BRPI0803568A2 - composições mucoaderentes e seus usos - Google Patents

Abstract

A presente invençâo visa o provimento de composições mucoaderentes com aperfeiçoadas propriedades de bioadesividade, consistência, estabilidade e de regulação do pH vaginal, podendo, também ser portadora de um princípio ativo para o tratamento ou profilaxia de distúrbios ou doenças causados em mucosas, particularmente no trato vaginal, bem como seus usos.

Description

COMPOSIÇÕES MUCOADERENTES E SEUS USOS

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a uma composição

farmacêutica mucoaderente, substancialmente transparente,apropriada para uso como formulação vaginal reguladora dopH e também para servir de veiculo portador de um principioativo para o tratamento de doenças microbianas oudistúrbios causados em mucosas; particularmente na mucosavaginal.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A mucosa vaginal é um ambiente adequado para asobrevivência de microorganismos. Estes microorganismos sãoresponsáveis por manter o pH vaginal acidificado em tornode 2,0 a 4,5, por inibir o crescimento de patógenosoportunistas e por promover resistência a infecções pormicroorganismos patogênicos. Assim, qualquer alteração naflora normal vaginal ou no pH pode causar uma série dedistúrbios na mucosa vaginal, incluindo doenças causadaspor infecções microbianas. O equilíbrio do ecossistemavaginal é mantido por complexas interações entre a floravaginal dita normal, os produtos do metabolismo microbiano,o estado hormonal e a resposta imunológica do hospedeiro.

A vagina é habitada por numerosas bactérias deespécies diferentes as quais são consideradas comensais(flora normal), mas que podem, em situações especiais,tornarem-se patogênicas. Os bacilos de Doderlein são osmicroorganismos predominantes no meio vaginal, representam90 a 95% dos microorganismos presentes na flora normal. Osmicrorganismos comensais são responsáveis por manter o pHvaginal ácido (2,0 a 4,5) e conseqüentemente, inibir ocrescimento de várias outras bactérias que sãopotencialmente nocivas à mucosa vaginal.

Entretanto, muitos fatores podem causar alterações noecossistema vaginal resultando no ressecamento, alteraçãono pH e distúrbios na flora vaginal, sintomas estes que sãomuitas vezes observados em mulheres no período pós-menopausa.

Na menopausa, devido à diminuição da produção dealguns hormônios, a mulher apresenta baixa lubrificaçãovaginal. A falta de estrogênio, observado em mulheres namenopausa, causa alterações urogenitais que levam à atrofiado epitélio vaginal, tornando o tecido frágil a ponto desangrar. Na vagina, a atrofia causa o estreitamento eencurtamento, perda de elasticidade e diminuição dassecreções, causando a secura vaginal. Quando a vagina ficaseca, o atrito do pênis durante o coito pode machucá-la,além de poder provocar vulvovaginites.

A baixa concentração de estrogênio é também uma dascausas de modificações na flora vaginal, o que poderesultar numa alteração do pH vaginal e facilitar oaparecimento de uma flora inespecífica que predispõe amucosa para a ocorrência de vaginites.

Com a finalidade de melhorar o ecossistema vaginal,principalmente em mulheres na menopausa, é aconselhável ouso de cremes umidificantes e/ou acidificantes, bem como apossibilidade de reposição hormonal.

Muitas formulações para uso vaginal têm sidopropostas, sempre no sentido de resolver problemasassociados ao estado da técnica, relacionados com: (i) oprovimento de um veiculo de liberação controlada doprincipio ativo para atender às necessidades de liberaçãorápida, de liberação prolongada, ou de ambas, de acordo como distúrbio ou a doença a ser tratada; (ii) a consistênciado produto a ser administrado; (iii) o equilíbrio entre ocaráter hidrofilico e o hidrofóbico do produto paragarantir a biodisponibilidade do principio ativo noambiente vaginal; (iv) bioadesividade adequada do produto àmucosa vaginal e (v) fatores causadores de reaçõesalérgicas ou irritabilidade da mucosa.

0 atendimento a todas essas característicassimultaneamente constitui-se em tarefa não-trivial,especialmente porque as formulações vaginais precisam sernão-tóxicas e não-propicias ao crescimento demicroorganismos causadores de vaginites e de outrosdistúrbios da mucosa vaginal. Portanto, no estado datécnica há um grande número de documentos de patentes comfoco em formulações mucoaderentes para aplicação vaginal,objetivando, principalmente a melhoria da umidade vaginal,a manutenção de um pH saudável e principalmente aveiculação de princípios ativos.

