DE102021117562A1

DE102021117562A1 - Verwendung von Milchsäure bei postmenopausalen Frauen

Info

Publication number: DE102021117562A1
Application number: DE102021117562.3A
Authority: DE
Inventors: Manuel Häuser; Clarissa MASUR; Bernhard Neuhaus
Original assignee: Dr August Wolff GmbH and Co KG Arzneimittel
Current assignee: Dr August Wolff GmbH and Co KG Arzneimittel
Priority date: 2021-07-07
Filing date: 2021-07-07
Publication date: 2023-01-12
Also published as: WO2023280937A1; EP4366719A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Milchsäure und/oder Milchsäuresalzen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Östrogenmangel bedingten vaginalen Symptomen, des urogenitalen Menopausensyndroms, der postmenopausalen atrophischen Vaginitis, der senilen Kolpitis, der vulvovaginalen Atrophie und/oder der Scheidentrockenheit bei postmenopausalen Frauen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Milchsäure und/oder Milchsäuresalzen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Östrogenmangel bedingten vaginalen Symptomen, des urogenitalen Menopausensyndroms, der postmenopausalen atrophischen Vaginitis, der senilen Kolpitis, der vulvovaginalen Atrophie und/oder der Scheidentrockenheit bei postmenopausalen Frauen.
Der physiologische pH-Wert einer gesunden Vagina beträgt ungefähr 4. Er wird durch die Anwesenheit von Milchsäure eingestellt, die in der Vagina durch Laktobazillen aus Glykogen gebildet wird. Bei diesem leicht sauren Milieu wird das Wachstum anderer Keime erschwert und u.a. so die Vagina vor bakteriellen Infektionen geschützt. Fällt dieser Schutz weg oder wird signifikant geschwächt, kommt es leichter zu vaginalen Infektionen. Ein Ansatz in der Behandlung und Vorbeugung von verschiedenen bakteriellen Erkrankungen wie der bakteriellen Vaginose (Gardnerella vaginitis, Scheidenentzündung) ist daher die Verabreichung von Milchsäure, die den sauren pH-Wert einstellen und die vaginale Flora entsprechend unterstützen soll. Die Milchsäure wird üblicherweise in den inneren Genitalbereich in Form von Cremes oder Zäpfchen aufgetragen oder eingebracht. Auch in Produkten zur nicht-hormonellen Behandlung von Scheidentrockenheit ist häufig Milchsäure enthalten, um den pH-Wert der betreffenden Produkte an die Anforderungen des Scheidenmilieus anzupassen.
Mit zunehmendem Alter nimmt der Östrogenspiegel der Frau ab, was oft zu einem Schrumpfen des Genitalbereichs der Frau und insbesondere zu einer Verdünnung des Ephitelgewebes der Scheide und Symptomen wie Scheidentrockenheit und Schmerzen führt. Dieses Phänomen wird als vaginale Atrophie bezeichnet und tritt insbesondere bei Frauen während und nach der Menopause auf. Standardmäßig wird eine vaginale Atrophie durch systemische oder lokale Hormonverabreichung (Östrogentherapie) behandelt, wobei die lokale Verabreichung auf Grund der niedrigeren Dosierung ein besseres Nebenwirkungsprofil zeigt. Alternativen zur Östrogentherapie sind nicht-hormonelle Behandlungen wie z.B. die Verwendung von Gleitmitteln und Befeuchtungsgelen oder auch die Lasertherapie.
Lee, Y. K., et al. (2011) „Vaginal pH-balanced gel for the control of atrophic vaginitis among breast cancer survivors: a randomized controlled trial.“ Obstet Gynecol 117(4): 922-927 und Kim, Y. H., et al. (2017). „Effect of a pH-Balanced Vaginal Gel on Dyspareunia and Sexual Function in Breast Cancer Survivors Who Were Premenopausal at Diagnosis: A Randomized Controlled Trial.“ Obstet Gynecol 129(5): 870-876 haben zudem herausgefunden, dass die Verabreichung eines Gels, welches 1% Milchsäure enthält, vaginale Symptome wie Scheidentrockenheit und Dyspareunie bei artifiziell postmenopausalen Frauen (Brustkrebspatientinnen) lindert. Als Grund wird die Einstellung des vaginalen pH-Wertes auf ca. 4 durch die Milchsäure angeführt. Unabhängig davon existieren verschiedene Marktprodukte (wie z.B. Vagisan FeuchtCreme Cremolum von Dr. Wolff) zur Behandlung der Scheidentrockenheit, die Milchsäure zur Einstellung des vaginalen pH-Wertes enthalten und so zum Erhalt eines gesunden Scheidenmilieus bei Frauen jeden Alters beitragen. Es besteht aber weiterhin ein Bedarf an der Bereitstellung wirksamer und nebenwirkungsarmer Therapiemöglichkeiten der vaginalen Atrophie explizit bei natürlich postmenopausalen Frauen.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe war daher die Bereitstellung einer wirksamen hormonfreien Vorbeugung und Therapie der vaginalen Atrophie bei postmenopausalen Frauen.
