BR102018003577A2 - composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica de uso tópico para aplicação na superfície externa do ânus, que compreende os seguintes elementos: um polímeromucoadesivo, um anestésico local de uso tópico e um bloqueador de canais de cálcio. descreve-se também, um processo de fabricação da referida composição farmacêutica.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE USO TÓPICO E PROCESSO DE FABRICAÇÃO

DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE USO TÓPICO”

Campo de aplicação [001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de uso tópico para aplicação em fissuras anais, hemorroidas e pós-operatório cirúrgico na região do ânus, sobretudo após uma hemorroidectomia.

Descrição do estado da técnica [002] Fissura anal é uma doença anorretal que afeta, pelo menos, 11% da população mundial. Dita patologia é caracterizada por uma laceração ou lesão ulcerada na pele que reveste o canal anal ou a margem do ânus e frequentemente traz como consequência o surgimento de espasmos e sangramento durante a evacuação. Além de espasmos e sangramento na região do ânus, seus principais sintomas são: dor durante a defecação, prurido, irritação da pele na região anal e prolapso retal em alguns pacientes.

[003] Essa doença afeta igualmente a homens e mulheres de todas as idades e suas causas mais frequentes são:

- má alimentação;

- doença do intestino irritado;

- doença de Crohn; e

- traumas locais.

[004] No estado da técnica, o tratamento da fissura anal comumente envolve a aplicação de um anestésico para tratamento da dor, o uso de almofadas terapêuticas e a espera de cicatrização da ferida (que geralmente ocorre em 6 a 8 semanas após o início do tratamento). Em casos mais graves, dependendo da profundidade da ferida e do grau hemorrágico, o paciente é submetido a uma cirurgia para sutura do ferimento.

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2/22 [005] A fissura anal não se confunde com a hemorroida, que consiste na dilatação das veias anorretais submucosas devido à elevação da pressão venosa no plexo hemorroidário. As hemorroidas externas ocorrem abaixo da linha pectínea e são recobertas por epitélio escamoso ou do tipo cutâneo. As hemorroidas internas, por outro lado, se localizam no plexo hemorroidário interno, acima da linha pectínea e são recobertas por mucosa colunar ou epitélio de transição.

[006] Os principais sintomas apresentados pelos pacientes com doença hemorroidária são: sangramento, prolapso do mamilo hemorroidário, dor ou desconforto anal, inflamação aguda (trombose, com ou sem sinais de flebite), irritação ou dermatites perianais e sensação de esvaziamento incompleto do reto pósevacuação.

[007] No estado da técnica, o tratamento das hemorroidas envolve: alterações nos hábitos alimentares do paciente, higienização adequada da região e o uso de agentes tópicos como antissépticos, vasodilatadores e anestésicos. Em casos mais graves, o paciente pode ser submetido a uma cirurgia para extirpação das hemorroidas que pode trazer como consequência pós-operatória um sangramento e uma dor local, tal cirurgia é denominada hemorroidectomia.

[008] Outros métodos de tratamento comuns às hemorroidas e fissuras anais incluem:

[009] A aplicação de corticoides tópicos na tentativa de redução da inflamação local. Esse grupo de fármacos, contudo, tem pouca eficiência no tratamento da doença (não há qualquer evidência clínica que ateste para a redução do edema, da hemorragia ou protusão hemorroidária a partir do uso desses fármacos). Não obstante, o corticoide tópico traz como efeito colateral o risco de infecção e atrofia cutânea, sendo nocivo o uso extensivo desse medicamento, devendo, portanto, ser evitado.

[010] Nitratos tópicos também são usados para tratamento de fissuras anais e hemorroidas. Estes aliviam a dor das hemorroidas externas trombosadas ao reduzirem o tônus do esfíncter anal. Trata-se de uma terapêutica segura e de consequência reversível, sem efeitos adversos a longo prazo. Entretanto, os nitratos tópicos

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3/22 provocam cefaleias em 33 a 66% dos pacientes submetidos a esse tratamento. Não obstante, após o tratamento com nitratos, a recorrência da fissura é frequente na história natural da doença.

[011] A toxina botulínica já foi utilizada em âmbito experimental para tratamento de fissuras anais. Estudos laboratoriais identificaram que sua eficácia é similar à eficácia de pomadas de nitratos. Embora com uma taxa menor de efeitos adversos, apresenta menor taxa de cicatrização e maior recorrência que a esfincterotomia cirúrgica. O custo do tratamento é elevado e a dose e técnica utilizadas não se encontram estandardizadas. O uso prolongado de toxina botulínica pode acarretar em risco de infecções, hematomas locais, tromboses hemorroidárias e na possibilidade de incontinência transitória.

[012] A lidocaína, a Cinchocaína e outros anestésicos do tipo amida têm sido usados topicamente para a melhoria sintomática nos pacientes com fissuras anais. Anestésicos do grupo amida são mais comuns que outros grupos de anestésicos para aplicação tópica nessa região, já que não provocam reações alérgicas e sensibilização como os anestésicos do tipo éster que são metabolizados em ácido metilparabenzóico.

[013] O uso de betanecol para tratamento das fissuras proporciona uma boa resposta clínica, com baixa ocorrência de complicações e efeitos colaterais, entretanto, em estudos laboratoriais comparando o betanecol com o Diltiazem, foi verificado que o Diltiazem sustenta uma resposta clínica de sucesso por mais tempo, com menor ocorrência de recidiva no tratamento das fissuras anais e hemorroidas.