No mercado mundial existe uma grande variedade deprodutos acidificantes e/ou umidificantes (ou umectantes)vaginais com a função de melhorar o ecossistema vaginal.Dentre os produtos comercializados podem ser destacados oKY gel Brand® (Johnson & Johnson), o Replens® (ColumbiaLaboratories) e o RepHresh® (Columbia Laboratories).

Entre os produtos descritos no estado da técnicamerecem destaque os mencionados na patente PI 9007807-1,correspondente às patentes EP 431.719, US 6.017.521, US5.968.500 e US 5.474.768 (Columbia Laboratories). Taisprodutos compreendem um polimero bioadesivo (por exemplo,policarbofila, Carbopol®, dentre outros) e opcionalmente umaperfeiçoador de consistência (por exemplo, Carbopol®,carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, dentreoutros), ver US 5.968.500 e US 6.017.521, sendo importantedestacar que nos exemplos apresentados no documento depatente PI 9007807-1 e suas correspondentes, as formulaçõescontêm sempre proporções diferentes, entre si, de polimerobioadesivo e de polimero aperfeiçoador de consistência.

Mais que isso, é mencionado que "uma maior quantidade deaperfeiçoador de consistência é utilizada, geralmente, comuma menor quantidade de polimero bioadesivo e vice-versa.Por exemplo, uma composição a um pH de 2,2 a 2,5 contendo0,25% de policarbofila como componente bioadesivo requercerca de 8 a 10% de Carbopol® 934 para se alcançar aviscosidade apropriada" (ver patente US 5.968.500, coluna11, segundo parágrafo). No exemplo 4 da patente EP 431.719(correspondente à patente PI 9007807-1) é fornecida umaformulação contendo policarbofila (2%), Carbopol® 934 (1%),Myverol® (1%, dispersante) , 50 ml de óleo mineral, 100 ml deglicerina, metilparabeno (0,1%, conservante), águadeionizada (q.s.p.) e ajuste de pH para 2,4 com citrato desódio em HC1. É importante observar que, de acordo com oexemplo 5 dessa patente (EP 431.719), é mencionado que umaformulação contendo 2% de policarbofila e 1% de Carbopol®934 (como a descrita no exemplo 4) possui uma viscosidadeapropriada, enquanto que composições contendo 1% deCarbopol® 934 e 1% ou 3% de policarbofila apresentaramviscosidade inadequada porque a primeira (1% de Carbopol®934 e 1% de policarbofila) foi considerada muito "fina",apesar de sua consistência cremosa, e a segunda (1% deCarbopol® 934 e 3% de policarbofila) ficou muito espessapara aplicação.

Na patente US 4.226.848 é descrita uma composição deliberação controlada compreendendo uma matriz polimérica eum principio ativo disperso na matriz, a matrizcompreendendo de 50 a 95% de um éter de celulose (porexemplo, hidroxipropilcelulose) e 50 a 5% de um homo- oucopolimero acrilico (por exemplo, Carbopol® 934). Émencionado o fato de que a formulação visa aperfeiçoar abioadesividade e evita a irritabilidade da mucosa vaginalcomum nos produtos anteriores.

Vários são os documentos que descrevem composiçõespara tratamento e/ou umidificação de mucosas, incluindovaginais, contendo policarbofila (por exemplo, Noveon-AAl®)e/ou um carbômero (por exemplo, Carbopol® 934P, Carbopol®974P, Carbopol® 976P, e similares). Dentre tais documentospodem ser destacados EP 719.146, WO 99/13862, US2001/0031251 (US 6.479.045) e PI 0213584-1 (correspondenteao WO 03/037382) que apresentam exemplos contendo os doispolímeros (policarbofila e carbômero).

Polímeros bioadesivos têm como características ainsolubilidade em água associada à capacidade de absorçãoda mesma. Devido a essas características, tais polímerostêm sido utilizados em sistemas de liberação demedicamentos de diversas vias de administração, inclusivegéis intravaginais. Quando aplicados na forma intravaginal,os géis bioadesivos produzem um filme umidificante sobre otecido vaginal, o qual permanece aderido à superfície dascélulas epiteliais. A ação umidificante se dá através daliberação da água previamente absorvida pelo polímero econseqüente hidratação das células adjacentes. A hidrataçãodo epitélio lubrifica a parede vaginal e reduz a incidênciade sintomas associados ao ressecamento, como prurido,irritação e dispareunia. Além disso, géis à base depolímeros bioadesivos podem contribuir para a diminuição dopH vaginal à faixa de 2,0 a 4,5, que é o pH vaginal demulheres saudáveis pré-menopausa e também é o pH ideal paraevitar o desenvolvimento de infecções vaginais.