Diese Aufgabe wurde überraschend gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie in den Patentansprüchen definiert ist, gelöst. Es hat sich insbesondere überraschend herausgestellt, dass durch die Verwendung von Milchsäure und/oder Milchsäuresalzen in der beanspruchten Dosierung nicht nur die vaginale (vulvovaginale) Atrophie (VVA), sondern auch das urogenitale Menopausensyndrom (Genitourinary Syndrome of Menopause; GSM), die postmenopausale atrophische Vaginitis, die senile Kolpitis, Scheidentrockenheit sowie andere Östrogenmangel bedingte vaginale Symptome wirksam behandelt werden können und diesen auch vorgebeugt werden kann. Dabei zeigte sich unerwartet eine deutliche Verbesserung der zellulären Differenzierung (bezogen auf Parabasalzellen, Intermediärzellen und Superfizialzellen des Vaginalgewebes), ausgedrückt wie nachstehend beschrieben durch den VMI. Ein deutlicher Einfluss auf die zelluläre Differenzierung wurde bisher nur bei hormonhaltigen Präparaten beobachtet. So fanden Lee et al. (s.o.) mit ihrem hormonfreien Gel auch nur eine geringfügig veränderte Zelldifferenzierung. Ebenso unerwartet war die erfindungsgemäß einhergehende Verbesserung der Lebensqualität der behandelten postmenopausalen Frauen, die überraschenderweise sogar symptomunabhängig gefunden wurde (ermittelt durch verschiedene validierte Tests wie den nachstehend beschriebenen DIVA-Test/Fragebogen).
Als Wirkstoff enthalten die erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen Milchsäure und/oder Milchsäuresalze (Laktate). Geeignete Milchsäuresalze umfassen die Alkalimetalllaktate (insbesondere Lithium-, Natrium und/oder Kaliumlaktat) oder die Erdalkalimetalllaktate (insbesondere Calcium-, Magnesium und/oder Bariumlaktat) sowie Ammoniumlaktat und Laktate mit verschiedenen organischen Kationen. Die Milchsäure und Milchsäuresalze sind bevorzugt Monomilchsäure bzw. Monomilchsäuresalze, weil auf diese Weise eine bevorzugte augenblickliche Freisetzung des Wirkstoffs (d.h. gerade keine verzögerte Freisetzung) erreicht wird. Die Dosierung an Milchsäure erfolgt höher als im Stand der Technik bekannt. Die höhere Dosierung führt scheinbar auch zu der erfindungsgemäß überraschend gefundenen Verbesserung der zellulären Differenzierung im Vaginalepithelgewebe. Anders als im Stand der Technik liegt die Wirkung der Milchsäure völlig unerwartet also nicht nur in der Einstellung bzw. Aufrechterhaltung des sauren pH-Wertes zur Unterstützung der vaginalen Flora, sondern zeigt vielmehr sogar einen zellulären Einfluss.
Die Milchsäure und/oder die Milchsäuresalze werden erfindungsgemäß in einer Menge von mindestens 120 mg pro Dosierung der Zusammensetzung verabreicht. „Pro Dosierung“ bedeutet erfindungsgemäß pro Menge (Gewicht) an der zum Verwendungszeitpunkt verabreichten Zusammensetzung (z.B. pro Zäpfchen oder, wenn gleichzeitig mehrere Zäpfchen verabreicht werden, pro Gesamtmenge an verabreichten Zäpfchen oder pro Gesamtmenge an verabreichter Emulsion/Creme). Die verabreichte Menge an Milchsäure und/oder an Milchsäuresalzen bezieht sich zudem erfindungsgemäß immer auf „Milchsäureäquivalente (wasserfrei)“, d.h. es wird auf die äquivalente Menge an wasserfreier Milchsäure abgestellt und gegebenenfalls darauf umgerechnet. Bevorzugt ist die Verabreichung in einer Menge von 120 bis 5000 mg, besonders bevorzugt von 140 bis 1000 mg, weiter bevorzugt von 160 bis 500 mg, ganz besonders bevorzugt von 180 bis 200 mg. Eine typische und besonders wirksame Verabreichungsmenge beträgt ca. 190 mg pro Dosierung. Bei einer Menge unterhalb von 120 mg pro Dosierung zeigte sich ein unzureichender Einfluss auf die zelluläre Differenzierung. Bei zu hohen Mengen waren die Dosierungseinheiten nicht ausreichend stabil und in der Wirkstoffverteilung nicht ausreichend homogen, sodass unerwünschte Abweichungen in der Dosierung resultierten.