[014] Alguns bloqueadores de canais de cálcio (tais como o Diltiazem e a Nifedipina) já foram utilizados no tratamento de fissuras anais e no pós-operatório de hemorroidectomia por reduzirem a pressão de repouso do esfíncter, facilitando a cicatrização das feridas na região interna e na borda da cavidade anal. Um artigo do Dr. Carlos Walter Sobrado da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, publicado em novembro de 2013 com o título Tratamento Tópico das Doenças Anorretais, atesta que o uso de Diltiazem tópico a 2% em uma pomada revelou uma taxa de cicatrização de 75% ao passo que a Nifedipina tópica a 0,2% tem alcançado

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4/22 uma taxa de 80% a 90% de cicatrização. Em E. A. Carapeti, et al. Topical Diltiazem and Bethanechol Decrease Anal Sphincter Presseure Without Side Effects, 1999 é revelado o uso de Diltiazem para aplicação tópica e via oral no tratamento de fissuras anais, revelando uma preferência pelo uso tópico da substância a 2% de concentração.

[015] Regra geral, os princípios ativos citados estão disponíveis na forma de pomadas individualizadas, constituídas de uma formulação com vaselina e elementos adicionais, tais como Aloe Vera, adstringentes e antissépticos, que muitas vezes inibem temporariamente os sintomas da doença, sem contudo, resolver o problema da fissura anal de modo eficaz e duradouro. No caso específico do Diltiazem, inexiste hoje um produto industrializado de uso tópico que faça uso desse princípio ativo para tratamento de fissuras anais. O Diltiazem é encontrado hoje apenas na forma farmacêutica de comprimidos de uso oral. Existem também alguns casos específicos da indicação com receituário médico para produtos na farmácia de manipulação sob a forma de pomadas e cremes tópicos contendo Diltiazen.

[016] A vaselina, como excipiente farmacológico mais utilizado na fabricação de preparações tópicas para tratamento de fissuras anais, traz severos inconvenientes e falhas ao tratamento das fissuras.

[017] Note-se que, as fissuras anais localizam-se em uma região do corpo humano que está praticamente o dia inteiro coberta por roupas íntimas. Sua localização dificulta a reaplicação de medicamentos em um local distante de uma residência ou de um hospital. Seria no mínimo inconveniente ter de reaplicar uma pomada para a região íntima em um banheiro público, por exemplo. Isso demanda uma forma de aplicação que tenha durabilidade de, pelo menos, um dia sem a necessidade de reaplicações subsequentes. A vaselina, apesar de revelar boa espalhabilidade, não possui boa aderência à pele humana, escorrendo com frequência (sobretudo em temperaturas mais elevadas), sujando a roupa do paciente e não mantendo os princípios ativos do medicamento em contato com a pele humana por tempo suficientemente prolongado para surtir efeito dos princípios ativos.

[018] A necessidade de reaplicação de cremes, pomadas e géis para tratamento de fissuras anais e hemorroidas é tão comum na prática que chega a ser recorrente em

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5/22 trechos da literatura proctologista, tal como relatado em GRIFFIN N et. al. The role of topical diltiazem in the treatment of chronic anal fissures that have failed glyceryl trinitrate therapy, 2002, onde é revelada utilização de 0,7 g de um creme com 2% diltiazem aplicado na região perianal “duas vezes ao dia”. Em outros estudos, já foi descrita a reaplicação por “três vezes ao dia por sete dias consecutivos (vide AMOLI H. A. et. al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of topical diltiazem on posthaemorrhoidectomy pain, 2011).

[019] A apresentação do medicamento com os fármacos em produtos individuais não é interessante do ponto de vista terapêutico para o paciente, pelos seguintes motivos: i - ao adquirir os medicamentos distintos para aplicação de diferentes princípios ativos, o paciente se submete à inconveniência de aplicação dupla do produto em sua região anal (inconveniente que se agrava na mesma proporção da sensibilidade das fissuras e pós-operatório); ii - ao aplicar o produto com princípios ativos distintos, o paciente primeiro realiza uma camada do produto contendo um primeiro princípio ativo sobre as regiões afetadas, depois realiza a aplicação de uma segunda camada com um segundo princípio ativo sobre a primeira camada (evidentemente, nessa situação, o princípio ativo da segunda camada é preterido em relação ao primeiro no que diz respeito à absorção pela pele humana); iii - ao combinar dois princípios ativos distintos com excipientes convencionais, o usuário final não pode prever a interferência de uma fórmula na outra, um princípio ativo intervindo no outro, por exemplo.

[020] Não existe no mercado, portanto, um produto que contemple as seguintes características: uma formulação de uso tópico para aplicação em fissuras anais, hemorroidas e pós-operatório cirúrgico que compreenda, pelo menos, um princípio ativo inibidor da dor; pelo menos, um princípio ativo relaxador do tônus muscular anal; os dois princípios combinados em uma formulação estável e adequada; preferencialmente em uma formulação com características que mitiguem as inconveniências e ineficiências da vaselina, sendo este mais propício e adequado à aplicação na região do esfíncter anal, não escorrendo após a aplicação e proporcionando maior adesão ao paciente durante o tratamento.

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Objetivos da invenção [021] O objetivo da invenção é a combinação de duas ou mais drogas eficazes para tratamento de fissuras anais, hemorroidas e tratamento pós-operatório cirúrgico na região anal (sobretudo, hemorroidectomia), em uma formulação apropriada para associação dos princípios ativos, estabilidade do sistema, administração e aplicação adequada para a região em tratamento e eficiência no desempenho desejado para o produto na terapêutica. A formulação contempla excipientes funcionais para espalhabilidade, adesão e viscosidade apropriada à aplicação de um gel tópico na região do ânus.

Breve descrição da invenção [022] Descreve-se uma composição farmacêutica de uso tópico para aplicação na superfície externa do ânus, que compreende os seguintes elementos: um anestésico local de uso tópico e um dilatador anal, com um polímero mucoadesivo.

[023] Descreve-se também um processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico para aplicação na superfície externa do ânus, que compreende as seguintes etapas sequenciais:

etapa 1: solubilização dos dois ativos descritos na reivindicação 1 em água na proporção 0,001g/Ml a 0,1g/Ml de água a uma temperatura compreendida entre 10 °C e 50 °C;

etapa 2: adição de agentes corretivos de pH em uma concentração tal que o produto final alcance um pH entre 5,0 e 7,0.

etapa 3: adição de polímeros mucoadesivos.

etapa 4: adição do adjuvante de cicatrização, sendo este previamente diluído em água antes de ser introduzido ao produto da etapa 3;

etapa 5: adição de conservantes em uma base de propilenoglicol ou água, que é subsequentemente revertida à solução da etapa 4.