Os ensinamentos do documento WO 2005/007194 são aindamais elucidativos da complexidade de composições adequadaspara atender todas as exigências de tratamento e/ouumidificação de mucosas, especialmente a vaginal. Nessedocumento são descritas formulações mucoadesivas semi-sólidas compreendendo pelo menos dois polímeros bioadesivose um ingrediente ativo, sendo o primeiro polímero do tipoácido acrílico (por exemplo, Noveon-AAl®) e o segundopolímero sendo do tipo gelificante (por exemplo, Carbopol®934P, Carbopol® 971P), as ditas formulações contendo,ainda, um agente hidratante/umectante (por exemplo,glicerina), um componente graxo/lipofilico (por exemplo,parafina, vaselina, óleo mineral), um agentesolubilizante/emulsificante (Labrafil® M1944), um agenteneutralizante para o ajuste do pH entre 2 e 6 e água. Nodocumento WO 2005/007194 é mencionado que as concentraçõesdo primeiro e segundo polímero variam de 0,1 a 5%, sendopreferidas as faixas de 0,5 a 2,5% para o primeiro polímero(policarbof ila) e de 0,1 a 1,0% para o segundo polímero(Carbopol®), sendo mais preferidas, ainda, as faixas de0,75 a 1,5% e de 0,25 a 0,5% para o primeiro e segundopolímero, respectivamente. É interessante observar que nosexemplos A a H, K e 2 a 11 (formulações de progesterona(exemplos 2 a 6), de estriol (exemplos 1, 7 e 8), declotrimazol (exemplos 9 e 10) e de clindamicina (exemplo11)) a razão de Carbopol®/policarbof ila é de 1:3 (0,5% deCarbopol e 1,5% de policarbofila nas formulações dosexemplos A a H, K e 7 e 8; e 0,25% de Carbopol® e 0,75% depolicarbofila nas formulações dos exemplos 2 a 6 e 9 a 11)e de 1:2 nos exemplos J, Q, P e R (0,5% de Carbopol® e 1,0%de policarbofila).

Embora as formulações descritas no documento WO2005/007194 tenham representado um avanço em termos demelhoria da consistência de composição para umidificação etratamento de mucosas, foi verificado que no caso decomposições para uso vaginal, tais composições não atendemàs exigências de consistência devido às peculiaridades daadministração vaginal de um produto que precisa apresentarmaior aderência para evitar escorrimento e maior confortopara evitar a sensação de um produto hidrofóbico em contatocom a mucosa.

Em resumo, apesar dos intensos estudos que resultaramnas várias formulações mucoadesivas conhecidas, foiverificado que os produtos descritos no estado da técnicanão atendem plenamente às exigências de um produto paraadministração vaginal, especialmente àquelas relacionadascom uma suficiente bioadesividade à mucosa, adequadaviscosidade/consistência para evitar que o produto escorra,sensação umectante sem o desconforto causado pelo contatocom produtos oleosos, tendo baixa ou nenhuma irritabilidadeda mucosa que possa ser causada pela formulação,propriedades organolépticas satisfatórias, pH adequado paraauxiliar na manutenção da flora vaginal normal e prevençãodo desenvolvimento de patógenos. 0 atendimento a todasessas exigências é o propósito das composições da presenteinvenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção visa o provimento de composiçõesmucoaderentes com aperfeiçoadas propriedades debioadesividade, consistência, estabilidade, umidificação ede regulação do pH vaginal, podendo, também ser portadorade um principio ativo para o tratamento ou profilaxia dedistúrbios ou doenças do trato vaginal.

Uma primeira concretização refere-se a uma composiçãomucoaderente, essencialmente isenta de substâncias oleosascompreendendo: (a) 0,25 a 1,5% de um polímero bioaderente,preferencialmente 0,5 a 1,0%; (b) 0,25 a 1,5% de umpolímero gelificante, preferencialmente 0,5 a 1,0%; (c) 17a 25% de excipientes farmaceuticamente aceitáveis e (d)água, com a condição de que a razão polímerobioaderente/polimero gelificante seja de 1:1. Ditacomposição se apresenta preferencialmente na formafarmacêutica vaginal. Preferencialmente, a composição estásob a forma de um gel aquoso. Particularmente, compreendecerca de 25% a 90% de água. Ainda mais preferencialmente, acomposição compreende pelo menos cerca de 70% de água.

