JPH04504848A - エストロゲン感受性疾患の治療のための組合せ療法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 エストロゲン感受性疾患の治療のための組合せ療法発明の背景 この発明はヒトを含む影響をうけやすい恒温動物における乳癌および子宮内膜癌 の治療の方法に関するものであり、かつ特に、抗エストロゲンの、ホルモン生産 の他の抑制物質、ホルモン機能の抑制物質および／または他のホルモンとを組合 せた投与を含む組合せ療法に関するものである。

様々な調査員がホルモン依存の乳癌および子宮内膜癌を研究してきた。閉経前の 女性における内分泌療法の知られた型は手術または照射法によって最もよく達成 される去勢であり、２つの手順は取返しのつかない去勢を与える。最近、去勢の 元に戻せる型が黄体ホルモン放出ホルモン作動体（Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ　Ｈ ｏｒｍｏｎｅ　Ｒｅ１ｅａｓ　ｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏｎｅ）（ｒＬＨＲＨ作動体」 ）を利用することによって達成され、それは下垂体線による生物活性黄体ホルモ ン（ｒＬＨＪ）の分泌の抑制に続き、去勢されたレベルに対する血清エストロゲ ンを減少する（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｃａｎｃｅ ｒ３９，２６８−２７３．１９７９）。

ＬＨＲＨ作動体での閉経前の乳癌患者の治療は、他の型の去勢によって達成され るものと比較できる反応を引き起こす（Ｋｌｉｊｎ　ｅｔ、ａｌ、、Ｊ、Ｓｔｅ ｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ　２０，１３８１．１９８４；Ｍａｎｎｉｅｔ　ａｌ、 、Ｅｎｄｏｃｒ、Ｒｅｖ、７：８９−９４；１９８６年）。ＬＨＲＨ作動体での 治療の有益な効果は閉経後の女性においても観察されている。（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、２３．８４３−８４８． １９８５）。

Ａ、Ｖ、スカーリ（Ｓｃｈａｌｌｙ）他は、１９８４年Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａ ｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ、６８　（Ｎｏ、１）２８１−２８９において、い わゆるＬＨＲＨ作動体である黄体化ホルモン放出ホルモンの類縁体の使用による ホルモン依存の乳房および前立腺腫瘍の成長抑止についての動物および臨床研究 の結果をまとめ、かつＬＨＲＨ類縁体および／または拮抗体が乳癌の治療のため の可能性を有するかもしれないことを示唆する。

Ｔ、Ｗ、レディング（Ｒｅｄｄｉｎｇ）およびＡ、　Ｖ。

スカーリ、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、８０．１４５９− １４６２　（１９８３）は、ＬＨＲＨ作動体（Ｄ−Ｔｒｐ”　コＬＨＲＨの使用 または２つの特定の拮抗剤の使用によるラットおよびマウスにおけるエストロゲ ン依存の乳房腫瘍の減少を開示する。

米国特許第４，０７１，６２２号においては、あるＬＨＲＨ作動体の使用がラッ トにおいてＤＭＢＡ誘起された乳房力ルチノーマの後退を引き起こすことを開示 する。

米国特許第４，７７５．６６０号は化学的または外科的手段によって卵巣からの ホルモン排出が遮断された後、抗アンドロゲンおよび抗エストロゲンを女性に投 与することを含む組合せ療法の使用による女性の乳癌の治療に関するものである 。

米国特許第４．７７５．６６１号は、化学的または外科的手段によって卵巣から のホルモンの排出を遮断した後、女性に、抗アンドロゲンおよび選択的に性ステ ロイド生合成の抑制物質を投与することを含む療法の使用による女性乳癌の治療 に関するものである。

米国第４，７６０，０５３号はＬＨＲＨ作動体および／または抗アンドロゲンお よび／または抗エストロゲンおよび／または少なくとも１つの性ステロイド生合 成の抑制物質を組合せた選択された性ステロイド依存の癌の治療を記述する。