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Descrição detalhada da invenção [024] De modo bastante simplificado, a presente invenção consiste em uma composição farmacêutica de uso tópico para aplicação na superfície externa do ânus, dita composição farmacêutica compreendendo os seguintes elementos: um polímero mucoadesivo, um anestésico local de uso tópico e um dilatador anal.

[025] Por “dilatador anal”, entenda-se: qualquer vasodilatador tal como “nitratos e nitritos”, “bloqueadores de canais de cálcio” capazes de serem aplicados via uso tópico, tendo efeito local sobre o esfíncter anal.

[026] Mais preferencialmente, a presente invenção consiste em um gel de uso tópico para tratamento de fissuras anais, hemorroidas e tratamento pós-operatório no canal anal, com uma formulação constituída por uma plataforma biomucoadesiva, o cloridrato de diltiazem como dilatador anal e o cloridrato de lidocaína como anestésico local.

[027] O cloridrato de Diltiazem é o dilatador anal escolhido para a configuração preferencial da invenção, pois esse bloqueador dos canais de cálcio tem comprovada eficácia na redução da pressão em repouso do esfíncter anal, já revelou bons resultados no tratamento de fissura anal crônica e no tratamento de hemorroidas e ainda mais recentemente foi constatado a sua eficiência no pós-operatório da hemorroidectomia. Em estudos realizados comparando o uso de Diltiazem por via oral e o uso de Diltiazem por via tópica para diminuição da pressão máxima anal em repouso do esfíncter anal interno, foi descoberto que o uso de Diltiazem por via tópica foi mais eficaz que o administrado por via oral, com menos efeitos colaterais e índices de cura semelhantes aos encontrados com nitroglicerina tópica, com a vantagem de menor incidência de cefaleias, podendo apresentar eficácia em doentes intolerantes ou mesmo refratários a nitroglicerina tópica.

[028] Em um estudo conduzido por Carapeti et. al. utilizando gel tópico de Diltiazem nas concentrações de 0,1 a 10% foi verificado que o Diltiazem gel diminuiu a pressão do esfíncter anal em concentrações de 1% e no máximo de 2%, sendo que, concentrações mais altas não produziram efeitos adicionais. A concentração de 2% foi

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8/22 a dosagem ótima encontrada para adquirir relaxamento do esfíncter e mostrou uma duração de ação de algumas horas.

[029] O Cloridrato de Lidocaína ou lidocaína base foi o anestésico escolhido para a configuração preferencial da presente invenção.

[030] A combinação dos dois princípios ativos em uma única composição farmacêutica mostrou resultados clínicos além do esperado pela soma de suas propriedades individuais.

[031] De modo preferencial, as concentrações dos dois princípios ativos na formulação da invenção, são: Cloridrato de Lidocaína ou Lidocaína base, na proporção de 0,5% a 5% p/p; Cloridrato de Diltiazem na proporção de 0,1% a 10% p/p; e como polímeros mucoadesivos: hidroxipropilmetilcelulose e/ou alginato de sódio e hidroxietilcelulose na proporção de 0,1% a 10% p/p.

Características decorrentes do uso de um polímero mucoadesivo [032] Além da associação dos dois citados ativos em uma única composição farmacêutica, conforme mencionado nos parágrafos acima, a invenção também prevê a veiculação desses ativos na forma de um gel com viscosidade, espalhabilidade e aderência adequadas, que solucione os problemas encontrados no uso de vaselina como plataforma de aplicação de princípios ativos, atribuindo maior conforto ao paciente e maior eficiência no contato e atuação dos princípios ativos.

[033] A bioadesão, por definição, é um fenômeno interfacial no qual dois materiais, sendo pelo menos um deles de origem biológica, são mantidos juntos por um período de tempo prolongado por meio de forças interfaciais. A ligação pode ser entre um material artificial e um substrato biológico, tal como a adesão entre um polímero e uma membrana biológica. A adesão pode ser definida como uma ligação produzida pelo contato entre um adesivo sensível a pressão e uma superfície.

[034] A mucoadesão é uma propriedade decorrente do uso de polímeros bioadesivos com capacidade de se ligar a substratos biológicos por ligação à camada mucosa ou à membrana celular. Esta característica permite que o tempo de residência da

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9/22 preparação no local de ação ou absorção seja prolongado, intensificando o contato do fármaco com a barreira epitelial da pele ou mucosa.

[035] Um sistema mucoadesivo de liberação de drogas é aquele que o sistema de liberação utiliza da estratégia de bioadesão de certos polímeros solúveis em água e cuja hidratação se torna adesiva, portanto pode ser usado como sistema de liberação para entrega de uma droga em uma região particular do corpo por um período extenso de tempo, não só para ação local, mas também para um melhor controle do sistema de liberação.

[036] Quando aplicado ao tratamento de fissuras anais e hemorroidas, o polímero mucoadesivo resulta no prolongamento do tempo de residência da preparação no local, intensificando o contato do fármaco com a barreira epitelial da pele ou mucosa anal.

[037] O desenvolvimento de sistemas que prolonguem esse tempo de residência e ainda permitam um maior contato com a membrana biológica, representa uma estratégia racional para aumentar a concentração local ou a permeabilidade do fármaco pela membrana biológica e consequentemente aumentar sua absorção.

[038] Alguns exemplos de polímeros com características mucoadesivas que serviriam ao propósito da presente invenção, são: metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carbômeros, policarbofil, polihidroxietilmetacrilato, poloxamers polióxido de etileno, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, alginato de sódio, goma karaya, goma guar, goma xantana, pectina e quitosana.