Um diese Dosierung zu ermöglichen, enthalten die Zusammensetzungen bevorzugt mindestens 6,0 Gew.-% Milchsäure und/oder Milchsäuresalze, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Bevorzugt ist ein Bereich von 6 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von 6 bis 12 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 6 bis 10 Gew.-% Milchsäure, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße vaginale Verwendung umfasst sowohl die topische Auftragung der Zusammensetzung auf den inneren und/oder äußeren Genitalbereich in Form z.B. von halbfesten Formulierungen (einschließlich Cremes, W/O- oder O/W-Emulsionen, Gelen etc.) als auch das intravaginale Einbringen der Zusammensetzung z.B. in Form von Zäpfchen oder Ovula. Die Verwendung erfolgt erfindungsgemäß mittels der im Stand der Technik bekannten Methoden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung als Creme (insbesondere als O/W-Emulsion) oder als (Vaginal-) Zäpfchen. Beide Formen ermöglichen eine Anwendung im inneren und äußeren Genitalbereich, wobei die Zäpfchen im äußeren Genitalbereich nicht aktiv appliziert werden, sondern nach Schmelzen/Auflösen in der Vagina teilweise auslaufen und so den äußeren Genitalbereich erreichen. Emulsionen werden hingegen direkt im inneren und/oder äußeren Genitalbereich aufgetragen. Besonders bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen keine Hormone. Anders ausgedrückt erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung insgesamt hormonfrei.
Erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Emulsionen umfassen eine wässrige Phase, eine Ölphase und ein Emulgatorsystem. Besonders bevorzugt sind Öl-in-Wasser-Emulsionen (O/W). Die Zusammensetzung der Ölphase ist nicht weiter kritisch und wird aus üblicherweise verwendeten Ölbestandteilen gebildet. Das Emulgatorsystem umfasst (oder besteht aus): mindestens einen nichtionischen Polyoxyethylenether von ein oder mehreren Fettalkoholen, mindestens eine Fettsäure und mindestens einen Glycerinfettsäureester. Alternativ umfasst das Emulgatorsystem (oder besteht aus): mindestens einen nichtionischen Polyoxyethylenether von ein oder mehreren Fettalkoholen, mindestens eine Fettsäure, und mindestens einen Fettalkohol.
Bevorzugte Emulgatorsysteme umfassen (oder bestehen aus): a) mindestens einen nichtionischen Polyoxyethylenstearylether, mindestens eine Fettsäure mit 10 bis 20 C-Atomen, und Glycerinmonostearat; oder b) mindestens einen nichtionischen Polyoxyethylenstearylether, mindestens eine Fettsäure mit 10 bis 20 C-Atomen, und mindestens einen Fettalkohol mit 10 bis 20 C-Atomen.
Erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Zäpfchen (auch allgemein Suppositorien, Vaginalzäpfchen oder Ovula) können sowohl wasserlösliche als auch fetthaltige Zubereitungen sein. Eine für fetthaltige Zäpfchen üblicherweise verwendete Grundlage ist Hartfett mit einem Schmelzbereich nahe der menschlichen Körpertemperatur. Erfindungsgemäß geeignet ist beispielsweise ein halbsynthetisches Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden. Fetthaltige Zäpfchen schmelzen bei Körpertemperatur und setzen den Wirkstoff aus der Schmelze frei. Anders als fetthaltige Zäpfchen sollen wasserlösliche Zäpfchen nicht bei Körpertemperatur schmelzen. Sie lösen sich vielmehr in dem bspw. in der Vagina vorhandenen Wasser auf und geben den Wirkstoff dort frei. Geeignet sind hier als Trägermaterialien Gemische aus verschiedenen Polyethylenglykolen (Macrogole wie Macrogol 1500 und Macrogol 6000). Beide Zäpfchenarten und darin verwendete bevorzugte Bestandteile sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.