Uma segunda concretização da invenção diz respeito auma composição mucoaderente, essencialmente isenta desubstâncias oleosas, portadora de um principio ativo paratratamento ou profilaxia de distúrbios ou doenças vaginaiscompreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficazde um principio ativo selecionado do grupo consistindo deagentes hormonais, antibacterianos, antifúngicos,antiprotozoários, antivirais, espermicidas, anestésicoslocais, antiinflamatórios e antiespasmódicos e (b) uma basede formulação aquosa compreendendo (i) 0,25 a 1,5% de umpolimero bioaderente, preferencialmente 0,5 a 1,0%; (ii)0,25 a 1,5% de um polimero gelificante, preferencialmente0,5 a 1,0% ; (iii) 17 a 25% de excipientes e (iv) água, coma condição de que a razão polimero bioaderente/polimerogelificante seja de 1:1. Preferencialmente, a composiçãoestá sob a forma de um gel aquoso. Particularmente, acomposição compreende cerca de 25% a 90% de água. Maispreferencialmente ainda, a composição compreende pelo menoscerca de 70% de água.

Uma terceira concretização da invenção diz respeito aouso das composições mucoaderentes, conforme acimadescritas, que visam a regulação do pH vaginal,particularmente para um valor de 2,0 a 4,5, bem como a deuma forma farmacêutica vaginal e preparação da dita formafarmacêutica para o tratamento ou profilaxia de distúrbiosou doenças do trato vaginal.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOA composição da presente invenção é dirigida, em umaprimeira concretização, para a regulação do pH da mucosavaginal, particularmente para um valor de pH na faixa de2,0 a 4,5, sendo essa faixa de pH responsável pelamanutenção da flora e pela inibição do crescimento demicrorganismos patógenos causadores de distúrbios e doençasvaginais.

A invenção baseia-se na verificação de que umaadequada formulação, essencialmente isenta de substânciasoleosas, para administração vaginal compreende um primeiropolímero para conferir bioadesividade do produto às paredesda mucosa vaginal e um segundo polímero para propiciarcaracterísticas gelificantes ao produto, ditos primeiro esegundo polímeros estando em baixa concentração naformulação aquosa e na razão primeiro polimero/segundopolímero de 1:1.

O primeiro polímero com propriedade de bioadesividadepode ser selecionado dentre os polímeros bioadesivosmencionados nas patentes US 5.968.500, US 6.017.521, aquiincorporados em sua integralidade, sendo particularmentepreferida a policarbofila, tal como a policarbofila ácidade marca Noveon-AAl®.

O segundo polímero com característica gelificante,podeser selecionado dentre os agentes gelificantes ouformadores de matriz, mencionados no documento WO01/066084, aqui incorporado em sua integralidade, ou dosagentes aperfeiçoadores de consistência citados na patenteUS 6.017.521, aqui incorporado em sua integralidade, ouainda do grupo de polímeros carbômero da série Carbopol®,incluindo Carbopol® 934P, Carbopol® 971P, Carbopol® 974P,Carbopol® 976P. Preferencialmente, o segundo polímero comcaracterística gelificante é selecionado do grupoconsistindo de Carbopol® 934P, Carbopol® 971P, Carbopol®974P, Carbopol® 976P e mais preferencialmente ainda, osegundo polímero com característica gelificante é oCarbopol® 974P.

A composição da presente invenção é do tipo baseaquosa e contém um agente regulador de pH com a finalidadede manter o pH da formulação na faixa de 3,5 a 5,0, e maispreferencialmente ainda para um valor na faixa de 4,1 a4,5, selecionado do grupo consistindo de ácido lático,ácido citrico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácidoalginico, ácido sórbico, ácido diaminotetracético (EDTA),ácido acético, ácido málico e trietanolamina, bem como seusrespectivos sais e misturas destes, mais preferencialmenteainda o agente regulador de pH é selecionado dentre ácidolático, ácido sórbico e trietanolamina, sendo o maispreferido a trietanolamina.

Adicionalmente, a composição mucoaderente da presenteinvenção contém um ou mais excipientes ou adjuvantesselecionados dentre lubrificantes, agentes plastificantes,conservantes, corantes, flavorizantes, agentes umectantesque podem ser combinados com base nos conhecimentos de umespecialista em técnica de formulações farmacêuticas.

0 agente umectante pode ser selecionado do grupoconsistindo de polietilenoglicol, propilenoglicol,sorbitol, triacetina e glicerina, sendo o mais preferido aglicerina.

0 conservante pode ser selecionado do grupoconsistindo de ácido benzóico, benzoato de sódio, cloretode benzalcônio, nitrato de fenilmercúrico, clorexidina,parabenos e ácido sórbico, sendo o mais preferido o ácidosórbico.