[039] Tal como revelado nas linhas acima, a hidroxietilcelulose, o alginato de sódio e /ou hidroxipropilmetilcelulose são os polímeros mucoadesivos preferencialmente aplicados à presente invenção. As razões pelas quais esses polímeros foram eleitos como mucoadesivos preferenciais da invenção é revelada nas linhas a seguir e no item subsequente do presente relatório intitulado “Fundamentação da escolha do Alginato de sódio e/ou Hidroxipropilmetilcelulose e Hidroxietilcelulose onde são registradas

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10/22 evidências concretas da análise laboratorial de diversos excipientes antes da escolha desses polímeros.

[040] A Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um polímero hidrofílico de caráter não iônico, solúvel em água fria, que dá forma a uma solução coloidal viscosa, praticamente insolúvel em água quente, em clorofórmio, etanol (95%) e éter, mas solúvel em misturas de etanol e diclorometano, misturas de metanol e diclorometano e misturas de água e álcool. Certos graus de Hidroxipropilmetilcelulose são solúveis em soluções aquosas de acetona, misturas de diclorometano e propano-2-ol e outros solventes orgânicos.

[041] Esse polímero possui diversas funções: material bioadesivo, agente de revestimento, agente de liberação controlada, agente dispersante, incrementador da dissolução, agente emulsificante, estabilizador de emulsão, agente de liberação estendida, agente formador de filme, agente espumante, agente modificador de liberação, agente modificador de liberação mucoadesivo, agente solubilizante, agente estabilizante, agente suspensor, agente de liberação sustentada, aglutinante para comprimidos, agente espessante, agente incrementador de viscosidade. É incompatível com alguns agentes oxidantes. Como é não iônico, não produz reações com sais metálicos ou iônicos para formar precipitados insolúveis.

[042] Uma das características mais importantes deste polímero hidrofílico, no que se refere à sua aplicação em sistemas de liberação modificada, é a capacidade de intumescimento/relaxamento, a qual exerce efeito pronunciado na cinética de liberação do fármaco incorporado. A sua popularidade deve-se, também, a outras características, como a natureza não-tóxica e não-iônica do polímero (não apresentando problemas de compatibilidade), a capacidade de incorporar elevadas quantidades de substâncias ativas, a simplicidade, a rapidez e a economia da tecnologia associada à sua preparação e à possibilidade fabricação de comprimidos matriciais por compressão direta, apresentando boas características de compressão sem necessidade de etapa prévia de granulação. Não obstante, a HPMC exerce certo poder tampão, podendo tornar os sistemas independentes do pH. Dos vários tipos de HPMC, os mais utilizados, para preparar sistemas matriciais de intumescimento são os

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11/22 que apresentam um grau de viscosidade elevado - HPMC 2208, HPMC 2906 e HPMC 2910, de acordo com as especificações da USP XXV/NF XX.

[043] A Hidroxietilcelulose (HEC) é um éter não iônico, obtido do processamento da celulose de algodão ou polpa de celulose, solúvel em água em temperatura ambiente, utilizado como espessante de emprego geral. É biodegradável, fisiologicamente inerte e forma um hidrocolóide com diversas aplicações na indústria. É bastante empregado como espessante (viscosificante), estabilizante, elemento formador de película, antisedimentante, emulsionante, retentor de água, regulador de reologia (tixotropia), gelificante (formação de gel). É solúvel tanto em água quente quanto em água fria, formando soluções límpidas e uniformes. É praticamente insolúvel em acetona, etanol (95%), éter, tolueno e a maioria de outros solventes orgânicos. Em alguns solventes polares, como os glicóis, a hidroxietilcelulose também dissolve ou é parcialmente solúvel.

[044] As soluções aquosas de HEC são relativamente estáveis em pH de 2 a 12, sem alterar efetivamente a viscosidade. As soluções de hidroxietilcelulose são menos estáveis em pH abaixo de 5,0, ocorrendo hidrólise. Em pHs altos, a oxidação pode ocorrer. A hidroxietilcelulose está sujeita a degradação enzimática, com consequente perda da viscosidade da solução. Enzimas que catalisam esta degradação são produzidas por muitas bactérias e fungos presentes no meio ambiente. Portanto, para estocagem prolongada desse excipiente, um conservante antimicrobiano deve ser adicionado em soluções aquosas.

[045] A hidroxietilcelulose é insolúvel na maioria dos solventes orgânicos. É parcialmente compatível com os seguintes componentes solúveis em água: caseína, gelatina, metilcelulose, álcool polivinílico e amido.

[046] Esse polímero pode ser utilizado com uma ampla variedade de conservantes antimicrobianos solúveis em água. Entretanto, o pentaclorofenato de sódio produz um imediato decréscimo na viscosidade quando adicionado a soluções de hidroxietilcelulose. Tem boa tolerância para eletrólitos dissolvidos, embora possa ser separada quando misturadas com certas soluções salinas.

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12/22 [047] No que se refere a sua aplicação em sistemas de liberação modificada, estes polímeros hidrofílicos, caracterizam-se por sua capacidade de intumescimento/relaxamento, a qual exerce efeito pronunciado na cinética de liberação do fármaco incorporado.

[048] De modo preferencial, a hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose são combinados nas proporções 0,1 a 10% p/p para dar forma ao biopolímero da formulação.

Características do Alginato de Sódio [049] O Alginato de sódio, um dos polímeros mucoadesivos passíveis de utilização pela presente invenção, é um polissacarídeo abundante de origem natural, que pode ser extraído de algas marinhas marrons e de certas espécies de bactérias. É amplamente utilizado em alimentos, cosméticos e medicamentos e também encontra aplicação na indústria têxtil e de papel. O Alginato de sódio é levemente solúvel em água, formando uma solução coloidal viscosa. É praticamente insolúvel em álcool (95%), éter, clorofórmio, e misturas de álcool /água nas quais o conteúdo de etanol é maior que 30% em peso. Também, praticamente insolúvel em outros solventes orgânicos e soluções aquosas acidificadas nas quais o pH é menor que 3. A solução a 1% em água destilada tem um pH de aproximadamente 7,2.