Der pH-Wert der Zusammensetzungen beträgt bevorzugt 3 bis 6, besonders bevorzugt 4-5 und am meisten bevorzugt ca. 4. Er wird bevorzugt eingestellt mithilfe eines oder mehrerer pH-Modifizierungsmittel. Geeignete pH-Modifizierungsmittel können Säuren, Basen und/oder Puffersysteme sein, um den pH-Wert der Zusammensetzung zu stabilisieren oder zu beeinflussen. Typische pH-Modifizierungsmittel gemäß der vorliegenden Erfindung sind Adipin-, Zitronen-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Ascorbin-, Phosphor-, Milch- und Fumarsäure sowie die entsprechenden Salze, sowie Natriumalginat, Polyacrylsäure, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat. Im Zusammenhang mit pH-Modifizierungsmitteln bezieht sich der Begriff Salz auf Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, sofern nichts anderes angegeben ist.
In einer weiteren Ausführungsform enthält die Zusammensetzung mindestens ein Additiv. Bevorzugt sind Additive, die üblicherweise in Vaginalprodukten (und insbesondere in Cremes und Zäpfchen) eingesetzt werden. Das mindestens eine Additiv kann in einem Anteil von 0,01 Gew.-% bis 12,0 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,25 Gew.-% bis 10,0 Gew.-%, insbesondere von 1,0 bis 7,0 Gew.-% vorliegen.
Das mindestens eine Additiv kann ferner ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Duftstoffen, Antioxidantien, Rheologiemodifikatoren, Verdickungsmitteln, Pflegemitteln, Farbstoffen, Aufhellungsmitteln, Lösungsmitteln und Kombinationen hiervon.
Konservierungsmittel sind Substanzen, die zur Konservierung verwendet werden, indem sie die Zusammensetzung zersetzende Mikroorganismen abtöten und/oder deren Wachstum hemmen. Vorzugsweise können die Konservierungsmittel ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Benzylalkohol, Benzoesäure, Benzoesäurederivaten, Sorbinsäure, Sorbinsäurederivaten, Salicylsäure, Salicylsäurederivaten, Phenoxyethanol, Parabenen und Kombinationen hiervon. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Benzyalkohol als Konservierungsmittel eingesetzt.
Stabilisatoren können lichtempfindliche Komponenten gegenüber Strahlung schützen und sind bevorzugt UV-Absorber wie beispielsweise Benzophenonderivate.
Die Zugabe von Duftstoffen kann für einen angenehmen Geruch der Zusammensetzung sorgen. Beispiele sind die dem Fachmann bekannten Parfums.
Ein Antioxidans oder Antioxidationsmittel ist eine chemische Verbindung, die eine Oxidation anderer Komponenten in der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung verlangsamt oder gänzlich verhindert. Als Antioxidantien kommen beispielsweise Zitronensäure, Ascorbinsäure und Butylhydroxyanisol in Frage.
Rheologiemodifikatoren und Verdickungsmittel können dabei helfen, die Applikationseigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu verbessern. Als Rheologiemodifikator und Verdickungsmittel kann die Zugabe von Kochsalz (Natriumchlorid) in Betracht gezogen werden. Durch die Zugabe von Kochsalz kann die Fließfähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in gewissen Grenzen beeinflusst und auf das nötige Maß eingestellt werden. Als Verdicker können zusätzlich Polysaccharid-Derivate oder Polyacrylate eingesetzt werden.
Als Lösungsmittel kann ein für den Fachmann auf diesem Gebiet gängiges Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch eingesetzt werden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser.
Die erfindungsgemäße Verwendung betrifft wie oben beschrieben die medizinische Behandlung und/oder Vorbeugung von Östrogenmangel bedingten vaginalen Symptomen, des urogenitalen Menopausensyndroms (Genitourinary Syndrome of Menopause; GSM), der postmenopausalen atrophischen Vaginitis, seniler Kolpitis, der vulvovaginalen Atrophie (VVA) und/oder der Scheidentrockenheit. Patientinnen mit diesen Indikationen sind Frauen nach der Menopause (postmenopausale Frauen). Grundsätzlich umfasst der Begriff „postmenopausal“ sowohl Frauen mit natürlicher Menopause (ICD-10 Klassifizierung N95.2) als auch Frauen mit artifizieller Menopause (ICD-10 Klassifizierung N95.3). Eine artifizielle Menopause wird künstlich hervorgerufen bspw. durch Ovariektomie oder Behandlung mit Antiöstrogenen oder einer medikamentösen Therapie, die den Hormonhaushalt der Frau beeinflussen. Ein nicht einschränkendes Beispiel ist die Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit Tamoxifen. Frauen mit natürlicher Menopause (d.h. natürlich postmenopausale Frauen oder nicht-artifiziell postmenopausale Frauen) sind die bevorzugte Patientengruppe gemäß der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäße Verwendung höher dosierter Milchsäure führt überraschenderweise zu einer Verbesserung der subjektiven Symptome der VVA/GSM. Die Verbesserung der subjektiven Symptome kann bspw. erfasst werden, durch einen subjektiven Symptomsummenscore, der sich aus den einzelnen Symptomen Trockenheitsgefühl, Juckreiz, Brennen und Schmerzen unabhängig vom Geschlechtsverkehr jeweils bewertet auf einer Skala von 0-4 (0 = nicht vorhanden; 4 = extrem) zusammensetzt. Ein niedrigerer subjektiver Symptomsummescore bedeutet somit eine Verbesserung der VVA/GSM.
Weiterhin führte die erfindungsgemäße Verwendung höher dosierter Milchsäure zu einer Verbesserung der objektiven Zeichen der VVA/GSM, die durch einen Arzt bestimmt werden können. Der vaginal health index (VHI) dient bspw. zur Quantifizierung/Bewertung der objektiven Zeichen und setzt sich aus der Bewertung der einzelnen Parameter allgemeine Elastizität, Art der Sekretion und Konsistenz, pH-Wert, epitheliale Mukosa, Feuchtigkeit zusammen. Jeder Parameter kann einen Wert von 1-5 annehmen, wobei 5 exzellenten Eigenschaften entspricht und ein Wert von 1 entsprechend die stärkste Ausprägung beschreibt. Der VHI wird als Summenscore der einzelnen Parameter wiedergegeben, sodass ein höherer Wert eine Verbesserung bedeutet.
Insbesondere führt die erfindungsgemäße Verwendung höher dosierter Milchsäure und/oder Milchsäuresalze überraschenderweise zu einer Verbesserung der zellulären Differenzierung (bezogen auf Parabasalzellen, Intermediärzellen und Superfizialzellen des Vaginalgewebes), ausgedrückt durch den vaginalen Maturationsindex (VMI). Erfindungsgemäß ist der VMI wie folgt definiert: $VMI = 1,0 x % (Superfiziallen) + 0,5 % (Intermedi \ddot{a} rezellen) + 0,0 % (Parebasalzellen)$
Die Parabasalzellen werden in dieser Formel rechnerisch nicht berücksichtigt. Der Unterschied im vaginalen Maturationsindex (VMI) zwischen vor und nach der erfindungsgemäßen Behandlung, d.h. die Verbesserung des VMI, beträgt mindestens 10, bevorzugt 20 bis 40, besonders bevorzugt 25 bis 30. Besonders bevorzugt weisen die zu behandelnden Frauen vor der Behandlung einen vaginalen Maturationsindex (VMI) von unterhalb 35 auf. Während wie gesagt hormonelle Behandlungen einen Einfluss auf die zelluläre Differenzierung des Vaginalepithels haben, ist dies für nicht-hormonelle Behandlungen im Stand der Technik für postmenopausale Frauen anhand des VMI bisher nicht belegt.
Ebenso unerwartet war die erfindungsgemäß einhergehende Verbesserung der Lebensqualität der behandelten postmenopausalen Frauen. Diese war überraschenderweise sogar symptomunabhängig, wie durch den DIVA-Test/Fragebogen ermittelt wurde (DIVA = Day-to-day Impact of Vaginal Aging). Der DIVA-Fragebogen ( ) adressiert den Einfluss der vaginalen Symptome (vaginale Trockenheit, Irritation, Jucken, Wundsein) auf das tägliche Leben der Patientinnen bezüglich deren täglichen Aktivitäten, Beziehungen und Gefühle. Eine Verbesserung der Lebensqualität wird erfindungsgemäß erreicht, wenn der resultierende Wert aus dem DIVA-Fragebogen eine statistisch signifikante Verringerung des DIVA-Gesamtscores aufweist. Die Verringerung des DIVA-Gesamtscores beträgt mindestens 0,5, bevorzugt 0,5 bis 16, besonders bevorzugt 1 bis 10 und am meisten bevorzugt 2, 3, 4, 5 oder 6 Einheiten. Neben dem DIVA-Fragebogen sind grundsätzlich auch andere validierte Tests zur Beurteilung der Lebensqualität erfindungsgemäß geeignet.
Ebenso überraschenderweise führt die erfindungsgemäße Verwendung höher dosierter Milchsäure in postmenopausalen Frauen mit VVA/GSM nur zu moderaten bis milden unerwünschten Ereignissen und ist generell gut bis sehr gut verträglich.
Beispiele:
Die folgenden Formulierungsbeispiele 1-3 sind zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet.
Beispiel 1: O/W-Emulsion