Conforme um aspecto geral, as composiçõescompreendidas na presente invenção são essencialmenteisentas de substâncias oleosas. Entendem-se comosubstâncias oleosas, aquelas com caráter hidrofóbico esubstancialmente imisciveis em água, como por exemplo: óleomineral, triglicerideos, ácidos graxos, óleos vegetaishidrogenados, e similares. 0 termo "essencialmente isentode substâncias oleosas" pode ser entendido comocompreendendo até 2% de ditas substâncias oleosas.

Conforme um segundo aspecto geral, as composiçõescompreendidas na presente invenção são essencialmenteisentas de substâncias irritantes, tais como álcooletilico, parabenos, dentre outros.A segunda concretização da presente invenção refere-sea uma composição mucoaderente, essencialmente isenta desubstâncias oleosas, portadora de um principio ativo paratratamento ou profilaxia de distúrbios ou doenças vaginaiscompreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficazde um principio ativo selecionado do grupo consistindo deagentes hormonais, antibacterianos, antifúngicos,antiprotozoários, antivirais, espermicidas, anestésicoslocais, antiinflamatórios e antiespasmódicos e (b) uma basede formulação correspondente à composição acima descrita.

O principio ativo da composição mucoaderente de acordocom a presente invenção pode ser: (i) do grupo doshormônios, tais como estrogênios, por exemplo, estriol e17-(3-estradiol ou progestogênios, por exemplo, progesteronae medrogestona; (ii) do grupo dos antibacterianos, taiscomo clindamicina, penicilinas, cefalosporinas,tetraciclinas, gentamicina, eritromicina, canamicina,estreptomicina, dentre outros; (iii) do grupo dosantifúngicos, tais como miconazol, itraconazol, fluconazol,cetoconazol e outros; (iv) do grupo dos antiprotozoários,tais como tinidazol, metronidazol e outros; (v)do grupo dosantivirais, tais como, os agentes anti-HIV e agentes anti-Herpes; (vi) do grupo dos espermicidas, tais como,nonoxinol-9, menfegol; (vii) do grupo dos anestésicoslocais, tais como, lidocaina e seus isômeros, benzocaina,procaina; (viii) do grupo dos antiinflamatórios, tais como,os corticoesteróides e os não-esteróides e (ix) do grupodos antiespasmódicos, tais como, terbutalina, salambutol,hexoprenalina e outros.

A terceira concretização da invenção refere-se ao usoda composição mucoaderente da invenção na umidificação eregulação do pH vaginal para um valor na faixa de 2,0 a4,5. A ação bioadesiva, que é favorecida pela composição dainvenção compreendendo um polímero bioaderente em conjuntocom uma agente gelificante que aumenta significativamente aaderência do produto às paredes da mucosa vaginal, evita odesprendimento de aminas e favorece a restauração dosbacilos de Doderlein acidófilos como componente dominanteda flora e tornando o ambiente vaginal hostil àproliferação indesejada de outros microrganismos. Acomposição mucoaderente da presente invenção apresenta açãoumidificante do canal vaginal reduzindo, assim, asconseqüências do ressecamento vaginal que ocorrenaturalmente no periodo pós-menopausa. Os polímerosbioadesivos, utilizados na composição da presente invenção,têm como características a insolubilidade em água associadaà capacidade de absorção da mesma. Quando aplicado na formaintravaginal, os géis bioadesivos produzem um filmeumidificante sobre o tecido vaginal, o qual permaneceaderido à superfície das células epiteliais. A açãoumidificante se dá através da liberação da água previamenteabsorvida pelo polímero e conseqüente hidratação dascélulas adjacentes. A hidratação do epitélio lubrifica aparede vaginal e reduz a incidência de sintomas associadosao ressecamento, como prurido, irritação e dispareunia.Outro fator importante na prevenção ou tratamento dedistúrbios ou doenças do trato vaginal é a manutenção do pHna faixa fisiológica. Os géis à base de polímerosbioadesivos podem contribuir para a diminuição do pHvaginal à faixa de 2,0 a 4,5, que é o pH vaginal demulheres saudáveis pré-menopausa e também é o pH ideal paraevitar o desenvolvimento de infecções vaginais. Assim, acomposição da presente invenção é capaz de manter o pHvaginal dentro da faixa ideal.

A quarta concretização da invenção refere-se ao uso dacomposição mucoaderente da invenção como base aquosaportadora de um principio ativo para o tratamento ouprofilaxia de distúrbios ou doenças vaginais. Ascaracterísticas aperfeiçoadas da composição da invenção,tais como, melhora das bioadesividade e consistência, e ofato de serem essencialmente isentas de substâncias quepossam causar irritabilidade da mucosa vaginal e desubstâncias hidrofóbicas conferem propriedades ótimas àcomposição mucoaderente da invenção para que a mesma possaservir como portadora do principio ativo, favorecendo umamaior biodisponibilidade e permanência do mesmo no canalvaginal.