[050] O alginato possui propriedades bioadesivas que trazem potencial vantagem na entrega de fármacos na mucosa. Com suas terminações de grupos carboxila, é classificado como polímero mucoadesivo aniônico, e estudos tem mostrado que o alginato tem maior força mucoadesivos quando comparado com polímeros como Quito sana, poliestireno, cmc e poli (ácido lático). Isto porque, foi constatado que polímeros polianiônicos são mais efetivos que polímeros policatiônicos ou polímeros não iônicos. Esta propriedade mucoadesiva do alginato serve como potencial vantagem na entrega do fármaco em mucosas como as do trato gastrointestinal e nasofaríngica.

[051] O alginato é um copolímero linear constituído de ácidos α-L-gulurônicos e β-Dmanurônicos com ligações 1-4. O material varia extensamente em termos de sua

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13/22 proporção entre os resíduos manurônicos (M) e gulurônicos (G), bem como em sua estrutura sequencial e grau de polimerização. Desta forma, o material pode apresentar sequências alternadas de resíduos MG e blocos constituídos de dois ou mais resíduos M ou G. Para várias aplicações nas quais o material é utilizado a capacidade de formar géis é considerada fundamental. As características dos géis dependem da proporção M/G e do número de ligações cruzadas entre as cadeias poliméricas. Os géis são formados na presença de cátions divalentes como Ca++ ou Mg++ e a presença de sequências de resíduos gulurônicos.

[052] A importância dos alginatos como insumo para as indústrias alimentícia, farmacêutica e química é devido as suas propriedades hidrocolóides, ou seja, sua capacidade de hidratar-se em água quente ou fria para formar soluções viscosas, dispersões ou géis. Os alginatos são únicos quanto às suas propriedades espessantes, estabilizantes, gelificantes e formadoras de películas, resultando em uma ampla gama de aplicações.

[053] Estudos recentes avaliam o potencial de estruturas homopoliméricas de alginato. Entre aplicações reportadas na literatura para estes materiais, está o estímulo a células do sistema imune, como citoquinas, interleucina 1, interleucina 6 e fator de necrose tumoral alfa, cuja resposta está associada à estrutura sequencial de biopolímeros constituídos exclusivamente de grupos manurônicos. Estruturas constituídas somente de grupos gulurônicos foram propostas para o tratamento de pacientes portadores de fibrose cística em função de sua capacidade de modificar as características reológicas da mucina.

[054] Na área terapêutica, o alginato de sódio tem sido usado em combinação com um antagonista dos receptores H2 no tratamento do Refluxo gastroesofágico, e como agente hemostático em curativos cirúrgicos. Curativos de alginato, usados para tratar feridas exsudativas, muitas vezes contém quantidades significativas de alginato de sódio, pois isso melhora as propriedades de gelificação. Esponjas compostas de alginato de sódio e quitosana produzem uma liberação de fármaco sustentada e podem ser úteis como Curativos de feridas ou como matrizes de engenharia de tecidos.

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14/22 [055] Na presente invenção o alginato de sódio é preferencialmente misturado ao Hidroxietilcelulose nas proporções de 0,1 a 10% p/p. Quando hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose são combinados a proporção do uso de ambos é respectivamente 0,1 a 10% p/p.

Fundamentação da escolha de Hidroxietilcelulose, Alginato de Sódio e/ou Hidroxipropilmetilcelulose.

[056] Uma série de experimentos laboratoriais foi realizada até a determinação da formulação adequada e a classe e concentração dos polímeros, Hidroxietilcelulose e o Alginato de sódio e/ou HidroxipropilmetilCelulose como polímeros mucoadesivos preferenciais aplicados à presente invenção. As vantagens e desvantagens de cada uma das alternativas testadas até a escolha dos polímeros citados são apontadas a seguir:

1° teste - o Alginato de sódio foi testado em uma concentração que varia de 1 a 5%, sozinho ou em combinação com outros polímeros. Os pilotos obtidos apresentaram coloração amarelada, devido a característica do alginato. Para preparar o gel a base de alginato, foi adicionado o alginato de sódio na água contendo os ativos solubilizados e agitado até completa hidratação. Para adquirir viscosidade foi necessário a incorporação de sais de cálcio. O gel possui boa adesividade e espalhabilidade, porém depois de alguns dias após a sua produção, foi notada uma diminuição na sua viscosidade inicial.

2° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 1,5% de HPMC em água, sob agitação até a formação de um gel. No final foi obtido um gel límpido, viscoso, com muita aderência e de fácil espalhabilidade.

3° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 1,5% de HPMC em água, sob agitação até a formação de um gel. No final foi obtido um gel límpido, viscoso, pouco consistente e aderente e de fácil espalhabilidade.

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4° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 1,0% de HPC em água, sob agitação até a formação de um gel. No final, foi obtido um gel viscoso, límpido, com boa adesão, porém com a presença de partículas não solúveis (agregados).

5° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 2,0% de CMC em água, sob agitação até a formação de um gel. No final foi obtido um gel viscoso, límpido, pouco consistente, de baixa aderência, porém com fácil espalhabilidade.

6° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 1,0% de Celulose/Carboximetilcelulose em água e agitado. Não houve a formação de gel, revelado a presença de partículas insolúveis na solução.

7° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 1,5% de HPMC e 2,0% de CMC em água, sob agitação até a formação de um gel. Obteve-se um gel límpido, viscoso, com boa aderência e espalhabilidade.

8°teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 0,5% de goma xantana e 1,0% de HPMC em água, sob agitação até a formação de um gel. Obteve-se um gel viscoso, levemente esbranquiçado, com boa aderência.

9° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 0,5% de polioxietileno de menor peso molecular e 1,0% de HPMC em água, sob agitação até a formação de um gel. Obteve-se um gel límpido, de baixa viscosidade e com aderência não satisfatória. O gel escorre com facilidade, característica não desejável para o produto objetivado pela presente invenção.

10° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 0,5% de polioxietileno de maior peso molecular e 1,0% de HPMC (em água, sob agitação até a formação de um gel. Obteve-se um gel límpido, com boa viscosidade e com bastante aderência. O gel formado possui uma característica transparente, fina e com forte liga, formando uma espécie de fio que não se separa com facilidade. Este efeito não é desejável para a aplicação do produto objeto da presente invenção.

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11° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 1,0% de polioxietileno de menor peso molecular e 1,0% de HPMC em água, sob agitação até a formação de um gel. Obteve-se um gel límpido, de baixa viscosidade e com boa aderência. Mesmo aumentando a concentração do polioxietileno, obteve-se um gel que escorre com facilidade, característica não desejável para a aplicação do produto final.

12° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 1,0% de goma Carragena em água, sob agitação até a formação de um gel. O gel ganha viscosidade em repouso. Não apresentou boa adesividade.

13° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 0,5% de goma Carragena e 1,0% de HPMC em água, sob agitação até a formação de um gel. De início, houve a formação de muitas bolhas na etapa de manipulação, obteve-se um aspecto final de um gel límpido. O produto final revela boa espalhabilidade, pouca aderência e secagem rápida.

14° teste - Teste foi manipulado com a hidratação de 0,25% de goma xantana e 0,5% de alginato de sódio em água, sob agitação até a formação de um gel. Obteve-se um gel viscoso, levemente esbranquiçado e com boa aderência.

[057] Após a realização dos testes iniciais apenas com os polímeros e alguns excipientes, foram selecionados pilotos de bancada completos, contendo os ativos, para avaliar a característica do gel final.

Piloto 1 - A manipulação utilizou como polímero para este piloto, o alginato de sódio na concentração de 5%. Obteve-se um gel viscoso, límpido, com boa aderência e espalhabilidade. A opção é interessante, porém a cor amarelada do produto, decorrente do Alginato de sódio, não é atrativa do ponto de vista comercial.

Piloto 2 - A manipulação do piloto utilizou como polímero, o alginato de sódio na concentração de 2% e o HPC 1%. Foi obtido um gel viscoso, límpido,

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17/22 amarelado, com boa aderência e espalhabilidade, porém os testes revelaram que o gel escorre levemente após a sua aplicação.

Piloto 3 - A manipulação do piloto utilizou como polímero, o HPC 1% e um polioxietileno de menor peso molecular a 1,0%. Inicialmente, foi considerado um piloto com HPC a 0,5% já que em teste a1%, foi observada viscosidade mais alta do que a viscosidade ideal ao produto final. O piloto ficou com baixa viscosidade. Foi elevada a concentração do HPC para 1% e não foi observado ganho de viscosidade. Foi elevada também a concentração do polioxietileno de menor peso molecular para 1% e também não houve resposta quanto ao incremento da viscosidade. O resultado do piloto não foi satisfatório.

Piloto 4 - A manipulação do piloto utilizou como polímero, o HPC 0,5% e a goma Carragena 0,5%. Foi obtido um gel viscoso sem aderência. Quando adicionada a solução de parabenos, ocorreu a formação de uma massa elástica, indicando incompatibilidade destes com alguns componentes da formulação.

Piloto 5 - A manipulação utilizou como polímero para este piloto, o CMC a 2,0% e o HPMC a 1,5%. O produto ficou esbranquiçado, muito viscoso e aerado.

Piloto 6 - A manipulação do piloto utilizou como polímero, a goma Carragena a 1,5% e o HPMC a 1,5%. Durante a manipulação foi observado o surgimento de um aspecto esbranquiçado e houve separação de fases, com aspecto aerado. Embora tenha sido interessante o teste realizado somente com os polímeros, a formulação completa revelou-se insatisfatória.

Piloto 7 - A manipulação do piloto utilizou como polímero, a goma Carragena a 1,5%. A Carragena foi hidratada na solução, contendo os ativos previamente solubilizados, e ocorreu o surgimento de um aspecto esbranquiçado e precipitado. Os dois ativos deixam o pH da solução baixo e pHs ácidos podem levar a goma Carragena a perder suas propriedades físicas. Foi fabricado outro piloto, tamponando previamente o meio antes da adição da Carragena e foi obtido o mesmo aspecto esbranquiçado e precipitado. Foi realizado então um piloto com a mesma concentração de Carragena sem adicionar inicialmente os

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18/22 ativos, atingindo um gel viscoso e transparente. Ao final, foram adicionados os ativos solubilizados em propilenoglicol. O gel ficou opaco e houve perda da viscosidade, sugerindo a incompatibilidade do polímero com os princípios ativos.

Piloto 8 - A manipulação do piloto utilizou como polímero a hidroxietilcelulose a 2,8%. Foi obtido um gel límpido, com baixa incorporação de ar, boa viscosidade, aderência, espalhabilidade, de rápida secagem e aparência de um produto com bons atributos comerciais.

Piloto 9 - A manipulação do piloto utilizou como polímero a goma Gelana 2%. Foi obtido um gel opaco, firme, leve, viscoso, de rápida secagem, sem aderência e aparência não desejável para o produto.

Piloto 10 - A manipulação do piloto utilizou como polímero o alginato de sódio 2,5% e Hidroxietilcelulose2,5%. Foi obtido um gel levemente amarelado, bem viscoso, firme, com algumas bolhas que após o repouso desaparecem, toque macio e boa adesão.

Piloto 11 - A manipulação do piloto utilizou como polímero o Ultrez 10 com 0,35% e o Policarbofil 0,1%. Foi obtido um gel viscoso, límpido. Quando ocorreu a incorporação dos ativos no gel, houve a formação de uma massa elástica, sugerindo incompatibilidade na formulação.