Inhaltsstoff	Menge [g]
Bienenwachs	0,20
Steareth-2	3,00
Steareth-21	2,00
Decyloleat	6,50
Glycerolmonostearat 40-50	4,00
Stearinpalmitinsäure	3,00
Benzylalkohol	1,00
Milchsäure 90%	8,90
Wasser, gereinigt	56,40
NaOH 30%	q.s.
Wasser, gereinigt	15,00
	100,00

Die Formulierung hat einen pH-Wert von 4,0.
Beispiel 2: O/W-Emulsion

Inhaltsstoff	Menge [g]
Steareth-2	3,00
Steareth-21	2,00
PPG-15 Stearyl Ether	4
Isohexadecan	5,00
Cetylstearylalkohol	1,00
Stearinpalmitinsäure	1,50
Dimeticon 350	1,00
Benzylalkohol	1,00
Milchsäure 90%	8,90
Wasser, gereinigt	52,90
Propylenglycol	4,00
NaOH 30%	q.s.
Wasser, gereinigt	15
Xanthangummi	0,70
	100,00

Die Formulierung hat einen pH-Wert von 4,0.
Beispiel 3: Zäpfchen

Inhaltsstoff	Menge [mg]
Macrogol 1500	2050,00
Macrogol 6000	683,00
Milchsäure 90%	167,00
Natriumlactat-Lösung 50%	100,00
	3000,00

