JP2002536387A - 持続的放出生体接着膣投与剤 - Google Patents

持続的放出生体接着膣投与剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、カラゲナン、アクリル酸含有ポリマー、アガロース及び有効量の治療薬を含む相乗製剤生体接着持続的放出膣ゲル投与剤に関し、該治療薬はこの組成物から最初に第1の相対的に速い速度で放出されて治療薬の負荷投与量を提供し、続いて、最大24時間、一定の治療薬の維持量を提供する第2のより遅い放出速度を伴う。より詳細には、本発明は、アガロースが超低温ゲル化アガロースであり、アクリル酸含有ポリマーがカルボフィル、アクリル酸及びジビニル酸のコポリマー、アクリル酸及びC10からC30アルキルのコポリマー又はポリアクリル酸ホモポリマーであってもよい組成物を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は治療薬の制御放出生体接着（bioadhesive）組成物に関する。また、
本発明は生体接着組成物の製造方法及び治療薬を含む生体接着組成物の膣内投与
を含む治療方法に関する。本発明は、さらに初めにより早い放出速度により治療
薬の初期負荷投与量を提供し、同様に次に、治療薬の付加的なより遅い放出速度
により持続性投与量を提供する生体接着組成物に関する。 発明の背景 治療薬の持続的放出（prolonged release）製剤は、患者により均一なレベル
の活性剤（active agent）を長期間にわたって提供する。従って、徐放性製剤は
治療薬をより少ない回数で投与させて、患者に改善された便利さを提供し、同様
に別のより厄介な投与計画に比べて服薬率を高める。治療薬の徐放性は、特に相
対的に短い半減期を有する活性剤について、患者における薬の濃度の実質的な変
動を避けるために特に重要である。
【０００２】 侵食性（erodible）マトリックス内の活性剤の均一な分散は、1つのアプロー
チとして徐放性材料の製剤に使用されている。米国特許第5,817,343は、治療薬
を含む微粒子の製造方法を開示する。該方法は、溶解した又は懸濁した薬と共に
有機溶媒中にポリマーを溶解することを含む。該溶媒は除去され、マトリックス
のガラス転位温度未満の温度に冷却される固体の薬-ポリマーマトリックスを残
し、次いで非対称微粒子を提供するために細分化される。この方法の使用に好適
なポリマーとしては、ポリ(乳酸)及びポリ(乳酸-co-グリコール酸)が挙げられる
。活性剤の徐放性はin vivoでこれらのポリマーの加水分解の結果生じ、マトリ
ックスを徐々に侵食し、それにより1つ以上の治療化合物を体内に拡散させる。 治療薬を含む持続的放出マトリックスの形成において有用である生体適合性侵
食性ポリマーの別の実施例は、米国特許第5,834,343号によって提供される。こ
の特許は、適した溶媒中でモノマーのオルトエステルを好適なトリオールと反応
させることによるポリマーのオルトエステルマトリックス成分材料の形成を開示
する。この方法によって形成されたポリマーは有機溶媒に溶解し、治療薬が混合
される粘性溶液を提供する。溶媒の除去は、生体侵食性（bioerodible）移植に
適合させられる形体中に活性剤を含むマトリックスを生じた。薬の徐放性は、マ
トリックスを含むポリマーのオルトエステル結合が酸性で不安定なことによって
提供される。これらの結合の加水分解速度は、オルトエステルポリマーを含む製
剤の酸性又はアルカリ性の賦形剤の包含によって操作される。これによって、マ
トリックスから活性剤の放出の速度を変える。
【０００３】 より複雑で、洗練された組成物及び体内での治療薬の制御された徐放性のため
のシステムは、ピル、カプセル及びマイクロカプセルとして開発され、処方され
ている。米国特許第5,783,212号は、少なくとも3つの層で構成される制御放出医
薬錠剤を開示し、各層は膨潤性侵食性生体適合性ポリマーを含む。制御放出は、
内部よりも早く侵食される外部障壁層、障壁層が分解する局所部分に活性剤を拡
散させる薬含有層を処方することによって得られる。障壁層が侵食されるため、
水は薬含有層に拡散して、膨潤した障壁層を通って活性剤を拡散させる。それら
の組成物及び薬含有層に匹敵する相対的な厚さの両方に関して、障壁層の好適な
処方は、体内の薬の一定の放出速度を生じる錠剤を提供する。従って、開示され
た錠剤は治療薬の“ゼロ次（zero-order）”放出を示し、すなわち放出される薬
の量を時間に関して一定にする。この特許に開示される錠剤の各層の処方で使用
される膨潤性ポリマーとしては、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【０００４】 体内の薬の制御放出の別のメカニズムは、米国特許第5,069,906号及び第4,983
,393号に開示される。これらの特許は、半固形ゲル組成物として構成される膣内
デバイスを開示し、治療薬を含み、膣液の存在下で溶解又は崩壊可能である。生
理活性物質を含む固体ゲルマトリックスは、水溶液中で分散又は溶解するゲル化
剤を含む水溶液からなる。好適なゲル化剤としては、アガロース又は寒天、グリ
コサミノグリカン、コラーゲン、カラギーン（carageen）又はカラゲナン、コー
カストビーンガム（locust bean gum）、フィブリン及びグリセリンが挙げられ
る。治療薬の拡散を促進するマトリックスの侵食は、構成ポリマーを加水分解す
るプロテアーゼ、アガラーゼ（agarase）、コラゲナーゼ及びサッカライダーゼ
（saccharidasse）からなる群から選択される分解酵素の処方物内の包含により
一部に生じ、それにより子宮内デバイスの制御された崩壊及び溶解を導く。 改善した薬送達系は、持続的放出製剤と併せて、長期間にわたって体の特定の
範囲内における治療薬の徐放性を与える生体適合性生体接着材料の開発及び利用
によって提供されている。
【０００５】 米国特許第4,226,848号は、口腔又は鼻粘膜に接着できる治療薬組成物の投与
を含む治療方法を開示する。該組成物は、マトリックス内に分散された治療薬と
併せて、セルロースエーテル及びアクリル酸ポリマーから製造される水膨潤性及
び粘膜接着性ポリマーマトリックスを含む。薬剤は制御された速度で放出され、
口腔又は鼻腔の粘膜を通して吸収される。この特許は、個々の成分が、好ましく