Piloto 12 - A manipulação do piloto utilizou como polímero neste piloto 1,5% de HPMC e 2,5% de HEC. Foi obtido um gel firme, transparente, de boa aderência, espalhabilidade e rápida secagem.

Piloto 13 - A manipulação do piloto utilizou como polímero neste piloto 2,6% de alginato de sódio e 2,5% de CMC. Foi obtido um gel viscoso, translúcido, com bastante ar incorporado, boa aderência e viscosidade não muito adequada.

[058] Após a manipulação dos pilotos descritos acima, foi constatado que o melhor polímero mucoadesivo para a presente composição farmacêutica é uma combinação

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19/22 dos polímeros Hidroxipropilmetilcelulose e/ou alginato de sódio com Hidroxietilcelulose.

Adjuvante de cicatrização:

[059] Em uma configuração alternativa da invenção é empregado um terceiro princípio ativo na concretização da composição farmacêutica: um adjuvante de cicatrização cutânea.

[060] Embora esse elemento não seja imprescindível para a cicatrização dos ferimentos, a sua utilização pode auxiliar na reparação dos tecidos, promovendo uma cicatrização mais rápida, com melhores resultados.

[061] Alguns exemplos de adjuvantes para cicatrização cutânea que poderiam ser usados na presente invenção são: papaína, D-pantenol, própolis, óleo de girassol, alginato de cálcio.

[062] Dentre os elementos citados, a invenção elege como elemento preferencial o D-pantenol, empregado na proporção 0,5 a 5% p/p.

Outras configurações alternativas [063] Apesar dos princípios ativos Cloridrato de Lidocaína (como anestésico) e Diltiazem (como dilatador anal) serem os princípios ativos preferenciais adotados pela presente invenção, outros anestésicos e dilatadores podem ser utilizados em substituição a essas drogas.

[064] Em substituição ao Cloridrato de Lidocaína, tem-se: mepivacaína, etidocaína, lidocaína base, prilocaína, bupivacaína, procaína, clorprocaína, ropivacaína, tetracaína, cocaína, ametocaína e cinchocaína. É preferível a utilização dos anestésicos do grupo amida aos anestésicos do grupo éster, visto que estes últimos são metabolizados no ácido metil-parabenzóico, que podem provocar maior incidência de irritação e reações alérgicas.

[065] O dilatador anal, em substituição ao Diltiazem, pode ser qualquer fármaco pertencente às famílias: diidropiridínicos (nifedipina, felodipina, amlodipina,

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20/22 lacidipina), fenilalquilaminas (verapamil), benzodiazepínicos, tetralol (mebefradil). Alguns exemplos de dilatores não pertencentes à classe dos bloqueadores de canais de cálcio que poderiam ser aplicados à presente invenção são: nitratos tópicos, agonistas muscarínicos, agonistas e antagonistas adrenérgicos (indoramina).

[066] A nifedipina apresenta eficácia na redução da pressão basal máxima do esfíncter anal interno e cicatrização da fissura anal crônica inclusive por via oral. Comparado ao diltiazem, a eficácia é maior para a Nifedipina, contudo esta apresenta grande recorrência.

[067] A Lacidipina é um bloqueador dos canais de cálcio, com longa duração da ação, permitindo a administração uma vez ao dia. É melhor tolerado em comparação com a Nifedipina e outros antogistas dos canais de cálcio. Estudos demonstram que com uma dose diária via oral de 6 mg, com uma taxa de cicatrização de 90% em 28 dias seguidos, pode ser usado com sucesso no tratamento da fissure anal. Em estudo realizado, 33% dos pacientes apresentaram como efeitos colaterais: dor de cabeça, palpitações, rubor, tonturas, dor abdominal cólica, edema do tornozelo e diplopia. Embora sejam necessários ensaios prospectivos randomizados controlados com acompanhamento a longo prazo, a lacidipina oral é bem tolerada e oferece um tratamento alternativo promissor para fissura anal.

[068] A indoramina é um antagonista α1 adrenoceptor. Em um estudo realizado, foi verificado que com uma única dose oral de 20 mg de Indoramina houve uma diminuição na pressão de repouso anal de forma semelhante (36% a 40%) em grupo de voluntários sadios e voluntários com fissura anal crônica. No entanto, um ensaio controlado aleatório de Indoramina versus placebo foi abandonado prematuramente devido a uma baixa taxa de cicatrização no grupo Indoramina.

[069] Alternativamente, é possível a compreensão de Aloe Vera na formulação da invenção. Esse componente atua simultaneamente como hidratante, adstringente, emoliente, antiinflatório, analgésico e protetor da pele contra os raios UV do sol, imunoestimulante, retardador do envelhecimento da pele além de ser um excelente cicatrizante.

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Processo de fabricação:

[070] O processo de fabricação da composição farmacêutica da presente invenção compreende as seguintes etapas sequenciais:

Etapa 1: Adição dos ativos - solubilização dos dois princípios ativos principais (na configuração preferencial, Diltiazem e Cloridrato de Lidocaína) em cerca de 67% de água (mais precisamente entre 30% e 80% de água) à temperatura de 10 a 50°C, juntos em uma mesma solução ou cada um solubilizado de forma separada com o auxílio de um agitador mecânico.

Etapa 2: Adição dos polímeros mucoadesivo na solução contendo os ativos e agitação, com o auxílio de um agitador mecânico, até completa hidratação dos polímeros.

Etapa 3: Adição de um agente corretivo de pH com vistas à provisão de um produto final com pH entre 5,0 e 7,0. De modo preferencial o agente corretivo pode ser ácido cítrico ou hidróxido de sódio. Os pós podem ser diluídos em cerca de 15% de água (mais preferencialmente entre 5 e 30% de água) a temperatura de (10a 50°C) antes de serem misturados, com o auxílio de uma agitador, ao produto da etapa 1 ou podem ser diretamente inseridos na solução proveniente da etapa 1.