Beispiel 4: Bestimmung und Aussagekraft des VMI-Index
Die folgende Studie wurde durchgeführt.
Die Anwendung einer erfindungsgemäßen Zubereitung mit einem hohen Gehalt an Milchsäure (gemäß Beispiel 3) wurde in 42 weiblichen Patientinnen, die unter den Symptomen der vulvovaginalen Atrophie litten, untersucht. Alle Patientinnen waren zu Beginn der Studie postmenopausal und hatten einen subjektiven Symptomsummenscore - zusammengesetzt aus Trockenheitsgefühl, Juckreiz, Brennen und Schmerzen unabhängig vom Geschlechtsverkehr, jeweils bewertet von 0-4 - von mindestens 3. Zudem hatten die Patientinnen einen VMI ≤ 35.
Die erfindungsgemäße Anwendung der Milchsäure erfolgte in der ersten Woche täglich intravaginal (vorzugsweise abends vor dem zu Bett gehen). In den darauffolgenden fünf Wochen erfolgte die Anwendung zweimal pro Woche.
Die Patientinnen wurden zu Beginn der Studie und mindestens nach sechs Wochen gynäkoligisch untersucht. Dabei wurde jeweils mindestens der subjektive Symptomsummenscore der vulvovaginalen Atrophie erfasst, sowie eine objektive Bewertung im Rahmen des VHI und des VMI erfasst, sowie der DIVA-Fragebogen ausgefüllt.
Der vaginale Maturationsindex (VMI) beschreibt den Grad der Differenzierung der Epithelzellen des Vaginalepithels (Zusammensetzung aus Parabasalzellen, Intermediärzellen und Superfizialzellen). Dazu wird mikroskopisch das Verhältnis der Superfizialzellen zu Intermediärzellen und Parabasalzellen bestimmt. Eine Beschreibung des VMI findet sich in Willhite, L. A. and M. B. O'Connell (2001). „Urogenital Atrophy: Prevention and Treatment.“ Pharmacotherapy 21(4): 464-480.
Berechnung:
$\begin{array}{l} VMI = \\ \begin{matrix} 1,0 x % Superfiziallen + \\ 0,5 x % Intermedi \ddot{a} rzellen \\ 0,0 x % Parabasalzellen \end{matrix} \end{array}$
Die Veränderung des VMI zwischen Tag 1 und Tag 43 war statistisch signifikant. Somit zeigt die erfindungsgemäße Anwendung der Milchsäure enthaltenden Zubereitung einen deutlichen Einfluss auf die Differenzierung der Zellen des Vaginalepithels.

Mittlerer VMI (± SA) Mittlere Differenz (Tag 43 vs. Tag 1) p-Wert (Tag 43 vs. Tag 1)

Tag 1 8.3 (± 12.2) 26.6 < 0.0001

Tag 43 34.9 (± 19.5)
Beispiel 5: Beurteilung der Verbesserung der Lebensqualität mit DIVA
Der DIVA, zu Deutsch „Fragebogen zu den alltäglichen Auswirkungen der vaginalen Atrophie (des vaginalen Alterns)“, setzt sich aus vier Skalen zusammen (vgl. ).
Skala 1 bezieht sich auf die Auswirkungen der Beschwerden auf die Aktivitäten des täglichen Lebens, Skala 2 auf das emotionale Wohlbefinden, Skala 3 überprüft den Einfluss der Beschwerden auf die sexuelle Funktionsfähigkeit, wobei es hier eine kurze Version für alle Frauen (einschließlich nicht sexuell aktiver Frauen) und eine längere Version für sexuell aktive Frauen gibt, und Skala 4 bildet die Auswirkungen auf das Selbstkonzept und Körperbild ab. Der Fragebogen besteht aus 23 Items, wobei 4 dieser Items nur von kürzlich sexuell aktiven Frauen beantwortet werden können. Jedes Item kann auf einer Skala von 0 bis 4 bewertet werden. Der Gesamtscore einer Skala wird über den Mittelwert der zugehörigen Items bestimmt (Summe der Items einer Skala/Anzahl der Items der Skala). Somit liegt der Gesamtscore für jede Skala zwischen 0 und 4. Der DIVA-Gesamtscore ergibt sich aus der Summe der Gesamtscores der einzelnen Skalen. Je höher der Score, desto größer wird die Auswirkung vaginaler Symptome wahrgenommen. Der Erinnerungszeitraum umfasst die letzten vier Wochen. Neben Englisch ist der Fragebogen derzeit noch in Spanisch und Italienisch verfügbar.
Die deutsche Version des DIVA (vgl. ) wurde von einem Übersetzungsbüro erstellt und linguistisch mithilfe von Interviews mit der Zielpopulation, d. h. postmenopausalen Frauen mit vaginalen Beschwerden, validiert.