米国特許第４．４７２，３８２号においては、前立腺腺癌、良性前立腺肥大およ びホルモン依存乳房腫瘍は様々なＬＨ−ＲＨ作動体により治療され得、かつ前立 腺腺癌および良性肥大は様々なＬＨＲＨ作動体および抗アンドロゲンの使用によ って治療され得ることを開示する。しかしながら、この発明の示唆または開示は ない。

２つのＬＨＲＨ作動体、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌ−ｉｎ）およびロイプロリ ド（Ｌｅｕｐｒｏｌ　１ｄｅ）の使用による閉経前の女性の乳癌におけるある臨 床の゛改善もまた、Ｈ，Ａ、Ｈａｒｖｅｙ　ｅｔ　ａｌ、“ＬＨ−ＲＨａｎａｌ ｏｇｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　 ｃａｎｃｅｒ”、ＬＨＲＨａｎｄ　ｉｔｓ　Ａｎａｌｏｇｓ　−Ａ　ｎｅｗ　Ｃ １ａｓｓ　ｏｆ　ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ ｃ　Ａｇｅｎｔｓ　（Ｂ、Ｈ，Ｖｉｃｋｅｒｙ　ａｎｄ　Ｊ、Ｊ、Ｎｅ５ｔｏｒ 、Ｊｒ、、およびＥ。

Ｓ、Ｅ、Ｈａｆｅｚ、ｅｄｓ）Ｌａｎｃａｓｔｒ、ＭＴＰＰｒｅｓｓ、（１９８ ４）、およびＪ、　Ｇ、　Ｍ、　Ｋｌ　ｉＪｎ　ｅｔ　ａｌ、、“Ｔｒｅａｔｍ ｅｎｔ　ｗｉｔｈｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎ ｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ａｎａｌｏｇｕｅ（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）　ｉｎ　ｐｒｅ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　 ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ″、Ｌａｎｃｅｔ　１．１２１３−１２１６、（１ ９８２）によって報告されている。

アンドロゲン受容体はヒト乳癌サンプルにおいて（Ｅｎｇｅｌｓｍａｎ　ｅｔ　 ａｌ、、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　３０，１７７．１９７５；　Ｌｉｐｐｍ ａｎ　ｅｔａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ　３８．８６８−８７４．１９７６；　Ｍａａ ｓｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、６，７４３−７４９ ．１９７５）およびＭＣＦ−７細胞を含むヒト乳癌細胞株において（Ｌｉｌ）ｐ ｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、３６．４６１０−４６１８．１ ９７６）示されてきた。最近の報告は、アンドロゲン受容体かエストロゲン受容 体（ＥＲ）の選択力を増し、または内分泌療法に対する予測反応のほうへＥＲに とって代わりさえするかもしれないということを示している（Ｂｒｙａｎ　ｅｔ 　ａｌ、、ｃａｎｃｅｒ５４．２４３６−２４４０．１９８４；Ｔｅｕｌｉｎｇ ｓｅｔ　ａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４０　二　２５５７−２５６１．１９ ８０）。

進行した乳癌の治療において成功裏に使用された第１のアンドロゲンはテストス テロンプロピオネートである（Ｎａｔｈａｎｓｏｎ、Ｒｅｃ、Ｐｒｏｇｒ、Ｈｏ ｒｍ、Ｒｅｓ、１．２６１−２９１．１９４７）。多くの研究が後に続いて乳癌 におけるアンドロゲンの育利な効果を確認した（Ａｄａｉｒ、Ｓｕｒｇ、Ｇｙｎ ｅｃｏｌ、０ｂｓｔｅｔ。

８４．７１９−７２２，１９４７；Ａｌａｎ　ａｎｄ　Ｈｅｒｒｍａｎ、Ａｎｎ 、Ｓｕｒｇ、１２３．１０２３−１０３５．１９４６；Ａｄａｉｒ　ｅｔ　ａｌ 、、ＪＡＭＡ１４０．１１９３−２０００．１９４９）。これらの最初の結果は 、テストステロンプロピオネートおよびＤＢＳの効果の協同研究を刺激し、それ らはともに客観的な回復を生じさせるのに効果的であることが発見された。（テ ストステロンプロピオネートが回復率および持続期間、生体の状態および生存率 を改善したことを発見したｔｈｅ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　 ＮａｔｉｏｎａＩ　５ｅｒｖｉｃｅ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＮＣ■の下 でｔｈｅ　Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ　Ｇｒｏｕｐに 従われるＳｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｏｎ　５ｔｅｒｏｉｄｓ　ａｎｄ　Ｃａｎ ｃｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｏｍｍ１ｔｔｅｅ　ｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｏｆ　 ｔｈｅ　Ｃｏｕｎｃｉｌ　ｏｎ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍ、Ｍｅｄ、Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　（Ｃｏｏｐｅｒａｔ ｉｖｅ　Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｒｏｕｐ、ＪＡＭＡ　１８８，１０６ ９−１０７２．１９６４）。

４８％の反応率（２７患者のうちの１３患者）が長時間作用するアンドロゲンメ トノロンエナンテートを受けた閉経後の女性において観察された（Ｋｅｎｎｅｄ ｙ　ｅｔａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ　２１．１９７−２０１．１９６７）。反応者に おいては非反応者のグループと比較して平均生存期間は４倍の長さであった（２ ７力月対７．５カ月）。

多くの研究が、転移性乳癌を有する女性の２０〜４０％においてアンドロゲンが 回復を誘起したことを示した（Ｋｅｎｎｅｄｙ、Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｔｈｅｒａｐ ｙ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ、Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ　２５，１０６−１１２．１９ ７０；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、。

ＪＡＭＡ　２２３．１２６７−１２６８．１９７３）。

フルオキシメステロンおよびタモキフエン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）の組合せはタ モキフェンのみよりも優れているということが示された。実際、組合せアーム（ ａｒｍ）においてのみ完全な反応（ＣＲ）が見られ、一方３２％が組合せアーム において部分的反応（ＰＲ）を示し、それに対して単一治療アームにおいてはほ んの１５％であった。さらに、組合せ療法アームにおいてはほんの２５％の非反 応者があっただけだが、それに対してＴＡＭだけを受けた患者の中では５０％で あった（Ｔｏｒｍｅｙ　ｅｔ　ａｌ、。

Ａｎｎ、Ｉｎｔ、Ｍｅｄ、９８．１３９−１４４．１９８３）。さらに、療法の 開始から治療失敗までの平均時間はフルオキシメステロン＋タモキフエンでのほ うが（１８０日）タモキフェンアームのみ（６４日）と比べると長かった。組合 せ療法アームにおいては改良された生存の傾向があった（３８０日対３ｓ０日） 。

アンドロゲンと組合わされた抗エストロゲンの独立の有利な効果は、タモキフエ ンに対して反応しなかった患者がフルオキシメステロンに対して反応することが でき、逆もまた真であるという報告によって示される。さらに、タモキフエンで 治療されかつフルオキシメステロンに代わった患者は逆の養生法よりも長く生存 した（Ｔｏｒｍｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｎｎ、Ｉｎｔ、Ｍｅｄ、９８，１３９− １４４．１９８３）、最近の生体外での研究は、抗エストロゲンとエストロゲン 感受性ヒト乳房力ルチノーマ細胞株ＺＲ−７５−１の成長におけるアンドロゲン の比較的抗増殖活性を組合せ作り上げる（Ｐｏｕｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ、“Ａｎｄ ｒｏｇｅｎｓ　１ｎｈｉｂｉｔ　ｂａｓａｌ　ａｎｄ　ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｉｎ ｄｕｃｅｄ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＺＲ−７ ５−１ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｌｉｎｅ”、Ｂｒｅ ａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、Ｔｒｅａｔｍ、１２．　２１３−２２５．　１ ９８９ａ）。

１１力月の平均存続期間をともなう３９％の反応率か、フルオキシメステロン（ ハロスタチン）（１０ｍｇ、ｌ）。

ｉ、ｄ、　）での治療で以前失敗したかまたはタモキフエンに反応しなかった閉 経後の３３人の女性のグループにおいて最近観察された（Ｍａｎｎｉ　ｅｔ　ａ ｌ、、ｃａｎｃｅｒ　４８：２５０７−２５０９．１９８１）、これらの女性の 中で、１７人は下垂体切除もまた受けている。以前にタモキフエンに反応した患 者と失敗したものとにおけるフルオキシメステロンに対する反応率の違いはなか った。