Etapa 4: Adição do adjuvante de cicatrização - na configuração preferencial da invenção o D-Pantenol é diluído previamente em 1 a 30% 5% de água a temperatura de (20 a 30°C) e esta solução é misturada com o auxílio de um agitador, ao produto da etapa 3 ou pode ser diretamente inserido na solução proveniente da etapa 3.

Etapa 5: Adição de conservantes - de modo preferencial os conservantes Metilparabeno, Propilparabeno e/ ou clorexidina e/ou cloreto de benzalcônio são aditados a uma base de propilenoglicol ou água em temperatura de (10a90°C) dependendo do conservante, sob agitação e após completa solubilização destes é revertida à solução da etapa 4.

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Etapa 6: verificação e ajuste do peso final do produto. Após a adição dos conservantes, é necessário verificar se o peso do produto está de acordo com o esperado por meio de pesagem final do produto manipulado, e pela verificação da densidade do produto. Caso necessário, ajustar o peso final com a adição de água a temperatura de (10a 50°C) para completar o volume/peso final do produto. Realizar a mistura final com o auxílio de um agitador para homogeneização do produto.

[071] Note-se que, a depender o método industrial utilizado na fabricação da composição farmacêutica da presente invenção, a etapa 6 pode ser ajustada conforme processo disponível, sendo o processo produtivo da invenção definido pelas etapas 1 a 5 e opcionalmente compreendendo a etapa 6.

[072] Como exemplos de conservantes utilizados na etapa 5, tem-se: metilparabeno (0,1 a 0,3 %); propilparabeno (0,02 a 0,1%); butilparabeno (0,01 a 0,1%); etilparabeno (0,05 a 0,1%); clorexidina (0,01 a 0,1%); cetrimida (0,1 a 1%); imidurea (0,03 a 0,5%); cloroxylenol (0,1 a 0,8 %); cloreto de benzalcônio(0,05 a 0,1%).; fenoxietanol (0,5 a 2%); álcool benzílico (1 a 3%); formaldeído (0,05 a 0,2%); bronopol (0,01 a 0,1%).

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Claims (27)

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REIVINDICAÇÕES

1 - Composição farmacêutica de uso tópico para aplicação na superfície externa do ânus, caracterizado pelo fato de que, dita composição farmacêutica compreende os seguintes elementos: um polímero mucoadesivo, um anestésico local de uso tópico e um dilatador anal.

2 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que consiste em um gel à base de água.

3 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anestésico local é um anestésico de média duração solúvel em água.

4 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anestésico local está compreendido entre os seguintes ativos: mepivacaína, lidocaína base, cloridrato de lidocaína, prilocaína, bupivacaína, procaína, clorprocaína, ropivacaína, tetracaína, cocaína, ametocaína e cinchocaína.

5 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o anestésico local é um anestésico do grupo amida.

6 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anestésico local é a etidocaína.

7 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anestésico local é o sal cloridato de lidocaína.

8 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de lidocaína é empregado na proporção 0,5% a 5% p/p.

9 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dilatador é um bloqueador dos canais de cálcio.

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10 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o bloqueador dos canais de cálcio é um dos seguintes elementos: diltiazem, nifedipina, felodipina, amlodipina, lacidipina, verapamil ou mebefradil.

11 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de que o bloqueador de canais de cálcio é a nifedipina.

12 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de que o bloqueador de canais de cálcio é o sal cloridato de diltiazem.

13 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que diltiazem é empregado na proporção 0,5% a 5% P/P.

14 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero mucoadesivo é hidratado em água.

15 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero mucoadesivo é derivado da celulose.

16 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o polímero mucoadesivo compreende, pelo menos, uma das seguintes substâncias: metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose sódica.

17 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero mucoadesivo é um polímero não-celulósico natural, sintético ou semi-sintético.

18 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o polímero mucoadesivo compreende, pelo menos, uma das seguintes substâncias: carbômeros, policarbofil, polihidroxietilmetacrilato, poloxamers, polióxido de etileno, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, alginato de sódio, goma karaya, goma guar, goma xantana, pectina ou quitosana.

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19 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero mucoadesivo é composto de um ou mais dentre os seguintes elementos: alginato de sódio e/ou hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose.

20 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os polímeros mucoadesivos utilizados são hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose e a proporção do uso de ambos é 0,1 a 10% p/p.

21 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os polímeros mucoadesivos utilizados são alginato de sódio e hidroxietilcelulose na proporção é 0,1 a 10% p/p.

22 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende um adjuvante de cicatrização.

23 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o adjuvante de cicatrização é um dos seguintes elementos: papaína, dpantenol, própolis, óleo de girassol ou alginato de cálcio.

24 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o adjuvante de cicatrização é o D-pantenol.

25 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o adjuvante de cicatrização é empregado na proporção 0,5 a 5% p/p.

26 - Processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico para aplicação na superfície externa do ânus, caracterizado por compreender as seguintes etapas sequenciais:

etapa 1: solubilização de um anestésico local de uso tópico e um dilatador anal em água na proporção 0,001 a 0,1 g /ml de água a uma temperatura compreendida entre 10 °C e 50 °C;

etapa 2: adição de um agente corretivo de pH em uma concentração tal, que o produto final alcance um pH entre 5,0 e 7,0;

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4/4 etapa 3: adição de polímeros mucoadesivos;

etapa 4: adição do adjuvante de cicatrização, sendo este previamente diluído em água antes de ser introduzido ao produto da etapa 3;

etapa 5: adição de conservantes em água ou numa base de propilenoglicol, que é subsequentemente revertida à solução da etapa 4.

27 - Processo de fabricação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o anestésico local de uso tópico é o cloridrato de Lidocaína; o dilatador anal é o cloridrato de Diltiazem; e os polímeros mucoadesivos são, pelo menos, um dentre os seguintes: alginato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose.