de 3350 y 4000 (80-170 mPa*s, para soluciones al 50 %, que son ligeramente más altas que las del agua, que equivalen a aproximadamente 50 mPa*s) o valores compatibles con una capa de barrera física.
Por lo tanto, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas en forma sólida para el tratamiento o prevención de atrofia vaginal que contienen, por unidad de dosificación, entre 5 y 400 mg de PEG de un grado superior a 3000.
Dosis más altas pueden generar presiones osmóticas que seguramente serían demasiado altas para las células mucosas, incompatibles con su integridad y, como se describe en detalle en la literatura con respecto a las concentraciones osmóticas, inducirían la lisis celular (valores de presión osmótica que exceden los 500 mOsm).
En una realización, la composición sólida de acuerdo con la invención contiene entre 5 y 200 mg de PEG por unidad de dosificación.
En una realización, la composición sólida de acuerdo con la invención contiene 25 mg de PEG por unidad de dosificación.
En una realización, la composición sólida de acuerdo con la invención contiene 200 mg de PEG con un grado superior a 3000 por unidad de dosificación.
En una realización, la composición sólida de acuerdo con la invención es un comprimido o cápsula.
En otra realización, el PEG se selecciona de PEG de grado 3350 y grado 4000.
Para superar el problema de hidratación parcial o incompleta del polímero en la forma de administración y para acelerar la rata de hidratación, obteniendo así un beneficio más rápido, se pueden agregar tensioactivos, es decir, sustancias que reducen la tensión superficial del medio acuoso en las superficies con las que entran en contacto, facilitando y estandarizando la humectación de dichas superficies y, por lo tanto, acelerando la penetración del agua requerida para la hidratación y disolución del polímero en las formas sólidas. Dichas sustancias reducen la tensión superficial del portador viscoso, que por lo tanto se difunde más fácilmente en la interfase. Por lo tanto, la presencia de un tensioactivo a baja concentración debilita las propiedades cohesivas internas del fluido, y al mismo tiempo fortalece la capacidad de difusión del polímero.
Los tensioactivos más seguros y más utilizados incluyen Span, Tween, aceite de ricino polioxietilenado, laurilsulfato de sodio, el tensioactivo aniónico no polimérico arquetípico y los nonoxinoles, que poseen propiedades espermicidas. Un compuesto tensioactivo que se tolera particularmente bien en el área vaginal es el glucósido de laurilo.
Las composiciones vaginales de acuerdo con la invención pueden contener un acidificante útil para generar un pH correcto para el área de administración. El acidificante preferido es el ácido láctico, que mantiene un pH óptimo en el fluido vaginal. Además, la acidez producida por el ácido ayuda a inhibir el crecimiento de diversos microbios patógenos. El ácido láctico puede estar contenido en cantidades que varían de 15 a 50 mg por unidad de dosificación.
Para garantizar una acción rápida, las composiciones sólidas de acuerdo con la invención también pueden contener agentes desintegrantes como el carboximetil almidón de sodio, que causa hinchazón en la entrada del agua en la forma de dosificación, o polivinilpolipirrolidona, que genera canales profundos, y/o un diluyente soluble lo que ayuda a aumentar la penetración del agua en la forma sólida y la hidratación del polímero.
Los polialcoholes o azúcares pueden usarse como diluyentes, preferiblemente en una forma fácilmente soluble, a menudo porosa, por ejemplo obtenida por secado por aspersión. Se prefiere el uso de manitol.
El manitol puede estar contenido en cantidades variables de hasta 900 mg por unidad de dosificación.
Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden contener excipientes que facilitan su producción, seleccionados entre aglomerantes, lubricantes y deslizantes.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener otros agentes activos útiles para la homeostasis del área vaginal, tales como prebióticos, probióticos vivos o inactivados (tindalizados).
Las composiciones se pueden preparar por métodos conocidos por la persona experimentada. Un proceso de preparación generalmente comprende las siguientes etapas:
• pesar los ingredientes
• granulación opcional en agua o agua y alcohol en un granulador/mezclador seguido de secado al horno del granulado • mezclar con otros excipientes (diluyentes, deslizantes y lubricantes).
• comprimir en tabletas hechas con prensas para comprimidos adecuadas conocidas en la técnica, o llenar cápsulas de gelatina dura con una máquina de llenado de cápsulas adecuada.
La etapa de granulación puede omitirse si los materiales utilizados exhiben suficientes características de fluidez y compresibilidad en la máquina de llenado de cápsulas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
Ejemplo 1: Composición de acuerdo con la invención
Formulación: 1.1 g comprimido vaginal
Dosis diaria: 1 comprimido
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Ejemplo 2: Composición de acuerdo con la invención Formulación: 1.1 g comprimido vaginal
Dosis diaria: 1 comprimido
Figure imgf000005_0002
Ejemplo 3: Composición de acuerdo con la invención Formulación: 0.35 g cápsula vaginal, formato "0" Dosis diaria: 1 cápsula
Figure imgf000005_0003
Ejemplo 4: Efecto sobre el tropismo
Como se muestra en la tabla 1, que reporta la escala del VIH (Vaginal Health Index, G. Bachmann. Urogenital ageing: an old problem newly recognized. Maturitas 22 Supp. 1995, S1-85, en donde cuanto menor es la puntuación, mayor es la atrofia), el nivel de secreciones vaginales se considera un buen índice de funcionalidad vaginal, que está estrechamente conectado con el tropismo de la mucosa vaginal.
Vaginal Health Index (G. Bachmann. Urogenital ageing: an old problem newly recognized. Maturitas 22 Supp. 1995, S1-85)
Tabla 1
Figure imgf000006_0001
Además, el pH del fluido en el ambiente vaginal indica la funcionalidad correcta del tejido cuando su valor es ligeramente ácido.
La composición descrita en el ejemplo 1 se administró diariamente durante 10 días a 6 mujeres menopáusicas que se quejaban de atrofia vaginal, y la cantidad de fluidos presentes en la vagina se verificó durante el día, mucho después de la administración, que tuvo lugar la noche anterior, midiendo el aumento de peso de un hisopo absorbente para pruebas microbiológicas después de introducirlo en la vagina y dejarlo allí durante 1 minuto.
Se aplicó al mismo hisopo una tira de prueba de pH Litmus con una graduación específica para orina (valores de pH detectables: 4.5; 5.0; 5.5; 6.0; 6.25; y 6.5).
Los resultados, expuestos en la tabla 2, demuestran que el tratamiento mejora significativamente los parámetros que denotan un buen tropismo de la mucosa, es decir, la cantidad de secreción y el pH correspondiente.
Tabla 2
Figure imgf000006_0002

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición farmacéutica en forma sólida que comprende, por unidad de dosificación, entre 5 y 400 mg de un PEG con un grado de 3000 o más, para uso en el tratamiento tópico o prevención de atrofia vaginal.
    2. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el PEG se selecciona de PEG 3350 y PEG 4000.
    3. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la forma sólida se selecciona de comprimidos y cápsulas.
    4. Composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un ingrediente seleccionado de un tensioactivo, un agente acidificante, un agente desintegrante y un diluyente soluble en agua. 5. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el tensioactivo es glucósido de laurilo.
    6. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente acidificante es ácido láctico.
    7. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente desintegrante es una mezcla de carboximetil almidón de sodio y polivinilpolipirrolidona.
    8. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el diluyente soluble en agua es manitol.
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