Deve ser entendido que os exemplos e concretizaçõesaqui descritas são somente para finalidade ilustrativa eque várias modificações ou mudanças, à luz das mesmas,serão sugestivas aos especialistas na técnica e devem estarincluídas dentro do escopo e alcance desta descrição ereivindicações que a acompanham.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos experimentais ilustram apresente invenção, sem, contudo, limitar a abrangência deseu escopo.

EXEMPLO 1 - MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES DEACORDO COM A INVENÇÃO

Em um béquer, provido de sistema de agitação, sãoadicionados água deionizada e ácido sórbico e mantida aagitação até completa homogeneização.

Em seguida, é dispensada, lentamente sobre a água ecom auxílio de peneira, sob forte agitação a policarbofila(Noveon-AAl® - ÜSP) e o Carbopol® 974P agitando até que amistura se torne um líquido translúcido. Em seguida, éreduzida a velocidade de agitação e a mistura é mantida por20 minutos nessas condições.

Depois da completa fase de mistura, é adicionadaglicerina e mantida agitação até completa dissolução.

Por último, é feita a verificação do pH e, casonecessário, a correção do pH é feita com trietanolamina ousolução de ácido cítrico a 50% até a mistura atingir o pHde 4,3. O valor do pH é importante para a aderência do gele para ajudar na manutenção e/ou correção do pH vaginal.

Utilizando o método acima descrito foram preparadasvárias formulações como definidas a seguir.

Foram preparadas três formulações (A a C) de acordocom a invenção, sendo utilizadas diferentes concentraçõesdos polímeros (policarbofila ácida (Noveon-AAl®) e ácidopoliacrilico (Carbopol® 974P)), mantendo a proporção de1:1, enquanto que as concentrações dos demais componentesdas formulações foram mantidas constantes.

Tabela 1: Formulação A

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Tabela 2: Formulação B

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Tabela 3: Formulação C

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Nos testes realizados com as três formulaçõesdescritas acima foi verificada que a Formulação C mostrouuma boa consistência, boa aderência e sem escorrimento,sendo uma formulação satisfatória para administração nocanal vaginal. A formulação B, na qual as concentrações dospolímeros foram de 0,75%, apresentou um gel de consistênciaótima, com boa aderência e baixo escorrimento.

É importante notar que, ao contrário dos ensinamentosdo estado da técnica, as composições da invenção se baseiamem concentrações baixas de polímeros (policarbofila e ácidopoliacrilico), e nas quais estes estão presentes na razãode 1:1, sendo essa uma das principais características dacomposição da presente invenção e a responsável pelaobtenção de uma consistência ótima da composição aquosa dainvenção.

EXEMPLO 2 - DETERMINAÇÃO DA VISCOSIDADE DASFORMULAÇÕES DE ACORDO COM A INVENÇÃO

Para a determinação da viscosidade, foi utilizado oviscosímetro da marca Brookfield, modelo: DV - I (comdispositivo Helipath), spindle S96, velocidade de 6 rpm etemperatura de 25 °C. É importante observar que alteraçõesem qualquer desses parâmetros pode ter como conseqüência aobtenção de resultados diferentes para composições iguais.

Portanto, só tem sentido comparar viscosidades de produtossubmetidos a testes em que sejam aplicados os mesmosparâmetros.

Tabela 4: Resultados do teste de viscosidade

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EXEMPLO 3 - TESTE DE ADERÊNCIA (TESTE COM MUCINA) NASFORMULAÇÕES DE ACORDO COM A INVENÇÃOPara verificar a mucoadesividade do produto na mucosavaginal foi realizado um teste de aderência com mucina.

Para a execução do teste, o canal vaginal foi simuladoatravés da confecção, com papel celofane, de um canal comabertura de 1 a 1,5 cm de diâmetro, 15 a 15,5 cm decomprimento e inclinação de 42 a 45°. Para simular o mucofisiológico do canal vaginal, foi adicionado ao sistemasimulador, um preparado a base de mucina de estômago deporco. Após o preparo, todo o sistema foi mantido a 37 °Cpara execução dos testes.

O teste foi realizado com os três exemplos deformulação da presente invenção; e com produtos jácomercializados (produtos antifúngicos comercial 1 ecomercial 2) e (o KY gel brand® - sem principio ativo,indicado para umidificar o canal vaginal). As amostrasforam adicionadas ao sistema através da utilização deaplicador vaginal na quantidade de 4 a 5 gramas e mantidasno sistema por 2 horas. O resultado está descrito na tabela 5.