Mittlerer DIVA-Gesamtscore Standardabweichung

Tag 1 5.45 2.80

Tag 43 2.57 1.97
Die Verringerung des Gesamtscores (=2,9) von Tag 1 auf Tag 43 ist statistisch signifikant. Zudem ist auch die Verringerung der einzelnen Domänenscores jeweils statistisch signifikant. Somit wurde eine Verbesserung der Lebensqualität der Patientinnen durch die erfindungsgemäße Verwendung der Milchsäure gezeigt.
Deutsche Version des DIVA
MESSINSTRUMENT FÜR DIE ALLTÄGLICHEN AUSWIRKUNGEN DES VAGINALEN ALTERNS

Claims

Vaginale Verwendung einer Milchsäure und/oder Milchsäuresalze enthaltenden Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Östrogenmangel bedingten vaginalen Symptomen, des urogenitalen Menopausensyndroms, der postmenopausalen atrophischen Vaginitis, der senilen Kolpitis, der vulvovaginalen Atrophie und/oder der Scheidentrockenheit, wobei die Milchsäure und/oder die Milchsäuresalze in einer Menge von mindestens 120 mg pro Dosierung der Zusammensetzung verabreicht wird.
Vaginale Verwendung nach Anspruch 1, wobei die zu behandelnden Frauen natürlich (nicht-artifiziell) postmenopausale Frauen sind.
Vaginale Verwendung nach Anspruch 1 und/oder Anspruch 2, wobei der Unterschied im vaginalen Maturationsindex (VMI), wie in der Beschreibung definiert, zwischen vor und nach der Behandlung mindestens 10 beträgt.
Vaginale Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die zur Verbesserung der Lebensqualität führt, bestimmt mit dem DIVA-Fragebogen, wobei eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht wird, wenn der resultierende Wert aus dem DIVA-Fragebogen eine statistisch signifikante Verringerung des Total DIVA Scores aufweist, bevorzugt um mindestens 0,5 Einheiten.
Vaginale Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung ausgewählt ist aus einer Emulsion, umfassend eine wässrige Phase, eine Ölphase und ein Emulgatorsystem, und einem Zäpfchen oder wobei die Zusammensetzung kein Gel darstellt.
Vaginale Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung eine Emulsion darstellt und das Emulgatorsystem umfasst oder besteht aus: - mindestens einen nichtionischen Polyoxyethylenether von ein oder mehreren Fettalkoholen, - mindestens eine Fettsäure, und - mindestens einen Glycerinfettsäureester; oder wobei die Zusammensetzung eine Emulsion darstellt und das Emulgatorsystem umfasst: - mindestens einen nichtionischen Polyoxyethylenether von ein oder mehreren Fettalkoholen, - mindestens eine Fettsäure, und - mindestens einen Fettalkohol.
Vaginale Verwendung nach Anspruch 5 und/oder Anspruch 6, wobei die Zusammensetzung eine Emulsion darstellt und das Emulgatorsystem umfasst oder besteht aus: - mindestens einem nichtionischen Polyoxyethylenstearylether, - mindestens einer Fettsäure mit 10 bis 20 C-Atomen, und - Glycerinmonostearat, oder wobei die Zusammensetzung eine Emulsion darstellt und das Emulgatorsystem umfasst oder besteht aus: - mindestens einem nichtionischen Polyoxyethylenstearylether, - mindestens einer Fettsäure mit 10 bis 20 C-Atomen, und - mindestens einem Fettalkohol mit 10 bis 20 C-Atomen.
Vaginale Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Zusammensetzung ein wasserlösliches Zäpfchen darstellt, welches als Trägermaterial eine Mischung von mindestens zwei verschiedenen Polyethylenglykolen aufweist.
Vaginale Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Zusammensetzung keine Hormone enthält und/oder die Verwendung insgesamt hormonfrei verläuft.
Vaginale Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Milchsäure Monomilchsäure ist und/oder keine Oligomilchsäure oder Polymilchsäure darstellt.
Vaginale Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Zusammensetzung topisch auf den inneren und/oder äußeren Genitalbereich aufgetragen und/oder in die Vagina eingebracht wird.