タモキフエンおよび下垂体除去の両方に対して失敗した患者１７人のうち、７人 はフルオキシメステロンに対し１０力月の平均存続期間で反応した。これらの中 で２人はタモキフェンおよび下垂体切除のどちらにも反応しなかった。

テストステロンプロピオネートは閉経前および後の両方の女性において有利な効 果を与えたので（Ａｄａｉｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｍｅｄ、Ａｓｓ、１５ 　：１１９３−１２００　；　１９４９）、ゴナドトロピン分泌を抑止するのに 加えて、アンドロゲンが癌の成長に直接抑制効果をもたらすということを示す。

前述のように、ボーリン、他（Ｐｏｕｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ、）（Ｂｒｅａｓｔ　 Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、Ｔｒｅａｔｍ、１２．２１３−２２５．１９８９ａ）は 、アンドロゲンの抑制効果が抗エストロゲンのそれに対して付加的であり、ＺＲ −７５−１ヒト胸カルチノーマ細胞の成長がアンドロゲンによって抑制されると いうことを発見した。アンドロゲンのヒト胸カルチノーマ細胞ＺＲ−７５−１の 成長における抑制効果はヌードマウスにおける生体外においても観察された。

多くの臨床試験が乳癌療法におけるメトロキシプロゲステロンアセテ−）　（ｒ ＭＰＡ」）の利益を示す（Ｃａｖａｌｌｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、０ｎ ｃｏ１．２゜４１Ｃ１９８４；Ｖａｎ　Ｖｅｅｌｅｎ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｃａｎｃｅｒ　５８．７１３，１９８６；Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔ　ａｌ、、Ｂｒ１ ｔ、Ｊ、ｃａｎｃｅｒ　５０，３６３．１９８４：Ｒａｂｕｓｔｅｌｌｉ　ｄｅ ｌｌａ　Ｃｕｎａ、Ｇ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ｇｕｉｄｅｔｏ　ｔｈｅ 　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｕｓｅ　ｏｆｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏ ｎｅ　、ａｃｅｔａｔｅ　ｉｎ　ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ　Ｃ ａｒｌｏ　Ｅｒｂａ、Ｓ、Ｐ、Ａ、、１９８７）。

ポーリン、他はＡｎｄｒｏｇｅｎ　ａｎｄ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｒ ｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　 ｐｒｏｌ１ｆｅｒａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ 　ａｃｅｔａｔｅ　ｉｎ　ＺＲ−７５−１ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃ ｅｒ　ｃｅｌｌｓ’。

Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、Ｔｒｅａｔｍ、。

１９８９ｂ、ｉｎ　ｐｒｅｓｓ）、ヒトＺＲ−７５−１乳癌細胞の成長における メトロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）の抑制効果が主にその化合物の アンドロゲンの特性によるものであることを最近発見した。ＭＰＡのアンドロゲ ンの特性は他のシステムにおいて明らかに示されている（Ｌａｂｒｉｅ、Ｃ，ｅ ｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２８：３７９−３８４．１ ９８７；Ｌｕｔｈｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、３ １：８４５−８５２，１９８８；Ｐｌａｎｔｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅｒｏ ｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、＋　３１，６１　６４＊　１９８８）ｏ他の合成プロゲ スチンもまた、それらのプロゲスチン状の活性に加えて、様々な度合いのアンド ロゲンの活性も所存することが示された（Ｌａｂｒｉｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｆｅｒ ｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．３Ｌ　２９−３４，１９７９；Ｐｏｙｅｔ　ａｎｄ　Ｌ ａｂｒｉｅ、Ｔｈｅ　Ｐｒｏｓｔａｔｅ　９，２３７−２４６，１９８６；Ｌａ ｂｒｉｅ、Ｃ，ｅｔ　ａｌ。

、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２８：３７９−３８４．１９８７；Ｌ ｕｔｈｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、３１：８４５ −８５２．１９８８；Ｐｌａｎｔｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉ ｏｃｈｅｍ、３１．　６１−６４．　１９８８）。