Tabela 5: Resultados do teste de aderência

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Assim, os testes realizados no laboratório mostraramque, quando comparada a outros produtos disponíveis nomercado, as formulações da invenção, principalmente asformulações B e C, permanecem por mais tempo em contato como canal vaginal, sem escorrer, enquanto que os produtos KYgel brand®, e os dois produtos antifúngicos comerciaisescorrem. O fato de o produto escorrer, além do desconfortocausado à usuária, também reduz o tempo e a quantidade doproduto em contato com a mucosa. No caso dos dois últimosprodutos antifúngicos, o tempo de contato com a superfícieda mucosa é essencialmente importante, pois contêmprincípios ativos para tratar vaginites. Assim, asformulações da presente invenção, devido uma aderência amucosa, serão capazes de manter o principio ativo por maistempo em contato com a superfície da mucosa vaginal,podendo ser utilizada uma menor quantidade de principioativo com o mesmo efeito terapêutico.

A composição da presente invenção pode ser indicadapara lubrificação, umidificação e acidificação do pHvaginal, com boa aderência e maior tempo de contato com amucosa, permitindo o alivio dos sintomas relacionados aoressecamento e aumento do pH, sintoma observadoprincipalmente em mulheres no periodo pós-menopausa e oajuste do pH vaginal para um valor fisiológico, evitando,com isso, o desenvolvimento de infecções vaginais.

Outras características importantes da composição dainvenção são: (i) produto não oleoso; (ii) baixairritabilidade da mucosa vaginal em razão de seremessencialmente isenta de substâncias causadoras deirritação ao tecido mucoso, como, por exemplo, parabenos eálcool; (iii) os polímeros bioadesivo e gelificante,utilizados na proporção especificada, contribuem para adiminuição do pH vaginal para o valor fisiológico (2,0 a4,5) sendo esse o pH vaginal de mulheres saudáveis pré-menopausa, evitando, com isso, o desenvolvimento deinfecções vaginais; (iv) por ser uma composição do tipoaquosa e com proporções especificas dos polímeros, melhoraas características de lubrificação, e acidificação do pHvaginal.

Todas as publicações e pedidos de patente mencionadosna descrição são indicativos do nivel daquelesespecialistas na técnica à qual a invenção se refere. Todasas publicações e pedidos de patente são aqui incorporados atitulo de referência na mesma extensão como se cadapublicação individual ou cada pedido de patente fosseespecificamente e individualmente indicado para serincorporado a titulo de referência.

Apesar de a invenção precedente ter sido descrita emalquns detalhes por meio de ilustração e exemplos parafinalidade de clareza e entendimento, ficará óbvio quecertas mudanças e modificações podem ser praticadas dentrodo escopo das reivindicações que acompanham esta descrição.

Claims (40)

1. Composição mucoaderente, caracterizada pelo fato de queé essencialmente isenta de substâncias oleosas ecompreende:(a) 0,25 a 1,5% de um polímero bioaderente;(b) 0,25 a 1,5% de um polímero gelificante;(c) 17 a 25% de excipientes farmaceuticamenteaceitáveis; e(d) água,;com a condição de que a razão polímero bioaderente/polimerogelificante seja de 1:1.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende (a) 0,5 a 1,0 %de um polímero bioaderente e (b) 0,5 a 1,0% de um polímerogelificante.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que é um gel aquoso.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 3,caracterizada pelo fato de que contém 25% a 90% de água.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que contém pelo menos 70% deágua.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polimero bioaderente é apolicarbofila.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polimero gelificante é umpolimero poliacrilico do tipo carbômero.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 7,caracterizada pelo fato de que o polimero é selecionado dogrupo consistindo de Carbopol® 934P, Carbopol® 972P,Carbopol® 974P e Carbopol® 976P.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de que compreende 0,75% de polimerobioaderente e 0,75% de polimero gelificante.

10. Composição de acordo com as reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de que compreende 1% de polimerobioaderente e 1% de polimero gelificante.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que os excipientesfarmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupoconsistindo de agente regulador de pH, agente lubrificante,agente plastificante, agente conservante, corante, agenteflavorizante e agente umectante.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que o dito regulador de pH éselecionado do grupo consistindo de ácido lático, ácidocitrico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido alginico,ácido sórbico, ácido diaminotetracético, ácido acético,ácido málico, trietanolamina, bem como de seus respectivossais e misturas destes.

13. Composição de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que o dito agente umectante éselecionado do grupo consistindo de polietilenoglicol,propilenoglicol, sorbitol, triacetina e glicerina.

