ES2222633T3 - Terapia combinada para la profilaxis y/o el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna. - Google Patents
Terapia combinada para la profilaxis y/o el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA COMBINACION TERAPEUTICA, UTIL PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE LA HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA, QUE INCLUYE UN ANTIESTROGENO O AL MENOS UN INGREDIENTE ACTIVO ADICIONAL ELEGIDO ENTRE EL GRUPO FORMADO POR INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE LA AROMATASA E INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE LA 5 AL - REDUCTASA. SE PROPORCIONAN IGUALMENTE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y CONJUNTOS UTILES PARA DICHO TRATAMIENTO.
Description
Terapia combinada para la profilaxis y/o el
tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
la profilaxis y/o el tratamiento de la hiperplasia prostática
benigna (HPB) en animales de sangre caliente susceptibles,
incluyendo el hombre, y en concreto a una terapia de combinación que
supone administrar una combinación de fármacos que inhiben la
actividad de los esteroides sexuales (andrógenos y estrógenos)
bloqueando su formación y/o bloqueando los receptores sobre los que
actúan.
La función de los andrógenos en la aparición de
la hiperplasia prostática benigna en el hombre está bien documentada
(Wilson, N. Engl. J. Med. 317: 628-629, 1987). De
hecho, la hiperplasia prostática benigna no aparece en ausencia de
testículos (citado como referencia en Wendel y col., J. Urol. 108:
116-119, 1972).
Se sabe que el bloqueo de la secreción testicular
de andrógenos mediante castración quirúrgica o médica (antagonistas
de la LHRH) reduce el tamaño de la próstata (Auclair y col.,
Biochem. Biophys. Res. Commun. 76: 855-862, 1977;
Auclair y col., Endocrinology 101: 1890-1893, 1977;
Labrie y col., Int. J. Andrology, suppl. 2 (V. Hansson, ed.),
Scriptor Publisher APR, pp. 303-318, 1978; Labrie y
col., J. Andrology 1: 209-228, 1980; Trembley y
Bélanger, Contraception 30: 483-497, 1984; Trembley
y col., Contraception 30; 585-598, 1984; Dubé y
col., Acta Endocrinol.(Copenh.) 116: 413-417, 1987;
Lacoste y col., Mol. Cell. Endocrinol. 56: 141-147,
1988; White, Ann. Surg. 22: 1-80, 1895; Faure y
col., Fertil. Steril. 37: 416-424, 1982; Labrie y
col., Endocrine Reviews 7, 67-74, 1986; Huggins y
Stevens, J. Urol. 43: 705-714, 1940; Wendel y col.,
J. Urol. 108: 116-119,1972; Peters y Walsh, N. Eng.
J. Med. 317: 599-604, 1987; Gabrilove y col., J.
Clin. Endocrinol. Metab. 764: 1331-1333, 1987).
Algunos estudios han mostrado que el tratamiento
con un antiandrógeno también reduce el tamaño de la próstata (Neri y
col., Endocrinology 82: 311-317, 1968; Neri y col.,
Investigative Urology 10: 123-130, 1972; Tunn y
col., Acta Endocrinol. (Copenh.) 91: 373-384, 1979;
Seguin y col., Mol. Cell. Endocrinol. 21: 37-41,
1981; Lefebvre y col., The Prostate 3: 569-578,
1982; Marchetti y Labrie, J. Steroid Biochem. 29:
691-698, 1988; Lacoste y col., Mol. Cell.
Endocrinol. 56: 141-147, 1988; Tunn y col., Invest.
Urol. 18: 289-292, 1980; Scott y Wade, J. Urol. 101:
81-85, 1969; Caine y col., J. Urol. 114:
564-568, 1975; Stone y col, J. Urol. 141: 240A,
1989; Clejan y col., J. Urol. 141: 534A, 1989).
La patente de EE.UU. Nº 3.423.507 describe el uso
del antiandrógeno acetato de ciproterona
(1\alpha,2\alpha-metilen-6-cloro-17\alpha-acetoxi-6-deshidroprogesterona)
para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. La
patente de EE.UU. Nº 3.423.507 arriba mencionada es desfavorable
porque ese compuesto (acetato de ciproterona) tiene también
actividad androgénica (Poyet y Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 32:
283-288, 1985), y, en consecuencia, sólo se puede
esperar una inhibición parcial de la actividad androgénica. Por otro
lado, los antiandrógenos puros (Patente de EE.UU. Nº 4.329.364)
usados solos producen un aumento de la secreción de testosterona,
que puede dar lugar a un mayor grado de aromatización para producir
estrógenos, una situación que por los conocimientos actuales se
espera que tenga efectos negativos sobre la hiperplasia prostática
(Jacobi y col., Endocrinology 102: 1748-1755,
1978).
Algunos estudios han mostrado que el tratamiento
con la combinación de castración química (agonista de la LHRH) y un
antiandrógeno produce una mayor inhibición del tamaño de la próstata
que cualquiera de los tratamientos por separado (Séguin y col., Mol.
Cell. Endocrinol. 21: 37-41, 1981; Lefebvre y col.,
The Prostate 3: 569-578, 1982; Marchetti y Labrie,
J. Steroid Biochem. 29: 691-698, 1988).
En la próstata, así como en otros muchos tejidos,
la testosterona se convierte de manera irreversible por la
5\alpha-reductasa en el andrógeno más potente
dihidrotestosterona (Bruchovsky y Wilson, J. Biol. Chem. 243:
2012-2021, 1969; Wilson, Handbook of Physiology 5
(section 7), pp. 491-508, 1975). Se ha encontrado
que los inhibidores de la 5\alpha-reductasa
inhiben el crecimiento prostático (Brooks y col., Endocrinology 109:
830, 1981; Brooks y col., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 169: 67, 1982;
Brooks y col., The Prostate 3: 35, 1982; Wenderoth y col.,
Endocrinology 113, 569-573, 1983; McConnell y col.,
J. Urol. 141: 239A, 1989; Stoner E., conferencia sobre la función de
los inhibidores de la 5\alpha-reductasa en la
hipertrofia prostática benigna, 84ª Reunión Anual de la AUA,
Dallas, 8 de mayo de 1989).
El efecto inhibidor del inhibidor de la
5\alpha-reductasa Merck L 652.931 sobre el
desarrollo de la próstata y de las vesículas seminales en la rata
prepuberal se describió en las Actas de la 71ª Reunión Anual de la
Sociedad Endocrinológica, resumen nº 1165, p. 314, 1989. El efecto
inhibidor de MK-906 sobre la formación de
dihidrotestosterona en el hombre ha sido descrito por Gormley y
col., en las Actas de la 71ª Reunión Anual de la Sociedad
Endocrinológica, resumen nº 1225, p. 329, 1989;
Imperato-McGinley y col., en las Actas de la 71ª
Reunión Anual de la Sociedad Endocrinológica, resumen nº 1639, p.
432, 1989; Geller y Franson, en las Actas de la 71ª Reunión Anual de
la Sociedad Endocrinológica, resumen nº 1640, p. 432, 1989; y
Tenover y col., en las Actas de la 71ª Reunión Anual de la Sociedad
Endocrinológica, resumen nº 583, p. 169, 1989. Toomey y col. han
descrito, en las Actas de la 71ª Reunión Anual de la Sociedad
Endocrinológica, resumen nº 1226, p. 329, 1989, la actividad de los
inhibidores de la 5\alpha-reductasa
N,N-dietil-4-metil-3-oxo-4-aza-5\alpha-androstano-17\beta-
carboxamida (4-MA) 7
6-metilen-4-pregneno-3,20-diona
(LY 207320).
Además del efecto bien conocido de los andrógenos
sobre el crecimiento de la próstata, hay muchos estudios que
muestran que los estrógenos también desempeñan un papel importante
en la proliferación de la próstata (Walsh y Wilson, J. Clin. Invest.
57: 1093-1097, 1976; Robinette y col., Invest.
Urol. 15: 425-432, 1978; Moore y col., J. Clin.
Invest. 63: 351-357, 1979). Además, se ha mostrado
que los estrógenos potencian el crecimiento de la próstata inducido
por andrógenos en el perro (Walsh y Wilson, J. Clin. Inves. 57:
1093-1097, 1976; Jacobi y col., Endocrinology 102:
1748-1755, 1978; Tunn y col., Urol. Int. 35:
125-140, 1980). Una posible explicación de este
efecto potenciador de los estrógenos sobre el crecimiento de la
próstata inducido por andrógenos es la observación de que se ha
mostrado que el 17\beta-estradiol incrementa la
unión de los andrógenos a la próstata de perro (Moore y col., J.
Clin. Invest. 63: 351-357, 1979).
Se ha mostrado que el antiestrógeno Tamoxifeno
mejora la hiperplasia prostática benigna inducida por corticoides en
el perro (Funke y col., Acta Endocrinol. 100:
462-472, 1982). La administración del antiestrógeno
Tamoxifeno asociado al antiandrógeno esteroideo acetato de
ciproterona en pacientes que padecen hiperplasia prostática benigna
mostró efectos beneficiosos sobre los síntomas de la enfermedad (Di
Silverio y col., en Ipertrofia Prostatica Benigna [F. Di Silverio,
F. Neumann y M. Tannenbaum, eds.], Excerpta Medica, pp.
117-125, 1986). En la Patente de EE.UU. Nº 4.310.523
se propone que una combinación de antiandrógeno y antiestrógeno es
efectiva en la profilaxis y/o la terapia de la hiperplasia
prostática benigna. Sin embargo, el tamoxifeno tiene una actividad
estrogénica intrínseca que reduce su eficacia.
La formación de estrógenos por la aromatización
de los andrógenos tiene lugar en varios puntos. En el varón, se ha
demostrado la aromatización de los andrógenos en el testículo,
tejido adiposo y muscular, piel, hígado, cerebro y próstata
(Schweikert y col. J. Clin. Endocrinol. Metab. 40:
413-417, 1975; Folker y James, J. Steroid. Biochem.
49, 687-690, 1983; Longcope y col., J. Clin.
Endocrinol. Metab. 46, 146-152, 1978; Lacoste y
Labrie, datos no publicados; Stone y col., The Prostate 9:
311-318, 1986; Stone y col., Urol. Res. 15:
165-167, 1987). Hay datos de que hay un aumento de
la producción de estrógenos en el tejido prostático de los pacientes
con hiperplasia prostática benigna (Stone y col., The Prostate 9:
311-318, 1986). Esos datos indican que la formación
local de estrógenos puede ser crucial en la estimulación del
crecimiento excesivo de la próstata respecto a la acción que se
puede predecir por los estrógenos circulantes.
La Patente de EE.UU. Nº 4.472.382 describe el
tratamiento de la HPB con un antiandrógeno y ciertos péptidos que
actúan como agonistas de la LH-RH.
La Patente de EE.UU. Nº 4.596.797 describe los
inhibidores de la aromatasa como procedimiento para la profilaxis
y/o el tratamiento de la hiperplasia prostática.
La Patente de EE.UU. Nº 4.760.053 describe un
tratamiento de ciertos cánceres que combina un agonista de la LHRH
con un antiandrógeno y/o un antiestrógeno y/o al menos un inhibidor
de la biosíntesis de esteroides sexuales.
La Patente de EE.UU. Nº 4.775.660 describe un
procedimiento para tratar el cáncer de mama con una terapia
combinada que puede incluir la prevención quirúrgica o química de
las secreciones ováricas y la administración de un antiandrógeno y
un antiestrógeno.