は適した形状にしてもよい非常に細かい粉末として混合されることを教示する。 米国特許第5,714,159号及び第5,700,486号は、3つの成分から製造される組成
物から形成される、治療薬を含む生体接着徐放性生分解性マトリックスを開示す
る。第1の成分は、室温で粘性材料としてその存在を認める自己溶媒和（self-so
lvating）成分を有する合成ブロックコポリマー鎖を含む。第2成分は、結晶性が
高く、事実上第1成分に不溶性である吸収性微細孔低分子量ポリエステルである
。第3成分は可塑剤を示し、例えば第1成分中の第2成分の分散を助けるため、第1
及び第2成分の混合物の全体の粘度を低減するため、又は混合物の水和の速度を
増大するために選択される一般に低い分子量の化合物である。活性剤は、キャリ
ア材料に吸着し、又はマトリックスを形成する3つの成分と混合してもよい。こ
の発明の材料は、水環境と接触したときに、取り込んだ生理活性剤の制御放出を
行うことができるコンプライアントヒドロゲルに選択的セグメント会合できる、
ヒドロゲル形成性、自己溶媒和性、吸収性ポリエステルコポリマーを提供する。
【０００６】 Robinsonによって出願された米国特許第4,615,697号、第4,795,436号、第4,98
3,392号、第5,225,196号及び第5,474,768号は、治療薬を含む制御放出製剤での
使用のための生体接着ポリマーを開示する。生体接着は水膨潤であるが、水に不
溶性であり、モノマー単位の少なくとも80％が少なくとも1つのカルボン酸官能
基を含む繊維状の架橋カルボキシ官能基ポリマーである。これらの特許は、生体
接着を粘膜又は皮膚組織等の生体表面（biological surface）に接着する材料と
して定義する。これらの参考文献は、生体接着を接着剤によって一緒に接着させ
た胃の組織の二つの層を分離するために必要な力として定量化する。活性剤は、
対応する乾燥固体を混合することによって、又は治療薬を含む水媒体の生体接着
を膨潤することによって制御放出生体接着製剤と組み合わせてもよく、それによ
って治療薬は、生体接着材料の膨潤粒子上に、又は内に吸着される。生体接着材
料はこれらの組成物の用量比制御媒体として提供してもよいが、制御放出の速度
は一般に薬剤の不活性マトリックスによって与えられる。この不活性マトリック
スを形成するために使用される材料としては、架橋したヒト又はウシの血清アル
ブミン、架橋したゼラチン、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、アルキ
ルセルロースエーテル、エチレン酢酸ビニルコポリマー及びエチレンプロピレン
ジエンコポリマーが挙げられる。これらの材料は、分散機構を通してマトリック
スの徐々の溶解又は侵食によって制御放出を提供し、それによって、例えば胃又
は膣分泌液の存在下でマトリックスから治療薬の新規供給を提供する。
【０００７】 米国特許第5,667,529号は、ノノキシノール-9、ヒト免疫不全症ウイルスに対
して活性を示した避妊薬及びその他の性感染症の蔓延に対応する薬剤と共に処方
されるRobinsonの架橋したポリカルボン酸ポリマーを含む組成物を開示する。開
示される組成物の調製法としては、ポリマーの水和の分離、水溶性成分の混合及
び油溶性成分の処方が挙げられる。1度ポリマーが水和されると、活性剤、ノノ
キシノール-9は添加され、均一な製剤が得られるまで混合され、ノノキシノール
-9はポリマーと可逆的に会合する。次いで油溶性フラクションは添加され、2つ
の相は均一な組成物が得られるまで徹底的に混合される。最後に、混合物のpHは
水酸化ナトリウムで約pH 4に調整される。
【０００８】 米国特許第5,672,356号は、頬側口腔を局所的に通って、同様に粘膜を全体的
に渡って生理活性物質の制御放出のための生体接着医薬組成物を開示する。記載
される組成物は、2つのその他の化合物と結合した活性剤を含む。後者の材料は2
つの異なる群から選択され、第1はメチルビニルエーテルと無水マレイン酸との1
つ以上のコポリマーを含み、第2の群はポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール、ポリエチレングリコール、アルギン酸及びその誘導体、セルロース及び
その誘導体、スターチ、ゴム、カラーゲネート（carraghenates）、蛋白質及び
シクロデキストリンによって例示される1つ以上の化合物を含む。生体接着（bio
adhesion）は、生体組織の表面での医薬投与剤の1つ以上の化合物と化学官能基
との結合により証明される。関係する相互作用の性質は、物理的、機械的又は化
学的に記載してもよい。
【０００９】 また、米国特許第5,472,704号は、製剤の制御放出のための生体接着医薬組成
物を開示する。組成物の特性は、個々のユニットを被覆する分離生体接着ポリマ
ー層と結合した各ユニット内に含まれる活性成分の徐放を保証できる多数の小さ
なサイズのユニットの形成である。従って、マイクロユニットは、活性成分の制
御放出及びコアを完全に包む分離生体接着ポリマー被覆物を決定する活性剤及び
ポリマーフィルム被覆物を含むコアを含む。この被覆物のために有用な生体接着
ポリマーとしては、ポリアクリルポリマー、セルロース誘導体、天然ポリマー及
びそれらの混合物が挙げられる。
【００１０】 制御放出マイクロユニットは、貯蔵、マトリックス、浸透性及び生分解性マイ
クロユニットを含む。貯蔵ユニットは活性物質の溶液を包む不活性浸透膜を含み
、特定の拡散特性を有する。活性物質の溶液が飽和する場合、薬のゼロ次放出プ
ロフィールが得られ、すなわち活性剤の一定の放出速度である。溶液が飽和しな
い場合、1次放出プロフィールが得られ、すなわち時間と共に減少する活性剤の
放出速度である。マトリックスユニットは、速度制御ポリマー内で均一に分散又
は溶解する活性剤を含む。これらは、包理される活性物質の量、置かれた環境の
活性剤の溶解度、マトリックス材料の性質及びデバイスの構造に依存する“複雑
な”放出プロフィールを有する。浸透性ユニットは、一般に活性剤を半透膜で被
覆した活性剤を含む錠剤を含む。浸透性ユニット内の活性剤の溶液が飽和する場
合、放出プロフィールは、溶液がもはや飽和しなくなるまで、本質的に一定の速
度であり、その後、活性剤の減少する放出速度による1次プロフィールが予想さ