14. Composição de acordo com a reivindicação 11caracterizada pelo fato de que o dito agente conservante éselecionado do grupo consistindo de ácido benzóico,benzoato de sódio, cloreto de benzalcônio, nitrato defenilmercúrico, clorexidina e ácido sórbico.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o dito agente conservante éo ácido sórbico.

16. Composição de acordo com as reivindicações 1 a 14,caracterizada pelo fato de que é essencialmente isenta desubstâncias oleosas compreendendo até 2% de ditassubstâncias oleosas.

17. Composição mucoaderente, caracterizada pelo fato deque é portadora de um principio ativo para tratamento ouprofilaxia de distúrbios ou doenças vaginais,essencialmente isenta de substâncias oleosas, e compreende:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de umprincipio ativo selecionado do grupoconsistindo de agentes hormonais,antibacterianos, antifúngicos,antiprotozoários, antivirais, espermicidas,anestésicos locais, antiinflamatórios eantiespasmódicos; e(b) uma base de formulação aquosa compreendendo (i)-0,25 a 1,5% de um polimero bioaderente; (ii)-0,25 a 1,5% de um polimero gelificante; (iii)-17 a 25% de excipientes farmaceuticamenteaceitáveis e (iv) água, com a condição de que arazão polimero bioaderente/polimero gelificanteseja de 1:1.

18. Composição de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que compreende 0,5 a 1,0 % de umpolimero bioaderente e de 0,5 a 1,0% de um polimerogelificante.

19. Composição de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que é um gel aquoso.

20. Composição de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que contém 25% a 90% de água.

21. Composição de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que contém pelo menos 70% deágua.

22. Composição de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que o dito principio ativo é umhormônio selecionado do grupo consistindo de estrogênios eprogestogênios.

23. Composição de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que o dito principio ativo é umantibacteriano.

24. Composição de acordo com as reivindicações 17 ou 23,caracterizada pelo fato de que o antibacteriano éselecionado do grupo consistindo de clindamicina,penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, gentamicina,eritromicina, canamicina, estreptomicina.

25. Composição de acordo com a reivindicação 17caracterizada pelo fato de que o dito principio ativo é umantifúngico e/ou antiprotozoário.

26. Composição de acordo com a reivindicação 17 ou 25,caracterizada pelo fato de que o antifúngico e/ouantiprotozoário é selecionado do grupo consistindo deagente itraconazol, cetoconazol, miconazol, tinidazol,fluconazol, metronidazol ou combinações destes.

27. Composição de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que o dito principio ativo é umantiviral.

28. Composição de acordo com as reivindicações 17 ou 27,caracterizada pelo fato de que o antiviral é selecionado dogrupo consistindo de agente anti-HIV ou agente anti-Herpes.

29. Composição de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que os excipientesfarmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupoconsistindo de agente umectante, agente conservante eagente regulador de pH.

30. Composição de acordo com a reivindicação 17 ou 29,caracterizada pelo fato de que o agente umectante é aglicerina.

31. Composição de acordo com a reivindicação 17 ou 29,caracterizada pelo fato de que o conservante é o ácidosórbico.

32. Composição de acordo com a reivindicação 17 ou 29,caracterizada pelo fato de que o agente regulador do pH é atrietanolamina.

33. Composição de acordo com a reivindicação 17 ou 29,caracterizada pelo fato de que compreende 20% de glicerina,-0,1% de ácido sórbico e trietanolamina em quantidadenecessária para ajuste do pH em 4,3 + 0,2 e água.

34. Composição de acordo com a reivindicação 17caracterizada pelo fato de que o dito polimero bioaderenteé a policarbofila e o dito polimero gelificante ser do tipocarbômero.

35. Composição de acordo com as reivindicações 17 a 34,caracterizada pelo fato de que é essencialmente isenta desubstâncias oleosas compreendendo até 2% de ditassubstâncias oleosas.

36. Uso da composição mucoaderente como definida nasreivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que visaa regulação do pH vaginal.

37. Uso da composição mucoaderente como definida nareivindicação 36, caracterizado pelo fato de que regula opH vaginal para um valor de 2,0 a 4,5.

38. Uso da composição mucoaderente como definida nasreivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é napreparação de uma forma farmacêutica vaginal para otratamento ou profilaxia de distúrbios ou doenças do tratovaginal.

39. Uso da composição mucoaderente como definida nasreivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é napreparação sob a forma farmacêutica vaginal.

40. Uso da composição mucoaderente de acordo com areivindicação 39, caracterizado pelo fato de que é napreparação de um gel aquoso.