La Patente de EE.UU. Nº 4.659.695 describe un
procedimiento de tratamiento del cáncer de próstata en animales
machos susceptibles, incluyendo los seres humanos, cuyas secreciones
hormonales están bloqueadas mediante medios quirúrgicos o químicos,
por ejemplo, mediante el uso de un agonista de la LHRH, que
comprende administrar un antiandrógeno, por ejemplo flutamida,
asociado a al menos un inhibidor de la biosíntesis de los esteroides
sexuales, por ejemplo, aminoglutetimida y/o ketoconazol.
La HPB está producida por un aumento de la
actividad de los andrógenos y los estrógenos. Debido a esa etiología
dual de la HPB, las terapias hormonales propuestas no han sido
demasiado satisfactorias y todas han sido impredecibles, a la vez
que de manera frecuente han producido efectos adversos inaceptables.
Además, el tratamiento de la técnica previa raras veces ha dado
lugar a una reducción del volumen prostático por encima de
aproximadamente 20% a 30%, con efectos inconstantes sobre la
sintomatología (Scott y Wade, J. Urol. 101: 81-85,
1969; Caine y col., J. Urol. 114: 564-568, 1975;
Peters y Walsh, N. Eng. J. Med. 317: 599-604, 1987;
Gabrilove y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 764:
1331-1333, 1987, Stone y col, J. Urol. 141: 240A,
1989; Clejan y col., J. Urol. 141: 534A, 1989; Stoner E.,
conferencia sobre la función de los inhibidores de la
5\alpha-reductasa en la hipertrofia prostática
benigna, 84ª Reunión Anual de la AUA, Dallas, 8 de mayo de
1989).
Es un objeto de la presente invención suministrar
una terapia combinada para la prevención y/o el tratamiento de la
HPB en la que dicho tratamiento inhibe de manera selectiva la
formación y/o la acción de los esteroides sexuales que, de otra
manera, contribuirían al crecimiento tumoral de la próstata.
Es otro objeto de la invención suministrar una
terapia combinada que tiene una mayor eficacia en la prevención,
ralentización de la progresión o reversión de la hiperplasia
prostática.
Es otro objeto de la invención suministrar una
terapia para la HPB que tiene una frecuencia significativamente
reducida de efectos adversos indeseables.
Es otro objeto de la invención suministrar kits
que tienen una combinación de ingredientes activos (con o sin
diluyentes y vehículos farmacéuticamente aceptables) que se pueden
utilizar juntos de manera eficaz para llevar a cabo las novedosas
terapias combinadas de la invención.
Es otro objeto de la invención suministrar una
composición farmacéutica novedosa que es efectiva, en sí misma y por
sí misma, para la utilización en una terapia combinada beneficiosa
porque incluye una pluralidad de ingredientes activos que cuando se
administra a un paciente producen una terapia combinada de la
invención.
En un aspecto, la invención suministra
combinaciones terapéuticas y composiciones farmacéuticas para la
prevención y/o el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna
(HPB) en seres humanos y en otros animales de sangre caliente, que
comprende un inhibidor de la 5\alpha-reductasa, un
antiestrógeno y de manera ocasional un inhibidor de la
aromatasa.
En otro aspecto, la invención suministrar
composiciones terapéuticas y farmacéuticas para la prevención y/o el
tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) en seres
humanos o en otros animales de sangre caliente que comprende un
inhibidor de la 5\alpha-reductasa y un
antiestrógeno.
Además, la invención suministra un kit para el
tratamiento de la HPB, de modo que dicho kit incluye al menos dos
contenedores separados con ingredientes activos diferentes que,
cuando se administran simultáneamente, dan lugar a una terapia
combinada según la invención.
La invención contempla que cualquiera de los
ingredientes activos que se analizan en esta invención se puede
utilizar en combinación con diluyentes y con otros vehículos, para
la administración oral o parenteral, o se puede administrar mediante
cualquier sistema de administración convencional. En ciertas formas
de realización preferidas, los ingredientes activos necesarios para
una terapia combinada que se describe más arriba se pueden combinar
en una sola composición farmacéutica para su administración
simultánea.
La Figura 1 es una representación esquemática de
los puntos de acción de los fármacos activos en la profilaxis y/o el
tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB). Se usan las
siguientes abreviaturas: DHEA, dehidroepiandrosterona;
\Delta^{5}-diol,
androst-5-eno-3\beta,
17\beta-diol; \Delta^{4}diona,
androstenediona; T, testosterona; DHT, dihidrotestosterona; E_{1},
estrona; E_{2}, 17\beta-estradiol; RE, receptor
de estrógenos; anti-E, antiestrógeno (2);
anti-A, antiandrógeno (5); 17-HED,
inhibidor de la 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (4); 3\beta-HED, inhibidor de la
3\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa,
\Delta^{5}-\Delta^{4}-isomerasa
(6); 5\alpha-reductasa, inhibidor de la
5\alpha-reductasa (1); ARO, inhibidor de la
actividad aromatasa (3).
Cómo se puede ver en la Figura 1, la activación
del receptor de andrógenos estimula la hiperplasia prostática y, por
lo tanto, se debe prevenir. Sin embargo, también es importante
prevenir la estimulación del receptor de estrógenos que también es
un estimulante de la HPB. Puesto que un bloqueo generalizado del
receptor de andrógenos tiene efectos adversos indeseables,
habitualmente es preferible bloquear la actividad de la
5\alpha-reductasa, un enzima necesario para
formación de andrógenos en el tejido prostático, a saber DHT. Otros
tejidos, especialmente los que son responsables de la libido, son
estimulados por la testosterona. Así, la reducción de la libido
durante el tratamiento se puede reducir al mínimo usando un
inhibidor de la actividad de la 5\alpha-reductasa
y reduciendo o eliminando los inhibidores de la actividad de la
testosterona que pueden producir los efectos adversos
indeseables.
Los inhibidores de la 5\alpha reductasa reducen
la DHT intraprostática a la vez que mantienen concentraciones
elevadas del precursor testosterona (McConnell y col., J. Urol. 141:
239A).
Aunque se prefieren los inhibidores de la
5\alpha-reductasa, en casos graves es posible que
se pueda añadir un antiandrógeno al inhibidor de la
5\alpha-reductasa para bloquear más completamente
los andrógenos. En casos más graves también es posible añadir un
agonista o un antagonista de la LHRH. Generalmente, el agonista o el
antagonista de la LHRH y/o el antiandrógeno se usarán de manera
transitoria (preferentemente de 3 a 12 meses) para producir una
regresión más rápida de la HPB.
Un procedimiento de inhibición de la activación
del receptor de estrógenos es el tratamiento con un compuesto
antiestrógeno eficaz que tenga una afinidad tal por el punto del
receptor que se una al punto del receptor e impida que se unan los
estrógenos y activen el punto. Es importante seleccionar
antiestrógenos que tiendan a ser antagonistas puros, y que no tengan
actividad agonista. De otra manera, el antiestrógeno que bloquea el
punto del receptor del estrógenos pueden asimismo activar dicho
punto. Los antiestrógenos preferidos se analizan en detalle más
adelante.
Puesto que es extremadamente difícil bloquear
todos los puntos de los receptores, es deseable reducir de manera
simultánea la concentración de estrógenos disponibles para activar
los receptores de estrógenos. Así, es deseable inhibir la producción
de estrógenos. Como se puede ver en el esquema de la Figura 1,
diversas hormonas liberadas por las glándulas suprarrenales y los
testículos se pueden convertir por diversas rutas biológicas en
estrógenos en los tejidos gonadales y en los tejidos periféricos.
Entre los estrógenos que se producen de esta manera los más
importantes son 17\beta-estradiol y
androst-5-eno-3\beta,17\beta-diol.
Por lo tanto es muy deseable incluir un inhibidor de la
17\beta-estradiol deshidrogenasa o de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y/o de la
aromatasa. Los inhibidores de la aromatasa en particular inhiben
específicamente la formación de estrógenos indeseables sin bloquear
la formación de testosterona. Se cree que la ausencia de actividad
estrogénica en los hombres da lugar a efectos adversos mínimos o
nulos a la vez que reduce de manera beneficiosa las células la
próstata. En casos graves también se inhibe la producción de
testosterona. Los inhibidores de la 17\beta-HED
bloquean las rutas sintéticas atravesadas por la línea vertical 4
denominada "\beta-HED" en la Figura 1. Por lo
tanto se previene de manera sustancial la síntesis de las dos formas
principales estrógenos que se muestran en la Figura 1.
Una ruta importante de formación de estrógenos es
la aromatización de T en E_{2}, así como la aromatización de
\Delta^{4}-diona en E_{1}, un estrógeno
débil, que se convierte en potente estrógeno
17\beta-estradiol por la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. De esta
manera, es útil añadir un inhibidor de la actividad aromatasa.
Dependiendo de la potencia del compuesto, podría ser útil
administrar un inhibidor de la aromatasa asociado a un inhibidor de
la actividad 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa y/o un antiestrógeno.
Aunque podría ser útil un inhibidor de la
3\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
\Delta^{3}-\Delta^{4} isomerasa para
bloquear la formación de andrógenos además de la del
17\beta-estradiol, deja la formación del estrógeno
\Delta^{5}-diol sin inhibición. Además, inhibe
la síntesis de glucocorticoides y mineralcorticoides, lo que
implica la necesidad de un tratamiento sustitutivo con
mineralcorticoides y/o glucocorticoides. Generalmente se
consideraría que este enfoque es desfavorable para el tratamiento de
la HPB.
En una forma de realización, la invención
suministra combinaciones terapéuticas y composiciones farmacéuticas
para tratar la HPB en un animal de sangre caliente que comprende un
inhibidor de la 5\alpha-reductasa, un
antiestrógeno y ocasionalmente un inhibidor de la aromatasa.
En ciertas formas de realización, la invención
suministra combinaciones de (1) un inhibidor de la
5\alpha-reductasa y un antiestrógeno, (2) un
inhibidor de la 5\alpha-reductasa, un
antiestrógeno y un inhibidor de la aromatasa, (3) un inhibidor de la
5\alpha-reductasa, un antiestrógeno y un inhibidor
de la 17\beta-HED, (4) un inhibidor de la
5\alpha-reductasa, un inhibidor de la aromatasa,
un antiestrógeno y un inhibidor de la 17\beta-HED,
(5) un inhibidor de la 5\alpha-reductasa, un
antiandrógeno y un antiestrógeno, (6) un inhibidor de la
5\alpha-reductasa, un antiandrógeno, un
antiestrógeno y un inhibidor de la aromatasa, (7) un inhibidor de
la 5\alpha-reductasa, un antiandrógeno, un
inhibidor de la aromatasa, un antiestrógeno y un inhibidor de la
17\beta-HED, (8) un agonista o antagonista de la
LHRH, un inhibidor de la 5\alpha-reductasa y un
antiestrógeno, (9) un agonista o antagonista de la LHRH, un
inhibidor de la 5\alpha-reductasa, un
antiestrógeno y un inhibidor de la aromatasa, (10) un agonista o
antagonista de la LHRH, un inhibidor de la
5\alpha-reductasa, un antiestrógeno y un inhibidor
de la 17\beta-HED, (11) un agonista o antagonista
de la LHRH, un inhibidor de la 5\alpha-reductasa,
un inhibidor de la aromatasa, un antiestrógeno y un inhibidor de la
17\beta-HED, (12) un agonista o antagonista de la
LHRH, un inhibidor de la 5\alpha-reductasa, un
antiandrógeno y un antiestrógeno, (13) un agonista o antagonista de
la LHRH, un inhibidor de la 5\alpha-reductasa, un
antiandrógeno, un antiestrógeno y un inhibidor de la aromatasa, (14)
un agonista o antagonista de la LHRH, un inhibidor de la
5\alpha-reductasa, un antiandrógeno, un inhibidor
de la aromatasa, un antiestrógeno y un inhibidor de la
17\beta-HED.
La invención también suministra kits o paquetes
unitarios que contienen, de manera separada, al menos dos de los
ingredientes activos preferidos que se usan en la terapia de
combinación de la invención, preferentemente formulados como parte
de una composición farmacéutica que además comprende un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, un kit de dos
componentes puede suministrar una composición farmacéutica oral de
un inhibidor de la 5\alpha-reductasa, una
composición farmacéutica oral de un antiestrógeno y una composición
oral de un inhibidor de la aromatasa. En ciertas formas de
realización preferidas, el propio antiestrógeno también actúa como
inhibidor de los esteroides sexuales, y el kit sólo precisa contener
una composición farmacéutica para conseguir ambas funciones.
Así, esta invención suministra combinaciones y
composiciones para un procedimiento novedoso para un tratamiento
eficaz de la HPB. Además, las cantidades de antiestrógeno y
antiandrógeno que se necesitan para una terapia eficaz como se
describe la presente memoria descriptiva pueden ser más bajas que
las que se utilizan normalmente en la técnica previa.
Mediante la combinación de un bloqueo óptimo de
la formación de estrógenos y de andrógenos y/o de su acción sobre el
crecimiento de las células de la próstata, la presente invención
suministra un procedimiento para inhibir de manera máxima el
crecimiento del tejido prostático
En un aspecto preferido, la presente invención
suministra combinaciones y composiciones para un procedimiento
efectivo de prevención y/o tratamiento de la HPB en animales macho
de sangre caliente que necesitan ese tratamiento mediante la
administración de un inhibidor de la
5\alpha-reductasa, un antiestrógeno y un inhibidor
de la aromatasa, o composiciones farmacéuticas de los mismos en
cantidades suficientes para inhibir el crecimiento de la próstata.
Estos compuestos activos se pueden administrar juntos o en cualquier
orden, como se analiza en lo sucesivo.
Para ayudar a determinar el efecto del
tratamiento, se miden las concentraciones plasmáticas de los
esteroides sexuales de origen suprarrenal y testicular, es decir,
los esteroides precursores, los andrógenos los estrógenos, y el
tamaño tumoral. El tamaño tumoral se mide con procedimientos
estándar que son bien conocidos para los expertos en la materia, por
ejemplo, ecografía, resonancia magnética nuclear, TC y/o exploración
física. También se usan los síntomas de obstrucción urinaria para
evaluar el efecto del tratamiento: disuria, nicturia, fuerza del
chorro, calibre del chorro, vacilación, goteo terminal, frecuencia
diurna, quemazón, urgencia miccional e incontinencia urinaria. La
reducción de las concentraciones de DHT y de estrógenos y la
reducción del tamaño tumoral son indicativos de un tratamiento
eficaz, es decir, inhibición del crecimiento tumoral, usando los
compuestos activos que se describen en esta invención según la
presente invención. Se miden las concentraciones del estrógeno
suprarrenal
androst-5-eno-3\beta,17\beta-diol
(\Delta^{5}-diol) y del estrógeno ovárico
17\beta-estradiol (E_{2}), así como la del
andrógeno DHT, mediante procedimientos estándar bien conocidos para
los expertos en la materia, véase por ejemplo Labrie y col., The
Prostate 4, 579-584, 1983; Luthy y col., J. Gynecol.
Endocrinol. 1: 151-158, 1987.
Los inhibidores de la formación de esteroides
sexuales útiles en la terapia combinada de la invención incluyen,
aunque no se limitan a ellos, los inhibidores de la actividad
5\alpha-reductasa, inhibidores de la actividad
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de
inhibidores de la actividad aromatasa.
Un inhibidor típicamente adecuado de la
5\alpha-reductasa es MK-906, un
producto de Merck Sharp & Dohme (McConnell y col., J. Urol. 141:
239A, 1989). Otro inhibidor de la
5\alpha-reductasa es la
N,N-dietilcarbamoíl-4-metil-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
(4-MA) (Brooks y col., Endocrinology 109: 830,
1981; Liang y col., Endocrinology 112: 1460, 1983). Otros
4-azasteroides que actúan como inhibidores de la
5\alpha-reductasa se pueden encontrar en Liang y
col., J. Biol. Chem. 259: 734-739, 1984; y en Brooks
y col., Steroids 47: 1-19, 1986. También se ha
descrito que la
6-metilen-4-pregneno-3,20-diona
es un inhibidor de la 5\alpha-reductasa (Petrov y
col., J. Endocrinol. 95: 311-313. 1982). Se han
descrito propiedades similares para
4-metil-3-oxo-4-aza-5\alpha-pregnano-30(s)
carboxilato (Kadohama y col., J. Natl. Cancer Inst. 74:
475-486, 1985). Los inhibidores preferidos de la
actividad 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
incluyen, aunque no se limitan a:
N-butil,
N-metil-11-(16'\alpha-cloro-3',17'\beta-dihidroxi-estra-
1',3',5'(10')-trien-7'\alpha-il)
undecanamida ("EM 139").
N-n-butil-N-metil-11-(16'\alpha-cloro-3',17'\alpha-dihidroxi-estra-
1',3',5'(10')-trien-7'\alpha-il)
undecanamida ("EM 170").
N-n-butil-N-metil-11-(16'\alpha-bromo-3',17'\alpha-dihidroxi-estra-
1',3',5'(10')-trien-7'\alpha-il)
undecanamida ("EM 171").
A continuación se presentan ejemplos de ciertos
esquemas de síntesis de EM 139, EM 170 y EM 171 (véase el ejemplo 1
y los esquemas 1 y 2). Todos los expertos en la materia reconocerán
esquemas análogos para sintetizar compuestos análogos.
Síntesis de un compuesto de partida,
N-n-butil,N-metil-11-(3'-benzoiloxi-
17'-oxo-estra-1',3',5'(10')-trien-7\alpha-il)
undecanamida (14a)
Esquema
2
En un aparato provisto de un tubo secador de
drierita se calentó una solución de
19-nor-testosterona (100 g; 0,365
moles) en anhídrido acético (200 ml), piridina (32 ml) y cloruro de
acetilo (320 ml) a temperatura de reflujo bajo agitación magnética
durante tres horas y posteriormente se concentró a vacío hasta la
desecación. El residuo seco se trituró en etanol absoluto, se filtró
y se lavó con pequeñas porciones de etanol absoluto. Después del
secado se obtuvo 3-enolacetato de acetato de
19-nor-testosterona en forma de
polvo blanco (121,4 g, rendimiento 93%) con punto de fusión a
176-177ºC. La estructura se confirmó con medios
espectroscópicos.
A una suspensión enfriada de enolacetato (121 g;
0,337 moles) en una mezcla de DMF (330 ml) y agua (7,2 ml) a 0ºC se
añadió, bajo nitrógeno, durante un período de una hora,
N-bromosuccinimida (63 g). La solución resultante se
agitó durante otra media hora a 0ºC. Posteriormente se añadió
carbonato de litio (60,8 g) y bromuro de litio (30,4 g). La mezcla
se calentó a 95ºC durante tres horas y posteriormente se vertió en
1,7 l de agua helada que contenía 165 ml de ácido acético glacial.
Después de agitar durante 15 horas, se filtró la
17-\beta-acetoxi-estra-4,6-dien-3-ona
(8) no purificada, se lavó con agua, se secó en un aparato
desecante y se recristalizó dos veces a partir de éter isopropílico
(72 g, rendimiento 58%, punto de fusión 110ºC). La estructura se
confirmó con medios espectroscópicos.
Se disolvió
11-bromo-undecanol (100 g, 398 mmol)
en éter seco (768 ml) y la solución se enfrió a 0º usando un baño de
hielo/H_{2}O. A esta solución se añadió gas HCl (2,13 g, 58,4
mmol, 26 ml de HCl/éter).
A esta mezcla se añadió a lo largo de un período
de 90 min una solución de
3,4-dihidro-2H-pirano
(39,9 g, 43,3 ml) acabados de destilar en éter seco (218 ml).
Posteriormente se agitó la solución durante un período de 16 horas a
temperatura ambiente. Posteriormente se añadió a la mezcla
bicarbonato sódico. El residuo se filtró y el disolvente se evaporó
a vacío.
El producto se filtró posteriormente a través de
alúmina básica (250 g, Wonim, grado II) usando éter de petróleo
(30-60) como disolvente (112 g, 81%).
En un matraz seco de tres cuellos (1000 ml) bajo
argón seco, se colocó magnesio (12,0 g, 494 mmol) y se activó con
yodo. El magnesio se calentó con la llama para eliminar el yodo y
para secar el aparato. El sistema se enfrió posteriormente a -20ºC,
y se añadió gota a gota una solución de éter
11-bromoundecanoltetrahidropiranílico (73,8 g, 211
mmol) en THF seco (420 ml). La mezcla se agitó bajo argón seco
durante un día a -20ºC.
La mezcla se enfrió a -35ºC (\pm2ºC) usando un
baño de hielo seco/CCl_{4}/acetona. Se añadió cloruro cuproso
anhidro (1,18 g, 12 mmol) y la mezcla se agitó durante un período de
0,5 h.
Después de 0,5 h, usando el mismo aparato
mencionado anteriormente (Ar, -35ºC), se añadió gota a gota una
solución de
17-\beta-acetoxi-estra-4,6-dien-3-ona
(8) (32,0 g, 102 mmol) en THF seco (300 ml) a lo largo de un
período de seis horas al reactivo de Grignard (apareció y
desapareció una coloración roja). La mezcla se agitó durante otra
hora y, después de retirar el baño de enfriamiento, se acidificó
(aproximadamente a 0ºC) con ácido acético (40 ml), se diluyó con
agua y se extrajo con éter (3x). La solución de éter se lavó con una
solución saturada de bicarbonato sódico y agua. La capa orgánica se
secó encima de sulfato magnésico anhidro y se evaporó a presión
reducida hasta la desecación.
El residuo se disolvió en MeOH (660 ml) y HCl 5 N
(180 ml), se llevó a reflujo durante una hora y 45 min,
posteriormente se concentró a presión reducida y se enfrió en un
baño de hielo. Posteriormente se filtró la mezcla para eliminar el
precipitado blanco. Después de haber diluido la solución con agua y
de haberla extraído con cloruro de metileno (3x), la capa orgánica
se secó encima de MgSO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida
hasta la desecación. Finalmente el producto (55,9 g, aceite marrón)
se cromatografió en gel de sílice (Kieselgel 60F254, Merck,
0,063-0,200 mm, 1500 g). La elución con mezclas de
cloruro de metileno y de acetato de etilo (4:1 a 1:2, v/v) y
posteriormente acetato de etilo puro dio
7\alpha-(11'-hidroxi-undecil)-17\beta-hidroxi-estra-4-en-3-ona
(34,8 g), que se disolvió en piridina seca (200 ml) y anhídrido
acético seco (200 ml), se agitó durante 17 horas a temperatura
ambiente y posteriormente se vertió en hielo-agua.
El producto se extrajo con cloruro de metileno (3x), se lavó con
ácido clorhídrico 1 N, agua, bicarbonato sódico saturado y agua
(3x), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. Después
de la evaporación del disolvente, la mezcla (35 g) de 7\alpha- y
7\beta-diacetoxienonas y productos de degradación
del reactivo de Grignard se separaron mediante cromatografía flash
en gel de sílice (Kieselgel 60, Merck, 230 mesh ASTM, 2,0 kg) usando
como disolvente una mezcla de hexano y éter dietílico (2:3, v/v). El
primer producto que se eluyó fue
7\alpha-(11'-acetoxi-undecil)
17\beta-acetoxi-estra-4-en-3-ona
(9) (20,8 g, 39,4 mmol, el rendimiento desde la dienona fue 39,0%).
Una posterior elución dio el isómero 7\beta (10) (5,4 g, 10,3
mmol, 10%). Todas las estructuras se determinaron mediante medios
espectroscópicos.
Bajo argón seco, una solución de
7\alpha-(11'-acetoxi-undecil)
17\beta-acetoxi-estra-4-en-3-ona
(9) (17,0 g, 32,4 mmol) en acetonitrilo seco (150 ml) se añadió
rápidamente a una suspensión de bromuro cúprico (14,8 g, 66,2 mmol)
y bromuro de litio (2,89 g, 33,6 mmol) en acetonitrilo caliente (75
ml). La mezcla se calentó a reflujo en un período de 30 min y se
agitó vigorosamente, y posteriormente se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (50 ml), y posteriormente se extrajo el compuesto orgánico
con acetato de etilo (3 \times 150 ml). Las capas orgánicas se
lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se evaporaron a vacío hasta la desecación. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (Kieselgel 60F254, Merck
0,063,0,200 mm; 1000 g). La elución con acetato de
hexano-etilo (1:1, v/v) dio
7\alpha-(11'-acetoxi-undecil)-estra-1,3,5(10')-trien-3,17\beta-diol,
17\beta-acetato (11b) (8,51 g; 50,3%) y el
producto de partida (1,33 g; 15%).
El diacetato fenol anterior (8,51 g, 16,2 mmol)
se disolvió en metanol (90 ml) e hidróxido sódico al 30% (v/v) (9
ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 min bajo nitrógeno
seco. Posteriormente la solución se concentró a vacío y se diluyó
con ácido clorhídrico (10%, v/v). La mezcla se extrajo usando
acetato de etilo (4 \times 150 ml) y el extracto con acetato de
etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se evaporó a vacío. La evaporación dio
7\alpha-(11'-hidroxi-undecil)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-diol
(11a) (6,99 g, 98% bruto) en forma de espuma amarilla, cuya
estructura se confirmó mediante medios espectroscópicos.
El triol anterior (6,99 g, 15,8 mmol) se disolvió
en acetona (25 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N,
19,1 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC usando un baño de hielo/agua.
Posteriormente se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (2,22 ml,
19,1 mmol). La mezcla se agitó durante 40 min a 0ºC y posteriormente
se diluyó con agua. La solución se extrajo usando acetato de etilo
(3x) y las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y finalmente con agua. La solución de
acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró
y se evaporó a vacío hasta la desecación. El residuo se
cromatografió inmediatamente en gel de sílice (Kieselgel 60F254,
Merck 0,063,0,200 mm; 500 g). La cromatografía se realizó, en primer
lugar, usando cloruro de metileno como disolvente (aproximadamente 1
l) y en segundo lugar el aceite incoloro puro
3-benzoiloxi-7\alpha-(11'hidroxi
undecil)-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
(12) (6,50 g, 75%) se eluyó con cloruro de
metileno-acetato de etilo (5:1 aproximadamente 1 l y
4:1; v/v). La estructura se confirmó mediante medios
espectroscópicos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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A una solución enfriada de
3-benzoiloxi-7\alpha-(11'hidroxi
undecil)
estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
(12) (4,3 g) en acetona (100 ml) se añadió gota a gota reactivo de
Jones (solución de ácido crómico 8 N, 6,7 ml). Después de 30 min se
añadió isopropanol (40 ml) y la mezcla se concentró a vacío. Se
añadió agua y la mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con salmuera, se
secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron hasta la desecación.
El ácido
11-(3'-benzoiloxi-17'-oxo-estra-1',3',5'(10')-trien-7'\alpha-il)
undecanoico (13) (3,94 g) se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
Al ácido
11-(3'-benzoiloxi-17'-oxo-estra-1',3',5'(10')-trien-7'\alpha-
il) undecanoico (13) (3,94 g, 7,22 mmol), disuelto en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) y enfriado a -10ºC, se añadió
tributilamina (2,18 ml, 9,15 mmol) e isobutilcloroformato (1,30 ml,
10,0 mmol). La solución se agitó durante 35 min, y se añadió
N-metilbutilamina (13 ml, 109,7 mmol). La mezcla se
calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora.
Posteriormente se añadió CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó
con HCl 1 N, agua, solución saturada de bicarbonato sódico y
finalmente con agua, se secó con MgSO_{4} anhidro, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una
mezcla de EtOAc/hexano (1,5:8,5, v/v) dio
N-butil,N-metil-11-(3'-benzoiloxi-17'-oxo-estra-
1',3',5'(10')-trien-7'\alpha-il)
undecanamida (14a) (4,25 g, 96%) en forma de aceite incoloro; IR
\nu (neto) 1750, 1725 y 1640 cm^{-1}. La benzoilamida que se ha
descrito más arriba (341 mg, 0,54 mmol) se disolvió en metanol (10
ml) y se enfrió a 0ºC. Después de esto se añadió NaOH 2 N (5 ml) y
la mezcla se agitó durante 60 min a 0ºC. La solución se neutralizó
con HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
secó con MgSO_{4} anhidro y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice. La elución con una mezcla de EtOAc/hexano (3:7, v/v) dio
N-butil,
N-metil-11-(3'-hidroxi-17'-oxo-estra-1',3',4'(10')-trien-7'\alpha-il)
undecanamida (14b) (284 mg, 97%) en forma de aceite incoloro; RMN
^{1}H \delta (CDCI_{3} 0,91 (s, 3H,
18'-CH_{3}), 2,76 app (d, 1H, J=16,3 Hz, parte del
sistema ABX, 6^{1} H) 2,96 y 2,98 (2s, 3H-
N-CH_{3}), 3,27 y 3,38 (2t_{app}, 2H, J=7,5 Hz,
N-CH_{2}-), 6,63 (s ancha, 1H,
4'-H), 6,70 (d ancha, 1H, J=8,5 Hz,
2'-H), 7,12 (d, 1H, J=8,4 Hz, 1'-H);
IR \nu_{max} (neto) 3270, 1730, 1615 cm^{-1}; MS m/e 523
(M^{+}, 100%), 508 (M^{+}-CH_{3}, 32%), 142
(C_{2}H_{4}CON(CH_{3})C_{4}H_{9}^{+},
47%).
Esquema
2
La cetoamida 14b (163 mg, 0,50 mmol) se disolvió
en acetato de isoprenilo (10 ml). Posteriormente se añadió ácido
p-toluenosulfónico (44 mg) y la solución se destiló
a aproximadamente dos tercios del volumen original en 7 horas, y
posteriormente se agitó a reflujo durante 12 horas. Después se
enfrió la solución con un baño de hielo-agua y se
extrajo con 50 ml de éter enfriado. El éter se lavó con bicarbonato
sódico saturado enfriado y agua. La fase orgánica se secó con
MgSO_{4} anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo se filtró a través de alúmina (15 mm \times 50 mm de
alúmina Woehlm neutra, actividad II) usando una mezcla de
benceno-éter dietílico (3:7, v/v) como eluyente. El disolvente se
eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía flash sobre gel de sílice. La elución con una mezcla
de EtOAc/hexano (1:4, v/v) dio la N-butil,
N-metil-11-(3',17'-diacetoxi-estra-1',3',5'(10'),16'-tetraen-7'\alpha-il)
undecanamida (15) (244 mg, 80%) en forma de aceite incoloro; RMN
^{1}H \delta_{m} (CDCl_{3}) 0,92 (s, 3H,
18'-CH_{3}), 0,92 y 0,95 (2t, 3H, J=7,0 Hz,
N(CH_{3})_{3}CH_{3}), 2,18 (s, 3H,
17'-OCOCH_{3}), 2,28 (s, 3H,
3'-OCOCH_{3}), 2,76 app (d, 1H, J=16,1 Hz, parte
del sistema ABX, 6'-H), 2,90 y 2,96 (2s, 3H,
N-CH_{3}), 3,26 y 3,35 (2t_{app}, 2H, J=7,6 Hz,
N-CH_{3}-), 5,52 (m, 1H, 16'-H),
6,80 (s ancha, 1H, 4'-H), 6,85 (dd, 1H, J_{1}=9,1
Hz y J_{2}=3,0 Hz, 2'-H), 7,27 (d, 1H, J=9,1 Hz,
1'-H), IR \nu_{max} (neto) 1750, 1635, 1200
cm^{-1}; MS m/e 607 (M^{+}, 2%),
5(M^{+}-COCH_{3}, 100%), 550
(M^{+}-COCH_{3}-CH_{3}, 13%),
523 (M^{+}-2COCH_{3}, 45%), 142
(C_{2}H_{4}CON(CH_{3})C_{4}H_{9}^{+},
55%), 129 (C_{4}H_{9}(CH_{3})NCOCH_{3}), 114
(C_{4}H_{9}(CH_{3})NCO^{+}, 60%), 86
(C_{4}H_{9}(CH_{3})N^{+}, 25%); MASA EXACTA
calculada para C_{38}H_{57}O_{5}N 607,4239, hallada
607,4234.
A la diacetoamida 15, disuelta en 5 ml de
acetona, se añadió una solución de acetato sódico (2,6 equivalentes)
en ácido acético y agua (1:11,3, v/v) y posteriormente se trató con
hipoclorito de tertbutilo (1 eq.) preparado a partir de
t-butanol (4 ml) y agua de Javer (Javex 6,1%, 50
ml). La solución clara se calentó a 55ºC y se agitó durante 1 h.
Después se evaporó el disolvente hasta la desecación. El residuo se
disolvió en éter (100 ml) y se añadió agua (20 ml). La fase orgánica
se lavó con agua, se secó con MgSO_{4} anhidro y se evaporó hasta
la desecación. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice que se realizó con una mezcla de EtOAc/hexano (3:7,
v/v) para dar la N-butil,
N-metil-11-(16'\alphacloro-3'-acetoxi-17'-oxo-estra-
1',3',4'(10')trien-7'\alpha-il)
undecanamida (16, X=Cl) (115 mg, 89%) en forma de aceite incoloro;
RMN ^{1}H \nu (CDCl_{3}) 0,92 y 0,95 (2t, 3H, J=7,0 Hz,
N(CH_{3})_{3}CH_{3}, 0,96 (s, 3H,
18'-CH_{3}), 2,28 (s, 3H,
3'-OCOCH_{3}), 2,80 spp (d, 1H, J=16,6 Hz, parte
del sistema ABK, 6'-H), 2,90 y 2,96 (2s, 3H,
N-CH_{3}), 3,24 y 3,35 (2t_{app}, 2H, J=7,4 Hz,
-N-CH_{2}-), 4,46 (d, 1H, J=6,6 Hz,
16'\beta-H), 6,82 (s ancha, 1H,
4'-H), 6,86 (dd, 1H, J_{1}=9,1 Hz y J_{2}=2,6
Hz, 2'-H), 7,29 (d, 1H, J=9,1 Hz,
1'-H); IR \nu_{max} (neto) 1750, 1640, 1205
cm^{-1}; MS m/e 601, 599 (M^{+}, 24%, 68%), 142
(C_{2}H_{4}CON(CH_{3})C_{4}H_{9}^{+},
100%), 114 (C_{4}H_{9}(CH_{3})NCO^{+},
93%).
Una solución agitada de halocetoamida (16,
X-Cl) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (10 ml) bajo
argón se congeló a -70ºC con un baño de
2-propanol/hielo seco. Posteriormente se añadió gota
a gota una solución de hidruro de litio y aluminio 1,0 M (2 eq.).
Después de 30 min se permitió que la reacción volviera lentamente a
0ºC durante 5 min, posteriormente se inactivó mediante la adición
gota a gota de una mezcla de THF-EtOAc (5 ml) (1:1,
v/v) y se acidificó a pH \sim4 con HCl (10%). La mezcla se agitó
durante 5 min a temperatura ambiente y posteriormente se extrajo con
EtOAc. la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla de EtOAc/hexano
(4:6, v/v) como eluyente:
(15 mg, 29%) en forma de aceite incoloro; se
obtuvo una muestra analítica mediante purificación con HPLC: RMN
^{1}H \delta (CDCl_{3}, 400 MHz), 0,79 (s, 3H,
18'-CH_{3}), 0,93 y 0,96 (2t, 3H, J=7,3 Hz,
N(CH_{2})_{3}CH_{3}), 2,80 (2H, J_{6,6}=17,1
Hz y J_{6,7}=4,5 Hz, \Delta\delta=24,34 (Hz, sistema ABX,
6'-H), 2,94 y 2,99 (2s, 3H,
N-CH_{3}), 3,26 (dd, J_{1}=7,5 Hz y J_{2}=7,4
Hz) y 3,32-3,43 (m)-[2H,
-N-CH_{3}-], 3,71 (d, 1H, J=4,5 Hz,
17'\beta-H), 4,63 (ddd, 1H, J_{16,16}=10,2 Hz,
J_{16,17}=4,5 Hz y J_{16,18}=3,9 Hz,
16'\beta-H), 6,50 (d, 1H, J=24 Hz,
3'-OH), 6,60 (d, 1H, J=2,5 Hz,
4'-H), 6,66 (dd, 1H, J_{1}=8,4 Hz y J_{2}=2,5
Hz, 2'-H), 7,14 (d, 1H, J=8,5 Hz,
1'-H); IR \nu_{max} (neto) 3300, 1615, 1495
cm^{-1}; MS m/e 561, 559 (M^{+}, 40%, 100%), 523
(M^{+}-HCl, 20%), 142
(C_{2}H_{4}CON(CH_{3})C_{4}H_{9}^{+},
44%), 114 (C_{4}H_{9}(CH_{3})CNO^{+}, 37%);
Masa exacta calculada para C_{34}H_{64}O_{3}N^{35}Cl
559,3785, hallada 559,3821;
-y-
(25 mg, 55%) en forma de aceite incoloro; se
obtuvo una muestra analítica mediante purificación con HPLC: RMN
^{1}H \delta (CDCl_{3}, 400 MHz),0,81 (s, 3H,
18'-CH_{3}), 0,93 y 0,96 (2t, 3H, J=7,3 Hz,
(CH_{3})_{2}CH_{3}), 2,78 /2H, J_{6,6}=16,2 Hz y
J_{6,7}=4,5 Hz, \Delta^{1}=24,34 Hz, sistema ABX,
6'-H), 2,94 y 2,99 (2s, 3H,
N-CH_{3}), 3,27 (dd, J_{1}=7,6 Hz y J_{2}=7,5
Hz) y 3,31-3,45 (M) [2H,
-N-CH_{3}-], 3,86 (dd, 1H,
J_{17,17}-_{OH}=3,4 Hz y J_{17,18}=5,9 Hz,
17'\alpha-H), 4,11 (ddd, 1H, J_{16,16}=10,8 Hz,
J_{16,17}=5,9 Hz) y 4,11 (ddd, 1H, J_{16,16}=10,8 Hz,
J_{16,17}=5,9 Hz y J_{16,18}=2,5 Hz,
16'\beta-H), 6,56 (d, 1H, J=19,7 Hz,
3'-OH), 6,61 (d, 1H, J=2,5 Hz,
4'-H), 6,66 (dd, 1H, J_{1}=8,4 Hz y J_{2}=2,6
Hz, 2'-H), 7,13 (d, 1H, J=8,4 Hz,
1'-H); IR \nu_{max} (neto) 3320, 1615, 1490
cm^{-1}; MS m/e 561, 559 (M^{+}, 38%, 100%), 523
(M^{+}-HCl, 16%), 142
(C_{2}H_{4}CON(CH_{3})C_{4}H_{9}^{+},
80%), 114 (C_{4}H_{9}(CH_{3})NCO^{+}, 76%);
masa exacta calculada para C_{34}H_{64}O_{3}N^{35}Cl
559,3785, hallada 559,3825.
Esquema
2
Al diacetato anterior 15 (244 mg, 0,40 mmol)
disuelto en 10 ml de ácido acético se añadió gota a gota con
agitación en 10 minutos y a temperatura ambiente una solución
bromadora compuesta por 50 mg (0,6 mmol) de acetato sódico, 1,6 ml
de ácido acético, 0,04 ml de agua y 63,9 mg (0,02 ml, 0,40 mmol) de
bromo. Durante el curso de esta reacción apareció y desapareció una
coloración roja. Se añadieron 50 ml de agua a la solución y la fase
orgánica se lavó con agua (4 \times 50 ml) seguida de una solución
saturada de bicarbonato sódico (2 \times 50 ml) y finalmente con
agua (3 \times 50 ml). La fase combinada se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo
se cromatografió en gel de sílice (Kieselgel 60F254, Merck,
0,063-0,200 mm). La elución con una mezcla de
hexano-acetato de etilo (4:1, v/v) dio
N-butil,N-metil-11-(16\alpha-bromo-3'-acetoxi-17'-oxo-estra-1',3'-
5'(10')trien-7'\alpha-il)
undecanamida (16, X=Br) (201 mg, 78%) en forma de aceite incoloro;
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}), 0,94 (s, 3H,
18'-CH3), 2,28 (s, 3H,
3'-OCOCH_{3}), 2,82 app (d, 1H, J=16,4 Hz, parte
del sistema ABX, 6'-H), 2,90 y 2,96 (2s, 3H,
N-CH_{3}), 3,24 y 3,35 (2t_{app}, 2H, J=7,7 Hz,
-N-CH_{2}-), 4,58 (t, 1H, J=3,6 Hz,
16\beta-H), 6,82 (s ancha, 1H,
4'-H), 6,88 (dd, 1H, J=8,0 Hz y J_{2}=4,0 Hz,
2'-H), 7,29 (d, 1H, J=8,0 Hz,
1'-H); MS m/e 644 (M^{+}, 7%), 565
(M^{+}-Br, 77%), 522
(M^{+}-Br-COCH_{2}, 55%), 142
(C_{2}H_{4}(CH_{3})C_{4}H_{9}^{+}, 67%),
114 (C_{4}H_{9}(CH_{3})NCO^{+}, 66%), 88
(100%).
Una solución de la bromocetonamida 16 (X=Br) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo argón se congeló a -70ºC y se
añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio 1N en
éter (0,92 mml, 0,92 mmol) con agitación magnética rápida. Después
de 30 min se detuvo la reacción mediante la adición gota a gota de
una mezcla de THF-acetato de etilo (1:1, v/v) y se
acidificó con HCl al 10%. La mezcla se agitó durante 5 min a
temperatura ambiente y posteriormente se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se evaporó hasta la desecación a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
La elución con una mezcla de hexano/acetato de etilo (7:3, v/v)
dio:
(63 mg, 21%) en forma de aceite incoloro: RMN
^{1}H \delta (CDCl_{3}, 400 MHz), 0,81 (s, 3H,
18'-CH_{3}), 0,93 y 0,96 (2t, 3H, J=7,3 Hz,
N(CH_{3})_{3}CH_{3}), 2,79 (2H, J_{6,6}=16,6
Hz, J_{6,7}=4,7 Hz, \Delta\delta=24,34 Hz, sistema ABX,
6'-H), 2,94 y 2,99 (2s, 3H,
N-CH_{3}), 3,27 (dd, 2H, J_{1}=7,7 Hz y
J_{2}=7,5 Hz, -N-CH_{2}-),
3,31-3,44 (m, 2H, -N-CH_{2}-),
3,66 (dd, 1H, J_{17,17}=1,4 Hz, J_{17,16}=4,3 Hz,
17'\beta-H), 4,68 (dt, 1H, J_{16,17}=4,3 Hz, m,
J_{16,15}=9,7 Hz, 16'\beta-H), 6,60 (d, 1H,
J=2,4 Hz, 4'-H), 6,65 (dd, 1H, J=8,5 Hz y
J_{2}=2,5 Hz, 2'-H), 7,14 (d, 1H, J=8,5 Hz,
1'-H); IR \nu_{max} (neto) 3300, 1615, 1495
cm^{-1}; MS m/e 605, 603 (M^{+}, 17%), 523
(M^{+}-HBr, 81%), 142
(C_{2}H_{4}CON(CH_{3})C_{4}H_{9}^{+},
100%), 114 (C_{4}H_{9}(CH_{3})NCO^{+}, 97%);
masa exacta calculada para C_{34}H_{64}O_{3}N^{29}Br
603,8289, hallada 603,3304.
y
(170 mg, 50%) en forma de aceite incoloro; se
obtuvo una muestra analítica mediante purificación con HPLC: RMN
^{1}H \delta (CDCl_{3}, 400 MHz), 0,80 (s, 3H, 18,
-CH_{3}), 0,93 y 0,96 (2t, 3H, J=7,3 Hz,
N(CH_{3})_{3}CH_{3}), 2,80 (2H, J_{6,6}=16,4
Hz, J_{6,7}=4,6 Hz, \Delta\delta=24,34 Hz, sistema ABX,
6'-H), 2,94 y 2,99 (2s, 3H,
N-CH_{3}), 3,27 (dd, 2H, J_{1}=7,7 Hz y
J_{2}=7,5 Hz, -N-CH_{2}-),
3,31-3,45 (m, 2H, -N-CH_{2}-),
4,02 (dd, 1H, J_{17,17}=3,7 Hz y J_{17,16}=6,1 Hz,
17'\alpha-H), 4,15 (ddd, 1H, J_{16,15}=10,2 Hz,
J_{16,17}=6,1 Hz y J_{16,15}=2,9 Hz,
16'\beta-H), 6,61 (d, 1H, J=2,5 Hz,
4'-H), 6,66 (dd, 1H, J=8,4 Hz y J_{2}=2,5 Hz,
2'-H), 7,12 (d, 1H, J=8,4 Hz, 1'-H);
IR \nu_{max} (neto) 3320, 1610, 1490 cm^{-1}; MS m/e 605, 603
(M^{+}, 29%), 523 (M^{+}-HBr, 100%), 132
(C_{2}H_{4}CON(CH_{3})C_{4}H_{9}^{+},
70%), 114 (C_{4}H_{9}(CH_{3})NCO^{+}, 60%);
masa exacta calculada para C_{34}H_{64}O_{3}N^{29}Br
603,8289, hallada 603,3289.
Los antiestrógenos útiles en la terapia combinada
de la invención incluyen Tamoxifeno, que se puede conseguir
comercialmente de Imperial Chemical Industries, y EM 139, EM 170 y
EM 171, cuya síntesis se presenta más arriba. Algunos antagonistas
esteroideos también actúan como inhibidores de la formación de
esteroides sexuales. Los antiestrógenos EM 139, EM 170 y EM 171, por
ejemplo, muestran la función dual de actuar como inhibidores de la
formación de esteroides sexuales. Por esta razón, se puede producir
una terapia combinada que precisa tanto un inhibidor de la formación
de esteroides sexuales como un antagonista esteroideo administrando
un solo compuesto activo (sólo o junto a un diluyente) capaz de
realizar ambas funciones. Otro ejemplo de un ingrediente activo con
función dual es el antiandrógeno EM 101 (que se analiza más
adelante), que también ha mostrado un efecto inhibidor sobre la
formación de esteroides sexuales.
El inhibidor de la biosíntesis de los esteroides
sexuales es preferiblemente capaz de actual al menos en tejidos
tisulares (supra-testicular y suprarrenal). En
varios casos, se usa en asociación con un antiandrógeno y con un
agonista LHRH o antagonista LHRH.
El uso de un agonista LHRH es el procedimiento
más preferido de castración química.
Por el término "agonista LHRH" se entienden
análogos sintéticos de la hormona liberadora de la hormona
luteinizante (LHRH), un decapétido con la estructura:
L-piroglutamil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-glicil-L-
leucil-arginil-L-proliglicil-NH_{3}.
Los agonistas LHRH típicos adecuados incluyen
nonapéptidos y decapéptidos representados por la fórmula:
L-piroglutamil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-X-Y-L-arginil-L-prolil-
Z, en la que X es D-triptofenilo,
D-leucilo, D-alanilo,
inminobencil-D-histidilo,
3-(2-naftalil)-D-alanilo,
O-terbutil-D-serilo,
D-tirosilo, D-lisilo,
D-fenilalanilo o
N-metil-D-alanilo e
Y es L-leucilo, D-leucilo,
N-metil-D-leucilo,
N-metil-L-leucilo o
D-alanilo y en la que Z es
glicil-NHR_{2} o NHR_{2} en la que R_{2} es H,
alquilo inferior o haloalquilo inferior. El alquilo inferior
incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, pentilo, hexilo,
isobutilo, neopentilo y similares. Los haloalquilo inferiores
incluyen, por ejemplo, -CF_{3}-,
-CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}CH_{3} y similares. El halógeno preferido es el flúor.
-CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}CH_{3} y similares. El halógeno preferido es el flúor.
Los nonapéptidos preferidos en los que Y es
L-leucil y X es una forma D ópticamente activa de
aminoácidos seleccionados y Z es NHC_{2}H_{3} son
[D-Trp^{6},
des-Gly-NH_{2}^{10}]-LHRH
etilamida (X=D-Trp^{6}),
[D-Ser-t-BuO^{6},
des-Gly-NH_{2}^{10}]-LHRH
etilamida
(X=D-Ser-t-BuO^{6}),
[D-Leu^{6},
des-Gly-NH_{2}^{10}]-LHRH
etilamida (X=D-Leu^{6}),
[D-His(Bzl)^{6},
des-Gly-NH_{2}^{10}]-LHRH
etilamida
(X=iminobenzil-D-His^{6}) y
[D-Ala,
des-Gly-NH_{2}^{10}]-LHRH
etilamida (X=D-Ala^{6}).
Los decapéptidos preferidos incluyen
[D-Trp^{6}]-LHRH en el que
X=D-Trp, Y=L-leucil,
Z=glicil-NH_{2},
[D-Phe^{6}]-LHRH en el que
X=D-fenilalanil, Y=L-leucil y
Z=glicil-NH_{2} o
[D-Nal(2)^{6}]LHRH que es
[^{23}-3-(2-naftitil)-D-Ala^{6}]-LHRH
en el que
X=3-(2-naftitil)-D-alanil,
Y=L-leucil y Z=glicil-NH_{2}.
Otros agonistas de la LHRH útiles en el ámbito de
esta invención son los análogos \alpha-aza de la
LHRH natural, especialmente [D-Phe^{6},
Azgly^{10}]-LHRH,
[D-Tyr(-Me)^{6},
Azgly^{10}]-LHRH y
[D-Ser-(t-BuO)^{6},
Azgly^{10}]-LHRH, descritos por A.S. Detta y col.
en J. Med. Chem., 21, 1018 (1978) y en la Patente de EE.UU. Nº
4.100.274, así como los que se describen en las Patentes de EE.UU.
Nº 4.024.248 y 4.118.483.
Los antagonistas típicos adecuados de la LHRH
incluyen
[N-Ac-D-P-Cl-Phe^{1,2},
D-Phe^{3}, D-Arg^{6},
D-Ala^{10}]-LHRH, descrito por J.
Ercheggi y col., Biochem. Biophyis. Res. Commun. 100,
915-920 (1981);
[N-Ac-Dp-Cl-Phe^{1,2},
D-Trp^{3}, D-Arg^{6},
D-Ala^{10}]-LHRH, descrito por
D.H. Coy y col., Endocrinology 110: 1445-1447
(1982);
[N-Ac-D-(2-naftitil)-Ala^{1},
D-p-Cl-Phe^{2}.
D-Trp^{3},
D-hArg(Et_{2})^{6},
D-Ala^{10}]-LHRH y
[N-Ac-Pro^{1}
D-pF-Phe^{2}, D-(3-
D-(2-naftitil)-Ala^{3,6}]-LHRH,
descritos por J.J. Nestor y col., J. Steroid Biochem. 20 (Nº. 6B),
1366 (1984); los nona y decapéptidos análogos de la LHRH útiles como
antagonistas de la LHRH que se describen en la Patente de EE.UU. Nº
4.481.190 (J.J. Nestor y col.); análogos del antagonista cíclico
altamente constreñido ciclo [\Delta^{2}Pro^{2},
D-p-Cl-Phe^{2},
D-Trp^{3,4},
N-Me-Leu^{7},
\beta-Ala^{10}]-LHRH, descrito
por J. Rivier, J. Steroid Biochem., 20 (nº 6B), 1365 (1984); y
[N-Ac-D-(3-(
D-(2-naftitil)-Ala^{1},
D-p-F-Phe^{2},
D-Trp^{3},
D-Arg^{6}]-LHRH, descrito por A.
Corbin y col., J. Steroid Biochem. 20 (nº 6B), 1369 (1984).
Otros análogos agonistas y antagonistas de la
LHRH se describen en "LHRH and its Analogs" (B.H. Vickery y
col., eds., en las págs. 3-10 (J.J. Nestor),
11-22 (J. Rivier y col.) y 22-33
(J.J. Nestor y col.), así como en "The Case for LHRH Agonists"
(Clinical Oncology, Furr y Denis, eds., Bailli\thetare Tindall,
vol. 2, nº3, págs. 559-570, 1988).
Los agonistas y antagonistas de la LHRH útiles en
esta invención se pueden preparar convenientemente mediante el
procedimiento que describieron Stewart y col. en "Solid Phase
Peptid Synthesis" (publicado en 1969 por Freeman & Co., San
Francisco, pág. 1), pero también se puede usar la síntesis de fase
de solución.
Los nona y decapéptidos que se usan en esta
invención se ensamblan convenientemente en un soporte de resina
sólida, como resina Pro-merrifield al 1% mediante el
uso de un sintetizador de péptidos automático. Típicamente, los
grupos protectores de las cadenas laterales, bien conocidos para los
expertos en péptidos, se utilizan durante el acoplamiento catalizado
por diciclohexilcarbodiimida de un
tert-butiloxicarbonilaminoácido al péptido en
crecimiento unido a una resina de benzhidrilamida. Los grupos
protectores tert-butiloxicarbonilo se eliminan en
cada etapa con ácido trifluoroacético. El nona o decapéptido se
escinde de la resina y se desprotege mediante el uso de HF. El
péptido crudo se purifica mediante las técnicas habituales, por
ejemplo, filtración en gel y cromatografía de partición, y de manera
óptima liofilización. Véase también D.H. Coy y col., J. Med. Chem.
19, páginas 423-425 (1976).
Los antiandrógenos útiles en la terapia combinada
de la invención también incluyen flutamida (disponible en
Shering-Plough Corp., Kenilworth, New Jersey, con el
nombre comercial EULEXIN), nilutamida (disponible en Roussel de
París, Francia, con el nombre comercial ANANDRON), acetato de
ciproterona (disponible en Shering AG, Berlín, con el nombre
comercial ANDROCUR) y casodex (disponible en ICI Pharmaceuticals,
Macclesfield, Inglaterra). Preferentemente en antiandrógeno tiene,
como parte de su estructura molecular, un núcleo androgénico
sustituido o no sustituido, y como otra parte de su estructura
molecular la cadena lateral
-R^{1}[B-R^{2}-]_{x}
L-G, como se define más arriba. Numerosas síntesis
de los compuestos preferidos se exponen en la solicitud de patente
de los EE.UU. de Labrie y Merand titulada "Derivados de andrógenos
para su uso en la inhibición de la actividad de los esteroides
sexuales"), que se está ejecutando al mismo tiempo que la
presente memoria descriptiva. Un antiandrógeno preferido es
que se puede sintetizar (por
ejemplo) como se expone a
continuación
Esquema
1
Bajo atmósfera de argón, en un aparato secado con
llama con un agitador magnético, se añadió gota a gota una solución
de éter 11-bromoundecanoltetrahidropiranílico (25
g, 74 mmol) en THF anhidro (150 ml) a magnesio activado con yodo
(1,9 g). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante una
noche y posteriormente se enfrió a -30ºC y se añadió rápidamente
cloruro cuproso anhidro (0,3 g). Después de 45 min de agitación a
esta temperatura, se añadió gota a gota acetato de
4,6-androstadien-17\beta-ol-3-ona
(1) (10 g, 30,5 mmol) comercial en THF anhidro (100 ml) durante
cuatro horas. Después de 35 min se añadió ácido acético (6 ml) y
agua (100 ml). Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. Posteriormente, se extrajo el
compuesto orgánico con éter (3x). Las capas orgánicas se lavaron con
agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo
se disolvió en ácido acético (35 ml) y agua (100 ml) y se mantuvo 48
horas a temperatura ambiente. Posteriormente los compuestos
orgánicos se extrajeron con éter (3x). Las capas orgánicas se
lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y agua, se
secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El producto se
purificó mediante cromatografía de columna seca en gel de sílice
(Kieselgel 60F254, Merck, 0,063-0,200 mm, 150 g). La
elución con una mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo
(20:1, v/v) dio
17\beta-acetoxi-7\alpha-(11'-hidroxi-undecanil)-4-androsten-3-ona
(2a, 1,46 g, 2,8 mmol, 9,2%) en forma de aceite incoloro; IR
\nu_{max} neto 3450, 1740, 1685, 1620 y 1245 cm^{-1}; RMN 0,84
(s, 3H, 18'-CH_{3}), 1,21 (s, 3H,
19'-CH_{3}), 2,05 (s, 3H, OCOCH_{3}), 3,61 (t,
2H, J=6,59 Hz, H-C,1'), 4,61 (t, 1H, J=7,69 Hz,
H-C, 17) y 5,73 (s, 1H, H-C,4) y
17\beta-acetoxi-7\beta-(11'-hidroxi-undecanil)-4-androsten-3-ona
(2b, 0,9 g, 1,7 mmol, 5,6%) en forma de aceite incoloro.
A la
17\beta-acetoxi-7\alpha-(11'-hidroxi-undecanil)-4-androsten-3-ona
(2a, 8 00 mg, 1,6 mmol) disuelta en acetona (50 ml) y enfriada
hasta 0ºC se añadió bajo agitación durante 5 min una solución de
reactivo de Jones (solución de ácido crómico 8 N) (0,283 ml).
Después de 15 min se añadió isopropanol (0,5 ml) seguido de agua, y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se
evaporaron hasta la desecación a presión reducida. El ácido
11-(17\beta-acetoxi-4'-androsten-3'-on-7'\alpha-il)
undecanoico (3) crudo (740 mg) se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación.
A una solución del derivado de ácido undecanoico
3 (390 mg, 0,78 mmol) en cloruro de metileno anhidro (8 ml) enfriado
al -10ºC se añadió bajo agitación triisobutilamina (240 \mul) e
isobutilcloroformato (140 \mul). Después de 30 min se añadió
N-metilbutilamina (1,8 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. Se añadió cloruro de
metileno. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N,
agua y una solución saturada de bicarbonato sódico, y finalmente con
agua, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó hasta la
desecación. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(Kieselgel 60F254, Merck, 0,063-0,200 mm, 20 g). La
elución con una mezcla de éter dietílico y cloruro de metileno
(1:20, v/v) dio
N-butil,N-metil-11-(17'\beta-acetoxi-4'-androsten-3'-on-7'\alpha-il)
undecanamida (4) (230 mg, 0,39 mmol, 46% para el alcohol (2x)) en
forma de aceite incoloro; IR \nu_{max} neto 1740, 1680, 1640 y
1240 cm^{-1}; RMN 0,84 (s, 3H, 18'-CH_{3}),
0,95 (t, 3H, J=6,93 Hz, N-(CH_{3})_{3}CH_{3}), 1,21 (s,
3H, 19'-CH_{3}), 2,04 (s, 3H, OCOCH_{3}), 2,91
y 2, 97 (2s, 3H, N-CH_{3}), 3,26 y 3,36 (2t, 2H,
J=7,86 JHz, N-CH_{3}C_{3}H_{7}), 4,61 (t, 1H,
J=8,42 Hz,H-C,17') y 5,72 (s, 1H,
H-C,4').
La acetoxiamida 4 anterior (170 mg, 0,29 mmol) se
disolvió en metanol (20 ml) y carbonato potásico al 6% (2 ml) y se
calentó a 65ºC durante 200 min. Después de enfriarse se añadió ácido
acético (1 ml) y agua (150 ml), y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo (3x). Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron
sobre sulfato magnésico y se evaporaron hasta la desecación. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna seca de gel de
sílice (Kieselgel 60F254, Merck, 0,063-0,200 mm, 20
g). La elución con una mezcla de éter dietílico y cloruro de
metileno (1:9, v/v) dio N-butil,N-
metil-11-(17'\beta-hidroxi-4'-androsten-3'-on-7'\alpha-il)
undecanamida (EM 101, 94 mg, 0,17 mmol, 58%) en forma de aceite
incoloro; IR \nu_{max} (neto) 3400, 1670 y 1640 cm^{-1}; RMN
0,80 (s, 3H, 18'-CH_{3}), 0,95 (t, 3H, J=6,75 Hz,
N- (CH_{3})_{3}CH_{3}), 1,21 (s, 3H,
19'-CH_{3}), 2,91 y 2,97 (2s, 3H,
N-CH_{3}), 3,25 y 3,35 (2t, 2H, J=7,3 Hz,
N-CH_{3}C_{3}H_{7}), 3,67 (t, 1H, J=8,18 Hz,
H-C,17') y 5,72 (s, 1H,
H-C,4').
\newpage
Esquema
I
En esta invención, el inhibidor de la
5\alpha-reductasa, el antiestrógeno, el inhibidor
de la actividad 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa y, cuando sea aplicable, el antiandrógeno y el
agonista o el antagonista de la LHRH se administran como
composiciones farmacéuticas por vía tópica, parenteral u oral. El
agonista o el antagonista de la LHRH se administra por vía
parenteral, es decir, por vía intramuscular, subcutánea o
intravenosa mediante inyección o mediante infusión, mediante gotas
nasales o mediante supositorio. El agonista o el antagonista de la
LHRH también se puede microencapsular en el interior de un polímero
biocompatible y biodegradable, por ejemplo,
poli(d,l-lactida-co-glicolida)
o se puede unir al mismo, y se inyecta por vía subcutánea o
intramuscular mediante una técnica denominada depósito subcutáneo o
intramuscular para suministrar una liberación continua y lenta del
agonista o del antagonista de la LHRH durante un período de 30 días
o más. La vía de administración más preferida del agonista o del
antagonista de la LHRH es la inyección del depósito subcutánea o
intravenosa. Preferentemente el antiestrógeno se administra por vía
oral. Preferentemente, el inhibidor de la
5\alpha-reductasa, el antiandrógeno, el
antiestrógeno y el inhibidor de la 17\beta-HED
también se pueden administrar por vía oral. El antiestrógeno y un
inhibidor de la 17-HED también se pueden administrar
en una formulación de liberación lenta, por ejemplo,
poli(d,l-lactida-co-glicolida)
o en forma de implantes.
La cantidad de cada componente que se debe
administrar es determinada por los médicos que tratan a los
pacientes, teniendo en consideración la etiología y la gravedad de
la enfermedad, la situación y la edad del paciente, la potencia de
cada componente y otros factores. Según esta invención, son
adecuados los siguientes intervalos de dosis.
El agonista o el antagonista de la LHRH se debe
administrar generalmente a desde aproximadamente 10 a 5000 \mug al
día, con intervalos de dosis contemplados de aproximadamente 10 a
1500 \mug al día y aproximadamente 250 (preferentemente 50 \mug
a 500 \mug al día) para el agonista de la LHRH y a aproximadamente
100 a 2000 \mug al día para el antagonista de la LHRH.
El agonista o el antagonista de la LHRH se puede
administrar por vía subcutánea a una dosis diaria de 500 \mug
durante los primeros 30 días y posteriormente por vía subcutánea a
una dosis diaria de 250 \mug, independientemente del peso corporal
del paciente. Cuando se administra el agonista o el antagonista de
la LHRH, se usa una vez cada período de 30 días, de modo que se
prefiere una dosis de 750 hasta 15.000 \mug en cada período de 30
días. Dosis similares administradas a diario se usan para
formulaciones de liberación controlada a más largo plazo.
Los inhibidores de la
17\beta-HED se deben administrar preferentemente
en dosis que varían desde aproximadamente 0,1 a 25 mg/kg al día, y
se prefieren 200 mg al día en dos dosis iguales.
Las composiciones del antiestrógeno se deben
administrar en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 a 25
mg/kg de peso corporal al día, y se prefieren 20 mg, especialmente
40 mg, en dos dosis iguales.
Las composiciones del inhibidor de la
5\alpha-reductasa se deben administrar a una dosis
que varía desde 0,1 a 25 mg/kg al día, y se prefieren 50 mg al día
en dos dosis iguales.
Las composiciones del antiandrógeno y del
inhibidor de la aromatasa se deben administrar a un intervalo de
dosis de 0,5 a 25 mg/kg de peso corporal al día, y se prefiere 750
mg al día en tres dosis iguales.
El agonista o el antagonista de la LHRH, el
antiestrógeno, el antiandrógeno, un inhibidor de la aromatasa y un
inhibidor de la 17\beta-HED se pueden administrar
por separado o, cuando los modos de administración son los mismos,
todos o al menos dos de ellos se pueden administrar en la misma
composición, pero en cualquier caso el cociente preferido de
agonista de la LHRH a antiestrógeno, a antiandrógeno y a inhibidor
de la 17\beta-HED y que se administra a diario
será de aproximadamente 250 \mug de agonista de la LHRH a
aproximadamente 750 mg de antiandrógeno, aproximadamente 40 mg de
antiestrógeno y aproximadamente 40 mg de inhibidor de la
17\beta-HED.
Una terapia preferida de la hiperplasia
prostática benigna incluye la administración de un antiestrógeno, un
inhibidor de la 17\beta-HED, un inhibidor de la
aromatasa y un inhibidor de la 5\alpha-reductasa.
En casos graves se añade un antiandrógeno y un agonista o un
antagonista de la LHRH. Las dosis preferibles son las siguientes: el
agonista o el antagonista de la LHRH se debe administrar en general
a dosis que van desde aproximadamente 10 a 2000 \mug al día, con
intervalos de dosis contemplados de 10 a 500 \mug al día, y se
prefieren intervalos de 50-250 \mug al día y 250 a
500\mug al día. En la forma de realización más preferida de este
aspecto de esta intención, el agonista o el antagonista de la LHRH
se debe administrar por vía subcutánea a una dosis diaria de 500
\mug los primeros 30 días y posteriormente a una dosis diaria de
250 \mug independientemente del peso corporal del paciente. Cuando
se debe administrar el agonista o el antagonista de la LHRH, una vez
cada período de 30 días, mediante inyección de depósito
intramuscular o subcutánea, se usa una dosis de aproximadamente 300
a 60.000 (ocasionalmente 10.000) \mug por cada período de 30 días,
y se prefiere una dosis de 750 a 2000 \mug por cada período de 30
días. La composición de antiandrógeno generalmente se debe
administrar en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,5 a 25
mg/kg (peso corporal) al día, y se prefieren 400 y especialmente 750
mg/día en tres dosis iguales.
El antiestrógeno y el inhibidor de la actividad
17\beta-HED se deben administrar en un intervalo
de dosis de aproximadamente 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal al día,
y se prefieren 100 mg, y preferentemente 50 mg, en dos dosis
iguales.
El agonista o el antagonista de la LHRH, el
antiandrógeno, el antiestrógeno, el inhibidor de la
17\beta-HED y el inhibidor de la aromatasa se
pueden administrar por separado o, cuando los modos de
administración son los mismos, todos o dos o tres de ellos se pueden
administrar en la misma composición, pero en cualquier caso el
cociente preferido de agonista de la LHRH a antiandrógeno y a
antiestrógeno que se administra a diario será aproximadamente 750
\mug de agonista de la LHRH a aproximadamente 250 mg de
antiandrógeno a preferentemente 40 mg de antiestrógeno.
En la terapia de la HPB, según esta invención, se
prefiere que el agonista de la LHRH sea
[D-Trp^{6},
des-Gly-NH_{2}^{10}]-LHRH
etilamida y que se administre por vía subcutánea en dosis única
diaria de 500 \mug los primeros treinta (30) días de tratamiento y
posteriormente en una sola dosis diaria de 250 \mug.
En la terapia combinada de la HPB según esta
invención, la administración del antiandrógeno, del antiestrógeno,
del inhibidor de la 17\beta-HED, del inhibidor de
la 5\alpha-reductasa, del inhibidor de la
aromatasa, del agonista de la LHRH o del antagonista de la LHRH se
puede iniciar en cualquier orden de secuencia. Preferentemente, la
administración del antiandrógeno y del inhibidor de la
5\alpha-reductasa se inician antes
(preferentemente dos a cuatro horas antes) de iniciar la
administración del agonista de la LHRH o del antagonista de la LHRH.
Preferentemente, la administración del inhibidor de la
17\beta-HED se inicia el mismo día que la
administración del agonista de la LHRH o del antagonista de la LHRH.
Sin embargo, el médico que atiende al paciente puede elegir comenzar
la administración del agonista o del antagonista de la LHRH
simultáneamente al antiandrógeno, al antiestrógeno y al inhibidor de
la 17\beta-HED.
Los agonistas y los antagonistas de la LHRH
útiles en la presente invención son típicamente sólidos amorfos que
son solubles en agua o en ácidos diluidos, por ejemplo, HCl,
H_{2}SO_{4}, cítrico, acético, mandélico o fumárico. El
agonista o el antagonista de la LHRH para inyección subcutánea se
suministra en viales de 5 ml que contienen 5 ml de solución estéril
con el agonista o el antagonista de la LHRH a una concentración de
aproximadamente 1,0 mg/ml.
Una composición farmacéutica típica del agonista
o del antagonista de la LHRH incluye el agonista o el antagonista de
la LHRH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, alcohol
bencílico, un tampón de fosfato (pH 6,0-6,5) y agua
estéril.
El agonista o el antagonista de la LHRH para la
inyección de depósito intramuscular o subcutánea se puede
microencapsular en un polímero biocompatible y biodegradable, por
ejemplo,
poli(d,l-lactida-co-glicolida),
mediante un proceso de separación de fase, o se puede introducir en
un microgránulo. Las microesferas se pueden suspender posteriormente
en un vehículo para conseguir una preparación inyectable, o el
depósito se puede inyectar en forma de microgránulos. Véase también
la solicitud de patente europea EPA Nº 58.481, publicada el 25 de
agosto de 1982, para composiciones sólidas para inyección o implante
subdérmico o para formulaciones líquidas para inyección
intramuscular o subcutánea que contienen polímeros biocompatibles y
biodegradables como el copolímero de
lactida-glicolida y un agonista de la LHRH, por
ejemplo,
D-Ser-t-BuO^{6},
des, Azgly^{10}-LHRH. Estas formulaciones permiten
la liberación controlada del péptido.
Los inhibidores de la
17\beta-HED, de la aromatasa y de la
5\alpha-reductasa se formulan típicamente de las
maneras habituales para la administración oral, es decir, en
comprimidos, cápsulas y similares. Estos compuestos útiles en la
presente invención se formulan típicamente con existentes
farmacéuticos convencionales, por ejemplo, lactosa seca aerosolizada
y estearato magnésico, en tabletas o cápsulas para la administración
oral. Los antiestrógenos, cuando se utilizan con la invención, se
formulan típicamente de las maneras habituales para la
administración oral, por ejemplo, en cápsulas, comprimidos, grageas
o incluso en forma líquida, por ejemplo, suspensiones o jarabes. Una
o más de las sustancias activas, con o sin tipos adicionales de
agentes activos, se pueden introducir en comprimidos o en el núcleo
de grajeas mezclándolos con vehículos pulverulentos sólidos como
citrato sódico, carbonato cálcico o fosfato dicálcico, y
aglutinantes como polivinilpirrolidona, gelatina o derivados de
celulosa, posiblemente añadiendo también lubricantes como estearato
magnésico, laurilsulfato sódico, "Carbowax" o
polietilenglicoles. Por supuesto, se pueden añadir sustancias para
mejorar el sabor en el caso de las formas de administración
oral.
El compuesto terapéuticamente activo de
antiestrógeno debe estar presente en una concentración de
aproximadamente 0,5%-90% en peso de la mezcla total, es decir, en
cantidades que son suficientes para mantener el intervalo de dosis
que se ha mencionado arriba.
Como formas adicionales, se pueden usar cápsulas
con unidades encastradas, por ejemplo, de gelatina dura, así como
cápsulas cerradas de gelatina blanda que comprenden un emoliente o
un plastificante, por ejemplo, glicerina. Las cápsulas con unidades
encastradas contienen la sustancia activa preferentemente en forma
de granulado, es decir, mezclada con materiales de relleno, como
lactosa, sacarosa, manitol, almidones, como almidón de patata o
amilopectina, derivados de celulosa o ácidos silícicos altamente
dispersados. En las cápsulas de gelatina blanda, la sustancia activa
se disuelve o se suspende preferentemente en líquidos adecuados,
como aceites vegetales o polietilenglicoles líquidos.
En lugar de la administración oral, los
compuestos activos se pueden administrar por vía parenteral. En ese
caso se puede usar una solución de la sustancia activa, por ejemplo,
en aceite de sésamo o aceite de oliva. Una o más de las sustancias
activas (antiestrógeno o inhibidor de la
17\beta-HED) se puede microencapsular en el
interior de un polímero biocompatible y biodegradable, por ejemplo,
poli(d,l-lactida-co-glicolida),
o se puede unir al mismo, y se inyecta por vía subcutánea o
intramuscular mediante una técnica denominada depósito subcutáneo o
intramuscular para ofrecer una liberación lenta y continua del
compuesto o compuestos durante un período de dos semanas o más.
El agonista de la LHRH puede ser
[D-Trp^{6},
des-Gly-NH_{2}^{10}]-LHRH
etilamida, que se administra por vía subcutánea en una dosis única
diaria de 500 \mug durante los primeros treinta (30) días de
tratamiento y posteriormente en una sola dosis diaria de 250
\mug; el antiandrógeno es EM 101, que se administra por vía oral
en tres dosis diarias iguales de 250 mg; y el inhibidor de la vía
síntesis de esteroides sexuales es EM 139 y/o MK 906, administrado
por vía oral en dos dosis iguales de 50 mg cada 12 horas.
Los inhibidores de la biosíntesis de los
esteroides sexuales y el antiandrógeno se administran
preferentemente a un varón que necesita el tratamiento de la HPB de
esta invención entre 2 y 4 horas antes de la administración del
agonista o del antagonista de la LHRH, aunque el médico que atiende
al paciente puede elegir iniciar la administración del agonista o
del antagonista de la LHRH, del antiandrógeno y del inhibidor de la
biosíntesis de los esteroides de manera simultánea. Cuando el uso
del inhibidor de los esteroides sexuales, del inhibidor de la
5\alpha-reductasa, del inhibidor de la aromatasa,
del antiestrógeno y/o del antiandrógeno es particularmente efectivo,
se puede evitar la castración química (agonista o antagonista de la
LHRH).
El término "núcleo de esteroides sexuales"
incluye núcleos estrogénicos y androgénicos.
Cómo se usa en esta invención, el término
"núcleo androgénico" incluye cualquier compuesto que, en
ausencia del sustituyente de la cadena lateral que se especifica en
esta invención (R^{1}[-B-R^{2}-]
L-G), es capaz de actuar como andrógeno, según se
determina mediante el aumento de peso de al menos el 35% en un
período de siete días de la próstata ventral de ratas castradas
tratadas con el compuesto en cuestión (15 mg dos veces al día por
cada 100 g de peso corporal) frente a un grupo control de ratas
castradas. El tratamiento se debe iniciar el día de la castración.
La prueba precisa, aparte de cualquier otro parámetro que se enuncia
en este párrafo, es la que se describe en Labrie y col., J. Steroid
Biochem. 28: 379-384, 1987.
Como se usa en esta invención, el término
"núcleo estrogénico" incluye cualquier compuesto que, en
ausencia del sustituyente de la cadena lateral que se especifica en
esta invención (R^{1}[-B-R^{2}-]
L-G), es capaz de actuar como estrógeno, según se
determina mediante un aumento de peso de al menos un 100% en un
período de siete días del útero de ratas ovariectomizadas tratadas
con el compuesto en cuestión (0,5 mg dos veces al día por cada 100 g
de peso corporal) frente a un grupo control de ratas
ovariectomizadas. El tratamiento se debe iniciar el día de la
castración. La prueba precisa, aparte de cualquier otro parámetro
que se enuncia en este párrafo, es la que se describe en Simard y
col., Mol. Endocrinol. 2: 775-784 (1988).
Las siguientes convenciones se aplican a las
fórmulas estructurales que se presentan en esta invención. Salvo que
se indique de manera específica lo contrario, los sustituyentes
pueden tener una estereoquímica \alpha o \beta, o, cuando la
valencia lo permite, pueden representar un sustituyente en posición
\alpha y otro en posición \beta. La presencia de dobles enlaces
opcionales es independiente entre sí. Todas las estructuras
incluyen sales de las mismas. Los átomos de cualquier núcleo de
esteroides sexuales para el que no se muestra ni describe ningún
sustituyente pueden ser sustituidos o no sustituidos de manera
opcional siempre que esa sustitución no impida que el núcleo actúe
como "núcleo de esteroides sexuales" como se definen esta
invención. Los átomos que tienen un sustituyente definido pueden de
manera opcional ser sustituidos de manera adicional por otros
sustituyentes cuando su valencia permita esa sustitución adicional.
Cómo se utiliza en esta invención, el término "inferior",
cuando describe una mitad química, significa una mitad que tiene
ocho o menos átomos. Por ejemplo, un "alquilo inferior"
significa un alquilo C_{1} a C_{8}. Cualquier mitad de más de
los átomos puede ser una cadena recta o ramificada salvo que se
especifique de otra manera.
El término "inhibición de la formación de
esteroides sexuales" incluye los inhibidores de la formación
tanto de andrógenos como de estrógenos, e incluye cualquier
compuesto que inhibe la biosíntesis de esteroides sexuales activos o
de sus precursores. Un mecanismo mediante el que actúan los
inhibidores de la formación de esteroides sexuales es el bloqueo de
los enzimas que catalizan la producción de esteroides sexuales
naturales (por ejemplo, dihidrotestosterona),
17\beta-estradiol y
androst-5-ene-3\beta,
17\beta-diol o precursores de esos esteroides
sexuales (por ejemplo, androstenediona). Los ejemplos de esos
inhibidores de la síntesis de esteroides sexuales son compuestos
capaces de bloquear la actividad enzimática de, por ejemplo, la
5\alpha-reductasa,
3\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa,
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa o
aromatasa.
Los términos y descripciones que se utilizan en
esta invención son formas de realización preferidas que se presentan
sólo a modo de ilustración. La invención es como se define en las
siguientes reivindicaciones.
Claims (10)
1. Una combinación terapéutica para el
tratamiento o la prevención de la hiperplasia prostática benigna,
que incluye un antiestrógeno y un inhibidor de la
5\alpha-reductasa.
2. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1 que además incluye un inhibidor de la
aromatasa.
3. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o la prevención de la hiperplasia prostática benigna que
comprende al menos dos ingredientes activos (con o sin un vehículo o
diluyente farmacéutico), en la que un ingrediente activo es un
antiestrógeno y otro ingrediente activo es un inhibidor de la
5\alpha-reductasa.
4. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 3 que además incluye un inhibidor de la
aromatasa.
5. Un kit que incluye una pluralidad de
contenedores separados, de modo que el contenido de al menos dos
contenedores difiere entre sí en todo o en parte, en el que al menos
uno de esos contenedores contiene un antiestrógeno, con o sin
vehículo o diluyente farmacéutico adicional, y al menos un
contenedor diferente contiene un inhibidor de la
5\alpha-reductasa, con o sin vehículo o diluyente
farmacéutico adicional.
6. Un kit según la reivindicación 5, en el que al
menos un contenedor contiene un antiestrógeno, con o sin un vehículo
o diluyente farmacéutico adicional, al menos un contenedor diferente
contiene un inhibidor de la aromatasa con o sin vehículo o diluyente
adicional, y al menos otro contenedor diferente contiene un
inhibidor de la 5\alpha-reductasa, con o sin
vehículo o diluyente farmacéutico adicional.
7. Un kit según la reivindicación 5 o la
reivindicación 6 para su uso en una terapia combinada para el
tratamiento o la prevención de la hiperplasia prostática
benigna.
8. El uso de un antiestrógeno en la preparación
de un medicamento para su uso, en combinación con un inhibidor de la
5\alpha-reductasa, en el tratamiento o la
prevención de la hiperplasia prostática benigna.
9. El uso de un inhibidor de la
5\alpha-reductasa en la preparación de un
medicamento para su uso, en combinación con un antiestrógeno, en el
tratamiento o la prevención de la hiperplasia prostática
benigna.
10. El uso según la reivindicación 8 o la
reivindicación 9 que además incluye el uso en combinación con un
inhibidor de la aromatasa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37670089A | 1989-07-07 | 1989-07-07 | |
| US376700 | 1989-07-07 | ||
| EP90909598A EP0480950B1 (en) | 1989-07-07 | 1990-07-05 | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| EP98104849A EP0857487A3 (en) | 1989-07-07 | 1990-07-05 | Combinations for prophylaxsis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia containing a 17 beta-hydroxy steroid dehydrogenase (17bHSD) inhibitor and at least one further active ingredient |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| ES99106510T Expired - Lifetime ES2222633T3 (es) | 1989-07-07 | 1990-07-05 | Terapia combinada para la profilaxis y/o el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna. |
| ES90909598T Expired - Lifetime ES2133270T3 (es) | 1989-07-07 | 1990-07-05 | Terapia de combinacion para la profilaxis y/o el tratamiento de hiperplasia prostatica benigna. |
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