れる。生分解性マトリックスユニットはポリマーマトリックス内に分散した活性
剤を含み、活性剤は加水分解によるポリマー侵食として徐々に放出される。
【００１１】 米国特許第5,700,586は、生分解性ポリマー、多糖類ゼリー状及び生体接着ポ
リマー、両親媒性ポリマー、粒子の界面特性の改変剤及び薬理学的活性物質を含
む粒子の形態の生体適合性制御放出医薬組成物を開示する。この開示の方法の1
つの利用において、生分解性ポリマー、多糖類及び界面相互作用の改変剤は、使
用される材料に依存して溶媒の有り無しで、両親媒性ポリマーに可溶化される。
次いで、薬理学的活性物質はポリマー混合物内に溶解又は分散される。使用され
る場合、溶媒は蒸発によって除去され、粒子の懸濁液は、遠心分離又は濾過され
、収集した粒子は洗浄される。収集される残留物は乾燥されて、この発明の生体
適合性制御放出粒子を生じる。この開示によって考慮される生分解性ポリマーと
しては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクト
ン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、キチン、キトサン、ヒアルロン酸及びコ
ラーゲンが挙げられる。好適な生分解性ポリマーとしては、ポリエチレングリコ
ール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールが挙げられる。好適なゼ
リー状及び／又は接着多糖類ポリマーとしては、スクレオグルカン（sclerogulu
can）、キサン、キチン及びキトサン、セルロース及び誘導体、アルギン酸及び
ヒアルロン酸が挙げられる。表面活性剤を含む粒子の界面特性を改変できる薬剤
としては、ソルビタンエステル、ポリソルベート、レシチン及びその他の燐脂質
、ステアリン酸、ステアレート及びその誘導体が挙げられる。
【００１２】 上記参考文献は、治療薬の制御放出製剤の大きな開発（incremental developm
ent）を開示する。初期の実施態様は、徐々に侵食されて治療化合物を放出する
ポリマーマトリックス中に分散された活性剤を含んだ。マトリックスのこの分解
は、例えば構成ポリマーに酸に不安定な結合を組み込むことによって、又は治療
薬を含むデバイス又は構造体を分解する特定の加水分解酵素の包含によって操作
される。これらの組成物からの活性剤の放出速度は、主に治療される生体システ
ムに曝される表面積に依存することが予想される。従って、1次キネティックス
は、活性剤の放出速度が時間と共に減少することを予想する。 治療薬の一定の放出速度を提供するために、組成物は錠剤（例えば内部よりも
早く侵食される外部障壁層、薬含有層で形成される）として開発された。外部層
の侵食は、内部層からの薬の拡散をますます早くする。これらの原理及び材料を
基本として、錠剤は処方され、錠剤の減少する表面積及び増大する拡散速度の間
のバランスの補正を提供し、それによって活性剤の一定の放出速度を達成する。 同時に、生体接着材料が開発され、制御放出製剤に適用される。架橋したポリ
カルボン酸ポリマーは、治療薬が分散されているマトリックスを形成するために
使用され、それらが適用されている生体表面に接着する制御放出製剤を提供する
。従って、これらの組成物は適用部分で活性物質の持続的放出を提供し、開示さ
れる生体接着成分のない同様の組成物に対する利益を治療に与える。 生体接着材料の1つの利用は、制御放出非生体接着ポリマー内に分散される活
性剤からなるコア粒子を被覆するために使用される分離成分としてのそれらの処
方である。この実施態様において、生体接着及び制御放出成分は、“マイクロユ
ニット”製剤において物理的に分離されて、薬理学的活性化合物の広範な投与を
提供する。別の利用において、生分解性ポリマーは多糖類と結合され、ゼリー状
及び／又は生体接着特性、両親媒性ポリマー及び表面活性剤を示し、この方法に
よって形成される粒子の乳化を促進する。次いで、懸濁された粒子は分離され、
洗浄及び乾燥されて、生体接着特性を有する別の制御放出製剤を提供する。
【００１３】 要約すると、考慮すべき進歩は、生体接着材料と結合している治療薬の制御放
出製剤の開発において達成され、活性剤の局所的徐放性を許容する。しかし、上
記で開示された組成物は、制御放出製剤内に分散又は溶解した治療薬の一定の（
ゼロ次キネティックス）、又は減少する放出速度（1次キネティックス）のいず
れかを提供する。従って、初めに活性剤のより早い放出速度を示し、これによっ
て治療薬の負荷投与量を提供し、続いて第2に、より遅い放出速度を伴い、薬理
学的活性剤の一定の持続的放出速度を提供する組成物の必要性が残っている。
【００１４】 発明の概要 本発明は、カラゲナン、アクリル酸含有ポリマー、アガロース及び有効量の治
療薬の共同処方（synergistic formulation）を含む生体接着持続的放出医薬組
成物に関する。治療薬は初めに第1の相対的に速い速度で放出されて、治療薬の
負荷投与量を提供し、続いて最大24時間、治療薬の一定の持続投与量を提供する
第2のより低い放出速度を伴う。 本発明の1の実施態様において、アガロースは超低温ゲル化アガロース（Fishe
r Scientific, Pittsburgh, PA.）である。本発明の他の実施態様において、ア
クリル酸含有ポリマーはポリカルボフィル（polycarbophil）、アクリル酸及び
ジビニルグリコールのホモポリマー、アクリル酸のコポリマー及びC10からC30ア
ルキルアクリレートコポリマーPemulen（登録商標）TR1、TR2、Carbopol（登録
商標）1342又は1382樹脂であってもよい。
【００１５】 他の実施態様において、本発明の生体接着持続的放出医薬組成物内に分散又は
溶解される1種以上の治療薬は、殺精子薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬（a
ntifungal）、抗真菌剤（antimycotic）、鎮痒薬、緩和薬、湿潤剤、抗炎症薬、
免疫調節薬、ホルモン剤、抗悪性腫瘍薬又は鎮痛薬からなる群から選択される。 本発明の別の実施態様は、カラゲナン、アクリル酸含有ポリマー、アガロース
及び有効量の治療薬を含む生体接着持続的放出医薬組成物を提供し、この組成物
を患者の膣粘膜に適用することを含む治療薬の投与方法に関する。さらに、この
実施態様は、1種以上の治療薬が初めに第1の相対的に早い速度で放出されて、治
療薬の負荷投与量を提供し、続いて最大24時間、治療薬の一定の持続的投与量を
提供する第2のより遅い放出速度を伴うことを考慮する。
【００１６】 本発明のさらに別の実施態様は、生体接着持続的放出医薬組成物の製造方法に
関する。この実施態様は、塩化ナトリウム、メチルパラベン、アセテート緩衝剤
を含み、必要により好適な量の精製水中の治療薬を含んでもよい可溶性成分（こ
れらに限定されない）を初めに溶解することを考慮する。治療薬は、加熱がこの
材料の溶解に必要であるかどうか、又は使用される特定の治療薬の熱安定性に依
存して本方法の第1工程又は最終工程で添加される。ゲル化剤、低融解温度アガ
ロース及びカラゲナンは、均一な分散液が得られるまで、撹拌しながらこの第1
溶液に徐々に添加される。ポリカルボフィル、ジビニルグリコールと結合したア
クリル酸のホモポリマー、ポリアクリル酸ホモポリマー（Carbopol 974P-NF及び
Carbopol 971P-NF及びその他のカルボマー（carbomers））、及びアクリル酸の
その他のコポリマー、ETD（分散しやすい）樹脂及びアクリル酸とC10からC30ア
ルキルアクリル酸のコポリマーからなる群から選択されるアクリル酸含有ポリマ
ーは、撹拌しながら分散するまでゆっくりと添加される。この混合物は、撹拌の
際に、短時間で90℃に加熱され、次いで次の短時間で70℃に冷却される。混合物
は、室温に達するまで冷却され、撹拌は混合物が均一になるまで継続される。加
熱が治療薬の溶解に要求されない場合、又は熱不安定性である場合、室温でこの
混合物を撹拌してもよい。 本発明の生体接着持続的放出医薬製剤の本製造方法の他の実施態様において、
治療薬は、殺精子薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗真菌剤、鎮痒薬、緩
和薬、湿潤剤、抗炎症薬、免疫調節薬、ホルモン剤、抗悪性腫瘍薬又は鎮痛薬か
らなる群から選択される。
【００１７】 発明の詳細な説明 本発明は、膣内投与の場合に、局所又は全身作用用治療薬を組み込むためにデ
ザインされた生体接着持続的放出膣ゲル投与剤を含む。それは膣投与のために意
図され、デザインされて、最初により早い速度で放出し、治療薬の“負荷”投与
量を提供し、次いで正確な処方に依存して、最大24時間、組み込まれた治療薬の
持続的放出を提供する。該ゲルは、2つの天然ゲル化剤（カラゲナン及びアガロ
ース誘導体）及びシネレシス又はゲルマトリックスの分散媒体の“スクイージン
グアウト（squeezing out）”を最小にするためにこの製剤に組み込まれている
第3の医薬（カルボフィル又はポリアクリル酸含有C10-C30アルキルアクリル基の
コポリマー）を含む。製品の種々の濃度は調製される。この生体接着持続的放出
膣ゲル投与剤は、使い捨てチューブ又は使い捨て用膣シリンジに包装されるよう
にデザインされる。 本発明の生体接着、制御放出医薬送達系は、カラゲナン、ポリカルボフィル／
ポリアクリルポリマー及びアガロースポリマーの相乗作用を基本とし、生体接着
を促進するだけでなく薬の遊走に対する拡散障壁を形成する複雑なネットワーク
構造を生じ、それによって薬作用の持続時間を増大する。 本明細書で開示される、処方される持続的放出生体接着膣ゲル投与剤は、24時
間までの期間にわたって治療薬の投与を提供する。膣薬投与の別の方法は、現在
入手可能であるが、容易に投与され、活性剤の持続的投与を提供し、膣壁に接着
し、減少せず、リークぜず、又は炎症を生じない、投与される投与剤を提供する
薬送達系で必要である。本明細書に開示される持続的放出生体接着膣ゲル投与剤
内に処方される治療薬としては、避妊のための殺精子薬、膣炎のための抗生物質
、膣掻痒のための鎮痒薬、膣の乾きのための湿潤剤及び緩和薬、炎症のためのコ
ルチコステロイド、真菌感染のための抗真菌薬、カビ及びイースト感染のための
抗真菌剤、抗がん剤、抗ウイルス薬及び月経前シンドローム（PMS）及びホルモ
ン補充療法（HRT）のためのホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されない
。
【００１８】 本明細書で開示される持続的放出生体接着膣ゲル投与剤は、殺精子薬の治療レ
ベルの送達のために特に効果的である。経口避妊、障壁（コンドーム、ペッサリ
ー）子宮内デバイス、殺精子薬及びその他の入手可能な多くの避妊方法が存在す
るが、それらはある種の欠点及び／又は副作用を有する。それらは不便であり、
刺激性医薬を含み、又は高価である。必要性は、投与しやすく、安全で、非刺激
性で、殺精子薬を含む早くて効果的な持続的放出ゲルについて存在する。本明細
書に記載された製剤は、組み込まれた殺精子薬（ノノキシノール-9）の持続的放
出を提供するために処方される天然誘導ゲル化剤（カラゲナン, ULGTアガロース
）及びシネレシスを防ぐ医薬（ポリカルボフィル）からなる。 本明細書に開示されるゲル投与剤は、約3 mLのマトリックスの全体積中に2 pp
h（100分の1部）から10 pphの範囲のノノキシノール-9を含むように容易に処方
され、以下に記載される市販製品によって利用される範囲よりも少ない約60 mg
から約300 mgの範囲のノノキシノール-9の投与量を提供する。In vitro研究は、
約25％のノノキシノール-9は最初の1から2時間でゲルマトリックスから放出され
、さらに25％は次の6時間で放出され、残りは投与後最大24時間、連続的に放出
されることを示している。従って、開示される製剤は初期の治療薬のより早い放
出を提供し、続いて24時間の残りでより遅い線形放出速度を伴い、二相性ゼロ次
放出プロフィールを得る。
【００１９】 本明細書に開示されるゲル製剤に組み込まれる抗菌薬は、これらの化合物の簡
便な1日1回の投与を可能にする。製剤が夜に投与されるべきである場合、例えば
一晩中及び翌日の薬の持続的放出は、通常の膣挿入、錠剤、坐薬又は圧注を含む
その他の薬投与方法と比較して、一貫してより高い濃度の薬を膣に提供する。本
明細書に開示されるゲル投与剤に処方される抗菌薬としては、バシトラシン、ク
リンダマイシン、コリスチメテート（colistimethate）、コリスチン、リンコマ
イシン、メトロニダゾール、ノボビオシン、ポリミキシンＢ、スペクチノマイシ
ン、バンコマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシ
ン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシンが挙げられるが
、これらに限定されない。同様に、本明細書に開示されるゲル投与剤に処方され
る抗真菌薬としては、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、フルシトシン、グリ
セオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ニスタチン及びテルビナフ
ィンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示されるゲル投与剤
に処方される抗悪性腫瘍薬としては、5-フルオロウラシル、シスプラチン及びパ
クリタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示されるゲ
ル投与剤に処方される抗ウイルス薬としては、抗HIV及び抗ヘルペス剤が挙げら
れるが、これらに限定されない。
【００２０】 本発明の持続的放出生体接着膣投与剤は、カラゲナン、超低温ゲル化アガロー
ス、カルボフィル又はポリアクリル酸ポリマー、塩化ナトリウム、メチルパラベ
ン、酢酸ナトリウム、精製水中の酢酸及び活性薬剤からなるゲルを提供する。ポ
リカルボフィルはC10-C30アルキルアクリル基を含むポリアクリル酸のコポリマ
ーによって置き換えられる。該ゲルは柔らかく、明らかに半透明で、容易に操作
される。従って、この膣ゲル製剤は、簡便かつ容易に膣シリンジ又は好適なアプ
リケーターのいずれかによって投与される。本発明の組成物の個々の成分のより
詳細な説明は、以下に示される。 カラゲナン（CAS 9000-07-1; Chondrus, Carrageen, Irish moss, G-379）は
硫酸化多糖類である。カラゲナンは紅藻（Rhodophy科）のGigartina科又はSolie
ria科の種々のメンバーから得られる親水コロイドである。カラゲナンはガラク
トースの硫酸エステル及び3,6-無水ガラクトースコポリマーからなる。カラゲナ
ンは無臭及び無味である黄色から白色の粉末である。カラゲナンは熱水及び塩化
ナトリウムの濃厚熱溶液に可溶性である。カラゲナンは油及び有機溶媒に不溶性
である。カラゲナンは乳化剤、結合剤、増量剤、安定化剤、シックナー、ゲル化
剤、懸濁剤、膨脹性緩下薬として使用され、経口及び局所製品で使用され、皮膚
を和らげる。カラゲナンは通常1から5％の濃度で使用される。カラゲナンは医薬
製品及び食品の両方で製造され、配布される。商品名としては、Aquagel SP 399
; Cl-10、CM-80、Cracked Bleached Irish Moss、Genu Carrageenan、Genugel S
eries、Genuvisco、Soageena、Soageena LX7、Soageena LX26、Soageena WX87、
Stamere CK0S、Stamere-325、Stamere-350、Stamere-350S、Stamere NIが挙げら
れる。カラゲナンは、30部の水に80℃で可溶性であり、明らかな粘性又はわずか
にオパールのような光彩を発する溶液を形成する。初期混合物がエタノール、グ
リセロール又はシロップを用いて調製される場合、分散はより早く達成される。
カラゲナンの最も高い安定性は、4から10の範囲のpH値で得られる。
【００２１】 超低温ゲル化アガロースは、非吸湿性であり、ゲルに容易にキャストされる、
白色からわずかに黄味がかった白色の乾燥粉末として通常提供される寒天の中性
ゲル化フラクションである。超低温ゲル化アガロースは、ゲルによる明らかな制
限なしに高分子量高分子の速い拡散を許容するマクロ孔（macroporous）マトリ
ックスを形成する。これらのゲルは高いゲル強度を有し、無毒性であり、ポリア
クリルアミドと異なって、潜在的に損傷を与える重合副生成物を含まない。アガ
ロースのゲル化において遊離基重合は含まれない。アガロースゲルは熱可逆的で
あり、透明な膜に風乾される。アガロースは、超低温ゲル化及び融解特性を有す
る特別の“ソフトアガロース”製品である。その製品は、無菌であれば、ほとん
ど無期限に保管できる純粋なゲルを生成する。ゲルは、40から50℃で融解され、
室温で保管できる。おおよその分子範囲は50,000から600,000ダルトンである。
粉末は10％未満の水分、0.10％のサルフェート及び約75 g/cm2のゲル強度（2％
のゲル）を有する。超低温ゲル化（ULGT）アガロースは、ヒドロキシエチル基の
アガロース分子への制御された導入によって調製される。ヒドロキシエチル残基
を有するアルキル化の形の化学修飾は、超低温ゲル化（約40℃）を許容する。水
の表面張力を変更する無秩序な又はその他の薬剤（例えばノノキシノール-9）の
添加は、多糖類のゲル化及び融解温度をさらに変化（低下）させる。例えばノノ
キシノール-9及びアガロースの組み合わせは、37℃から40℃の範囲でゆっくりと
融解する。約36℃の天然アガロースの値からゲル化温度の減少は、ヒドロキシエ
チル化度の関数である。アガロースのヒドロキシエチル化の2つの結果は、ゲル
強度の減少及びゲル透明度の増加である。ゲル化温度、融解温度及びゲル強度は
、ゲル中のアガロース濃度に依存して変化する。
【００２２】 ポリカルボフィル（Noveon AA-1, ジビニルアルコールと結合したアクリル酸
）ホモポリマーは、白色からクリーム色の白色粒状材料として得られ、わずかに
、特徴的なエステルのような匂いを有し、最大1.5％の水を含む。ポリカルボフ
ィルは水と接触して膨潤するが、水に不溶性であり、大抵の有機溶媒にも不溶性
である。ポリカルボフィルは、遊離水と結合する能力を有する薬理学的に不活性
な物質であり、それ故下痢性障害で使用され、流動性又は下痢便を減少する。ポ
リカルボフィルは、膣乾燥の治療のための市販の製品“Replens”（Columbia）
及び便秘の治療のための“Fiberall”（Ciba Consumer）の成分である。 ポリアクリル酸ポリマー（Pemulen TR1, TR2; B.F. Goodrich, Brecksville,
OH）及びその他は、優れた安定性、高い効率、低い使用レベルでの低い刺激性を
有する。それらは、非イオン性又はわずかにイオン性である広範囲の水溶性材料
と混和性である。それらは、通常溶液中で弱い酸性ポリマー及び水素結合であり
、系の粘度を増大させる。
【００２３】 塩化ナトリウムは、白色の結晶性粉末摩てゃ無色の結晶として入手可能である
。塩化ナトリウムは塩味を有し、種々の非経口的な及び経口的な医薬製剤で使用
される。特に、眼及び鼻の製剤として、等張性溶液を調製するために使用される
。また、塩化ナトリウムは、カプセル希釈剤、潤滑剤として使用され、ある種の
マイクロカプセルから薬の放出を制御し、ミセルサイズを制御し、及び製剤のイ
オン性を変えることによってある種のポリマー分散系の粘度を調整するために使
用される。飽和溶液のpHは6.7から7.3の範囲であり、塩化ナトリウムは水（2.8
mL中に1グラム）、グリセリン（10 mL中に1グラム）及び95％エタノール（250 m
L中に1グラム）に可溶性である。0.9％ w/v水溶液は血清と等浸透性であり、そ
の溶液は安定である。また、塩化ナトリウムは、水溶液のメチルパラベンの溶解
性を減少できる。0.9％の塩化ナトリウム溶液は、注入のために塩化ナトリウム
の表示した量の95％以上、105.0％以下を水に含む。等張性溶液として、それは
溶液100 mLあたり0.9グラムの塩化ナトリウムを含む。それは4.5から7.0の範囲
のpHを有し、抗菌剤を含まない。塩化ナトリウム溶液は化学的、物理的に安定で
ある。それらは濾過又は高圧蒸気殺菌法によって無菌化される。塩化ナトリウム
はある種の有機化合物の溶解性を減少し、メチルパラベンは、水と同程度に塩化
ナトリウム溶液に可溶性ではない。
【００２４】 メチルパラベン（メチルヒドロキシベンソエート、メチルパラヒドロキシベン
ゾエート、C8H8O3）は、無臭又はほとんど無臭である無色の結晶として、又は白
色の結晶性粉末として入手可能であり、わずかに焦げた味を有する。メチルパラ
ベンは、注射液（0.065から0.25％の濃度）、眼製剤（0.015から0.05％の濃度）
、経口溶液及び懸濁液（0.015から0.2％の濃度）、局所製剤（0.02から0.3％の
濃度）及び膣製剤（0.1から0.18％の濃度）で使用される抗菌保存剤である。メ
チルパラベンはpH 4から8の範囲の溶液で最も効果的であり、その効率はより高
いpHレベルで減少する。メチルパラベンの融点は、125から128℃であり、8.4のp
Kを有する。1グラムは、400 mLの水、3 mLの95％エタノール、60 mLのグリセリ
ン、200 mLのピーナッツ油、5 mLのプロピレングリコールに可溶性であり、事実
上鉱油に不溶性である。水溶液において、加圧滅菌され、水溶液中で、3から6の
範囲のpHで、最大4年間室温で安定である。
【００２５】 酢酸は36から37％のC2H4O2を含む。酢酸は約1.045の比重を有し、水、アルコ
ール及びグリセリンと混和性である。酢酸は溶媒として及び酢酸ナトリウム：酢
酸緩衝系の緩衝剤成分として使用される。酢酸ナトリウム三水和物は無色透明の
結晶として又は粒状結晶性粉末として得られる。酢酸ナトリウム三水和物は無臭
であり、又はわずかに酸っぱい匂いを有する。三水和物は暖かく乾いた空気で風
解し、約60℃で融解する。三水和物は水（0.8 mL中に1グラム）及びアルコール
（19 mL中に1グラム）に可溶性である。それは酢酸ナトリウム:酢酸緩衝剤の成
分としてしばしば使用される。
【００２６】 薬剤の例として、ノノキシノール-9は殺精子薬として組み込まれる。ノノキシ
ノール-9｛N-9; α-(4-ノニルフェニル)-ω-ヒドロキシノン(オキシエチレン);
C33H60O10｝は、無色から明るい黄色の、約616.8の分子量を有する明らかに粘性
液体として得られる。ノノキシノール-9は水、アルコール及びトウモロコシ油に
可溶性である。ノノキシノール-9は気密容器で保存される。N-9は膣の殺精子薬
として使用され、表面活性を有する。また、N-9は多くの性感染症に対して保護
効果を有するであろう。その殺精子活性に加えて、N-9は細菌活性をも有し、性
交の際HIVの伝染に対するある種の保護を提供することが証明されている。N-9は
、Advantage 24 gel（Lake Consumer, 3.5％）、Conceptrol gel（Advanced Car
e, 4％）、Delfen foam（Advanced care, 12.5％）、Emko foam（Schering-Plou
gh Healthcare, 12％）、Encare suppository（Thompson Medical, 100 mg）、G
ynol jelly（Advanced Care, 2％）、Gynol II ES jelly（Advanced Care, 3％
）、Koromex foam（Quality Health, 12.5％）、Koromex jelly（Quality Healt
h, 3％）、Koromex Crystal Clear gel（Quality Health, 3％）、Koromex Inse
rts suppository（Quality Heal, 125 mg）、Ortho-Creme cream（Advanced Car
e, 2％）、Ortho-Gynol jelly（Advanced Care, 1％）、Ramses Personal Sperm
icidal Lubricant gel（London Int'l U.S. Holdings, 3％）、Semicid Inserts
suppository（Whitehall-Robins Healthcare, 100 mg）、Shur-Seal jelly（Mi
lex Products, 2％）、VCF gel（Apothecus Pharmaceutical, 3％）、VCF Vagin
al Contraceptive Film square（Apothecus Pharmaceutical, 28％）等の製品で
市販されている。また、膣の殺精子薬として、ノノキシノール-9の使用の総説は
公表されている。
【００２７】 従って、本発明によって考慮される治療薬のクラスの代表例としては、殺精子
薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗真菌剤、鎮痒薬、緩和薬、湿潤剤、抗
炎症薬、免疫調節薬、ホルモン剤、抗悪性腫瘍薬又は鎮痛薬からなる群の中から
選択してもよいが、これらに限定されない。 本発明を具体的に示すために、以下の実施例を提供するが、いずれの方法にお
いても本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【００２８】 実施例 開示される実施例は、治療薬を含む生体接着持続的放出薬組成物について具体
的な組成の製剤を提供する。製剤の個々の成分は以下の実施例に記載されるよう
に結合される。一般に、製品は、最初に速い可溶性成分（例えば塩化ナトリウム
、緩衝剤及び保存剤）を溶解することによって調製され、これは系の粘度が増大
する薬剤の添加前に行われる。次いで、ゲル化剤が添加され、続いてポリカルボ
フィル又はその他のポリアクリル酸ポリマーが添加される。加熱は、成分の水和
速度を増大するために使用され、続いて冷却及び混合物の最終体積の調整が行わ
れる。治療薬は、含まれる特定の治療薬の効果的な溶解又は分散のために加熱が
要求されるか、又はその材料の熱感受性に依存して、プロセスの最初の工程又は
最終工程で添加される。すべての試薬レベルは、100分の1部（pph）として、す
なわち100 mLの溶液当たりの試薬のグラム数として示される。以下に示すすべて
の実施例において、精製水は、混合物を100 mLの最終体積にするために充分な量
で加えられる。さらに、各混合物は20 mMの酢酸緩衝剤（pH 4.5）を含む。
【００２９】 実施例１ 100グラムの材料の調製：各成分を正確に秤量した。塩化ナトリウム、メチル
パラベン及び酢酸緩衝剤［20 mMの最終濃度の酢酸緩衝剤を提供する（pH 4.5）
］を約40 mLの精製水に、室温で、撹拌システムを用いて加えた。超低温ゲル化
アガロースをゆっくりと加え、分散するまで室温で撹拌を続け、カラゲナンを分
散するまでゆっくりと加え、約1時間撹拌しつづけた。ポリカルボフィルを分散
するまで加え、約90℃に約5分間加熱し、次いで続く5分間撹拌しながら70℃に冷
却した。さらに室温に冷却した後、最終体積を100 mLに調整した。均一な混合物
が得られるまで撹拌した。
【００３０】 実施例２ 手順は、以下の成分が示した量で用いた以外は施例１と同様である。 実施例３ 手順は、以下の成分が示した量で用いた以外は施例１と同様である。
【００３１】 実施例４ 100グラムの材料の調製：塩化ナトリウム、メチルパラベン、酢酸緩衝剤［20
mMの最終濃度の酢酸緩衝剤を提供する（pH 4.5）］を約40 mLの精製水に、室温
で、撹拌システムを用いて加えた。超低温ゲル化アガロースをゆっくりと加え、
分散するまで室温で撹拌を続け、カラゲナンを分散するまでゆっくりと加え、約
1時間撹拌しつづけた。ポリカルボフィルを分散するまで加え、約90℃に約5分間
加熱し、次いで続く5分間撹拌しながら70℃に冷却した。ノノキシノール-9を加
えてよく混合した。さらに室温に冷却した後、最終体積を100 mLに調整した。均
一な混合物が得られるまで撹拌した。
【００３２】 実施例５ 100グラムの材料の調製：塩化ナトリウム、メチルパラベン及び酢酸緩衝剤［2
0 mMの最終濃度の酢酸緩衝剤を提供する（pH 4.5）］を約40 mLの精製水に、室
温で、撹拌システムを用いて加えた。超低温ゲル化アガロースをゆっくりと加え
、分散するまで室温で撹拌を続け、カラゲナンを分散するまでゆっくりと加え、
約1時間撹拌しつづけた。ポリアクリル酸ポリマーを分散するまで加え、約90℃
に約5分間加熱し、次いで続く5分間撹拌しながら70℃に冷却した。ノノキシノー
ル-9を加えてよく混合した。さらに室温に冷却した後、最終体積を100 mLに調整
した。均一な混合物が得られるまで撹拌した。
【００３３】 実施例６ 手順は、以下の成分が示した量で用いた以外は施例１と同様である。 実施例７ 手順は、以下の成分が示した量で用いた以外は施例１と同様である。
【００３４】 実施例８ 手順は、以下の成分が示した量で用いた以外は施例１と同様である。 実施例９ 手順は、以下の成分が示した量で用いた以外は施例１と同様である。
【００３５】 実施例１０ 手順は、以下の成分が示した量で用いた以外は施例１と同様である。 実施例１１ 手順は、以下の成分が示した量で用いた以外は施例１と同様である。
【００３６】 実施例１２ 手順は、以下の成分が示した量で用いた以外は施例１と同様である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｐ 15/16 Ａ６１Ｐ 15/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA09 BB30 CC01 CC04 CC07 CC17 CC27 CC30 CC31 CC35 DD23D DD45R EE09A EE10A EE30A EE47A FF31 FF68 4C206 CA35 MA03 MA05 MA48 NA12 ZA86

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 カラゲナン、アクリル酸を含む少なくとも1つのポリマー、
    アガロース及び少なくとも1つの治療薬の治療上の有効量を含む持続的放出生体
    接着薬組成物。
  2. 【請求項２】 治療薬が第1速度で、次いで第2速度で放出され、第1速度が
    第2速度よりも大きい請求の範囲第１項記載の組成物。
  3. 【請求項３】 治療薬が最大約24時間放出される請求の範囲第１項記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】 アガロースが超低温ゲル化アガロースである請求の範囲第１
    項記載の組成物。
  5. 【請求項５】 アガロースが約0.025 pphから約10 pphの量で存在する請求
    の範囲第４項記載の組成物。
  6. 【請求項６】 アガロースが約0.05 pphから約2 pphの量で存在する請求の
    範囲第４項記載の組成物。
  7. 【請求項７】 カラゲナンが約0.01 pphから約10 pphの量で存在する請求の
    範囲第１項記載の組成物。
  8. 【請求項８】 カラゲナンが約0.1 pphから約5 pphの量で存在する請求の範
    囲第７項記載の組成物。
  9. 【請求項９】 アクリル酸を含む少なくとも1つのポリマーがアクリル酸の
    コポリマー、ポリカルボフィル、ジビニルグリコールで架橋したアクリル酸のホ
    モポリマー、ポリアクリル酸ホモポリマー、カルボマー、Carbopol 974P-NF、Ca
    rbopol 971P-NF、ETD樹脂、及びアクリル酸及びC10からC30アルキルアクリル酸
    のコポリマーからなる群から選択される請求の範囲第１項記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 アクリル酸を含む少なくとも1つのポリマーが約0.02 pph
    から約10 pphの量で存在する請求の範囲第１項記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 アクリル酸を含む少なくとも1つのポリマーが約0.05 pph
    から約2.5 pphの量で存在する請求の範囲第１項記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 さらにメチルパラベンを含み、該メチルパラベンが約0.00
    5 pphから約0.2 pphの量で存在する請求の範囲第１項記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 メチルパラベンが約0.025 pphから約0.15 pphの量で存在
    する請求の範囲第１２項記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 さらに塩化ナトリウムを含み、該塩化ナトリウムが約0.00
    1 pphから約2 pphの量で存在する請求の範囲第１項記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 塩化ナトリウムが約0.25 pphから約1.5 pphの量で存在す
    る請求の範囲第１４項記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 治療薬が殺精子薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗
    真菌剤、鎮痒薬、緩和薬、湿潤剤、抗炎症薬、免疫調節薬、ホルモン剤、抗悪性
    腫瘍薬又は鎮痛薬からなる群から選択される請求の範囲第１項記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 治療薬がノノキシノール-9である請求の範囲第１項記載の
    組成物。
  18. 【請求項１８】 治療薬の投与方法であって、 カラゲナン、アクリル酸を含む少なくとも1つのポリマー、アガロース、有効量
    の少なくとも1つの治療薬を含む生体接着持続的放出薬組成物を提供し、 哺乳類の膣粘膜を該組成物と接触することを含む前記投与方法。
  19. 【請求項１９】 少なくとも1つの治療薬が第1の速度、次いで第2の速度で
    放出され、第1の速度が第2の速度よりも大きい請求の範囲第１８項記載の方法。
  20. 【請求項２０】 アガロースが超低温ゲル化アガロースである請求の範囲第
    １８項記載の方法。
  21. 【請求項２１】 アクリル酸を含む少なくとも1つのポリマーがアクリル酸
    のコポリマー、ポリカルボフィル、ジビニルグリコールと架橋したアクリル酸の
    ホモポリマー、ポリアクリル酸ホモポリマー、カルボマー、Carbopol 974P-NF、
    Carbopol 971P-NF、ETD樹脂、及びアクリル酸及びC10からC30アルキルアクリル
    酸のコポリマーからなる群から選択される請求の範囲第１８項記載の方法。
  22. 【請求項２２】 治療薬が殺精子薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗
    真菌剤、鎮痒薬、緩和薬、湿潤剤、抗炎症薬、免疫調節薬、ホルモン剤、抗悪性
    腫瘍薬又は鎮痛薬からなる群から選択される請求の範囲第１８項記載の方法。
  23. 【請求項２３】 生体接着持続的放出薬組成物の製造方法であって、 （a）塩化ナトリウム、メチルパラベン、アセテート緩衝剤を含み、必要により
    少なくとも1つの治療薬を含んでもよい可溶性成分の好適な量を水に溶解して、
    第1の混合物を調製し、 （b）超低温ゲル化アガロース及びカラゲナンを含むゲル化剤の好適な量を第1の
    混合物に分散して、約1時間撹拌される第2の混合物を提供し、 （c）アクリル酸を含む少なくとも1つのポリマーの好適な量を第2の混合物に分
    散して、撹拌され、少なくとも約90℃に加熱され、さらに冷却され、約70℃で撹
    拌される第3の混合物を提供し、及び （d）第3の混合物を室温に冷却し、均一になるまで第3の混合物を撹拌し、必要
    により少なくとも1つの治療薬を添加してもよい工程を含む前記製造方法。
  24. 【請求項２４】 アガロースが超低温ゲル化アガロースである請求の範囲第
    ２３項記載の方法。
  25. 【請求項２５】 アクリル酸を含む少なくとも1つのポリマーがアクリル酸
    のコポリマー、ポリカルボフィル、ジビニルグリコールと架橋したアクリル酸の
    ホモポリマー、ポリアクリル酸ホモポリマー、カルボマー、Carbopol 974P-NF、
    Carbopol 971P-NF、ETD樹脂、及びアクリル酸及びC10からC30アルキルアクリル
    酸のコポリマーからなる群から選択される請求の範囲第２３項記載の方法。
  26. 【請求項２６】 治療薬が殺精子薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗
    真菌剤、鎮痒薬、緩和薬、湿潤剤、抗炎症薬、免疫調節薬、ホルモン剤、抗悪性
    腫瘍薬又は鎮痛薬からなる群から選択される請求の範囲第２３項記載の方法。
  27. 【請求項２７】 治療薬がノノキシノール-9である請求の範囲第２３項記載
    の方法。
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