ボーリン他は、（“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｄｅｐｅ ｎｄｅｎｔ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔ ｈｅｔｉｃｐｒｏｇｅｓｔｉｎ　Ｒ５０２０ａｎｄ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ　ｏ ｆ　ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ　ａｃｔｉｏｎｂｙ　１ｎｓｕｌｉｎ　ｉｎ　ＺＲ−７ ５−１ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ″、Ｂｒｅａｓｔ 　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、Ｔｒｅａｔｍ、、１９８９ｃ、ｉｎ　ｐｒｅｓｓ）１ ７．２１−ジメチル−１９−ツルー４，９−プレグナジェン−３，２０−ジオン （ｒＲ５０２０、プロゲスチン」）およびプロゲステロン自身がプロゲステロン 受容体によって仲介される作用によりヒト乳癌細胞株ＺＲ−７５−１の成長を抑 制することができるということを観察した。Ｒ５０２０は、Ｅ、の存在および不 存在において培養で通常のヒト乳癌細胞の成長を抑制することが発見された（Ｇ ｏｍｐｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ。

ＣＩ　ｉｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、６３．１１７４−１１８０． １９８６）。

Ｈ，Ｍｏｕｒｉｄｓｅｎ他、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍ、Ｒｅｖ、５，１３１ −１４１．（１９７８）はタモキフエン、抗エストロゲンは治療を受けている女 性患者の約３０％における進行した乳癌の回復において効果があることを開示す る。

Ｊ、Ｇ、Ｍ、Ｋ１１ｊｎ他、（Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、２０　 （Ｎｏ、６Ｂ）、１３８１　（１９８４）は、乳癌の治療のための抗エストロゲ ン、タモキフエン、およびＬＨＲＨ作動体、ブセレリンの組合わされた使用が知 られてはいるが、このような癌の客観的な回復は低いままである（３５％）とい うことを開示した。

様々なステロイドが４−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン（ Ｂｒｏｄｉｅ　ｅｔ　ａｌ、、５ｔｅｒｏｉｄｓ　３８：６９３−７０２，１９ ８１；Ｃ。

ｖｅｙ　ａｎｄ　Ｈｏｏｄ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４２；５ｕｐｐ１．３３２ ７ｓ−３３３３ｓ、１９８２）、アンドロスタ−４，６−）ジエン−３，１フー ジオン（Ｃｏｖｅｙ　ａｎｄ　Ｈｏｏｄ、Ｅｎｄｏｃｒｆｎｏｌｏｇｙ１０８． １５９７−１５９９．１９８１）、ＭＤＬ１８９６２　（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ　ｅ ｔ　ａｌ、、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１１５，７７６−７８５．１９８４ ）、５Ｈ４８９（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、２４，３０３−３０６．１９８６）および６−メチレンアンドロ スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（ｒＦｃＥ　２４３０４Ｊ　）（Ｇｉ ｕｄｉｃｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉ。

ｃｈｅｍ、３０：３９１−３９４．１９８８）を含む不可逆のアロマターゼ抑制 物質として記述されてきた。

ハギンズ（Ｈｕｇｇｉｎｓ）およびバーゲンスタル（Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ）（ Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、１２，１３４−１４１．１９５２）は、副腎摘出が去勢 の後失敗した乳癌患者における回復を誘起し得たことを観察した。抗エストロゲ ン、タモキフエンでの療法の後のアミノグルテチミドでの進行した乳癌の治療は Ａ、Ｖ、Ｂｕｚｄｅｒｅｔ　ａｌ、、ｃａｎｃｅｒ　５０，１７０８−１７１２ （１９８２）によって開示された。

冬服用量のケトコナゾールは１７α−ヒドロキシラーゼおよびＣ１７−２０−リ アーゼを抑制することができる（Ｓａｎｔｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、ｃｌｉｎ　 Ｅｎｄ。

ｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、５７，７３２−７３６．１９８３）、一方Ｉ６−メ チレンエストロンは１７β−Ｈ３Ｄステップを抑制することができる（Ｔｈｏｍ ａ　ｓ　ｅ　ｔａｌ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５８．１１５００−１１５ ０３．１９８３）。

トリロスタンおよびエボスタンは３β−ヒドロキシ−ステロイド脱水素酵素活性 の抑制物質として記述され（Ｅｒｎｓｈａｗ　ｅｔ　ａｌ、、ｃＩｉｎ、Ｅｎｄ ｏｃｒｉｎｏｆ、２１．１３−２１，１９８４；Ｒｏｂｉｎｓｏｎｅｔ　ａｌ、 、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２１．６０１−６０５，１９８４；Ｌ ａｍｂｅｒｔ　ｅｔａｌ、、Ａｎｎ、Ｃｌ１ｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、２３．２２５ −２２９，１９８６；Ｐｏｔｔｓ　ｅｔ　ａｌ、、ｓｔｅｒｏｉｄｓ　３２．２ ５７−２６７．１９８７）、かつコルチコステロイドとの組合せにおける乳癌の 治療のために成功裏に使用された（Ｂｅａｒｄｗｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ。

、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃ。

１．１０　：１５８−１６０，１９８３　；Ｗｉ　１１　ｉａｍｓｅｔ　ａｌ、 、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、Ｒｅｐ、７１．１１９７−１２０１．１９８７） 。

４−ＭＡ、（１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ− ５α−アントロスタン−３−オン）は果粒膜細胞における３β−ヒドロキシステ ロイド脱水素酵素活性を抑制することが発見された（Ｃｈａｎ　ｅｔ　ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、１４４．１６６−１７１．１９８７）。エボスタンは妊娠中のヤ ギにおいて３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性を抑制することが示され てきた（Ｔａｙｌｏｒ、Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１１３，４８９−４９３． １９８７）。

合成アンドロゲン、メチルトリエノロンは培養において子宮内膜カルチノーマ細 胞の成長を抑制することが報告された（Ｃｅｎｔｏｌａ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ 、４５：６２６４−６２６７．１９８５）。メトロキシプロゲステロンアセテー トは子宮内膜癌の治療のために成功裏に使用される（Ａｙｏｕｂ　ｅｔ　ａｌ、 、Ｇｙｎｅｃｏｌ、０ｎｃｏ１．３１　（２）：３２７−３３７．１９８８）。

プロラクチンおよび成長ホルモンは柔らかい寒天クローン原性アッセイにおいて 生体外で培養されたＮＭＵラット乳房腫瘍のコロニー形成を刺激することが示さ れた（Ｍａｎｎｉ　ａｎｄ　Ｗｒｉｇｈｔ、Ｊ、Ｎａｔｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ ５ｔ、７４，９４１−９４４．１９８５）。

プロラクチンは、実験動物のカルチノーマ、特にジメチルベンツ（ザ）アントラ セン（ＤＭＢＡ）によってラットにおいて誘起された乳房カルチノーマを刺激す る役目を果たすことで知られている（Ｗｅ４ｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ 　Ｒｅｓ、３０．１０２４−１０２９　１９７０）。乳癌で苦しむ３０人の女性 の研究は、Ｌ−ドーパ。

プロラクチン分泌物の抑制物質での治療で１０人が痛みがなくなったことを示す （Ｍｉｎｔｏｎ、Ｃａｎｃｅｒ　３３．３５８−３６３．１９７４）。これらの １０名の女性においては、腫瘍コントロールの客観的および主観的なサインがあ った。

先行技術の治療での問題は有益と有害の両方であるホルモンの効果的な刺激コン トロールの欠如である。さらに、有害なホルモンの効果的コントロールは（すな わち、腫瘍の成長を刺激するかもしれないこれらのホルモン）、複数個の経路を 閉じることをしばしば必要とする。先行技術の治療は特定の合成経路のみを締め 出し、他の経路を不所望のホルモンの形成に対して利用可能なままにする傾向が ある。他の治療はエストロゲンのような有害なホルモンの活性をブロックするこ とを試みた。しかしなから、このようなブロッキングは完全に達成するのには困 難であるので、エストロゲンの形成は不完全なブロッキングと共に幾つかのエス トロゲンが結合し、かつ不所望に受容体を活性化することを可能にする。これが どうしても治療の効果を減少させる。

発明の概要 この発明の目的は乳癌および子宮内膜癌の治療のための組合せ療法を提供するこ とであり、治療は、さもなくば腫瘍の成長に貢献するであろうホルモンの形成お よび／または作用を選択的に抑制し、一方成長を増加させない、かつそれ以外は 通常の健康にとって有益であるものを維持する。

この発明の別の目的は、腫瘍の成長を遅くするかまたは逆にすることにおいて増 大した効果を有する組合せ療法を提供することである。

この発明の別の目的は、不所望の副作用の著しく減少された頻度を有する乳癌ま たは子宮内膜癌を治療するための療法を提供することである。

この発明のさらに他の目的は、この発明の新規な組合せ療法を実施するために効 果的にともに利用されてもよい薬剤組成物の組合せを有するキットを提供するこ とである。

この発明の別の目的は、この発明に従って利用されてもよい複数個の活性成分を 含む故にそれ自身においておよびそれ自身で有効である新規な薬剤組成物を有利 な組合せ療法における利用のために提供することである。

これらおよび他の目的は恒温動物における乳癌または子宮内膜癌を治療する方法 を提供することによって達成され、前記方法は前記動物の卵巣ホルモンの分泌を 抑制すること、かつ抗エストロゲン、ならびにアンドロゲン、プロゲスチン、性 ステロイド形成の抑制物質、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の 抑制物質およびＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択された少なくとも１ つの化合物の療法上効果的な量を前記動物に投与することを含む。

抗エストロゲン、ならびに性ステロイド形成の抑制物質、プロラクチン分泌の抑 制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質、副腎フルチコトロフィンホルモン分泌の 抑制物質およびプロゲスチンからなる群から選択された少なくとも１つの化合物 の療法上効果的な量を恒温動物に投与することを含むような治療法か必要である 、このような動物における乳癌または子宮内膜癌を治療するための方法をこの発 明はさらに提供する。

この発明はさらに乳癌または子宮内膜癌の治療のためのキットを提供し、前記キ ットは抗エストロゲン、ならびにプロゲスチンを含む薬剤組成物、性ステロイド 形成の抑制物質を含む薬剤組成物、プロラクチン分泌の抑制物質を含む薬剤組成 物、ＡＣＴＨ分泌の抑制物質を含む薬剤組成物および成長ホルモン分泌の抑制物 質を含む薬剤組成物からなる群から選択された少なくとも１つの薬剤組成物を含 む薬剤組成物を含む。

この発明はさらに、恒温動物における乳癌または子宮内膜癌を治療するための療 法組成物を提供し、それは卵巣分泌抑制物質、抗エストロゲン、およびアンドロ ゲンとプロゲスチンと性ステロイド形成の抑制物質とプロラクチン分泌の抑制物 質と成長ホルモン分泌の抑制物質とＡＣＴＨ分泌の抑制物質とからなる群から選 択された少なくとも１つの化合物を含む。

ここで論じられた活性成分のいずれも経口または非経口投与のための希釈剤およ び他の担体と共に利用されてもよく、またはいかなる従来の送出システムによっ ても送出され得る。ある好ましい実施例では、上記の組合せ療法に必要な活性成 分は同時投与のための単一の薬剤組成物に組合わされてもよい。

好ましい実施例の詳細な説明 図１は、乳癌の治療において活性である薬剤の作用部位の概略的表示である。次 の訳語が使用されており、ＥＲ：エストロゲン受容体；ＡＲ：アンドロゲン受容 体、ＰＲ：ブロゲステロン受容体、ＧＲ：グルココルチコイド受容体。

ＤＨＥＡＳ　：デヒドロエビアンドロステロン硫酸エステル。

ＤＨＥＡ　：デヒドロエピアンドロステロン、Δ６−シオールアンドロストー５ −エン−３β、１７β−ジオール、Δ４−ジオン、アンドロステンジオン、Ｅ、 ：エストロン。

Ｅ＊：１７β−エストラジオール、Ｔ：テストステロン。

ＤＨＴ　ニジヒドロテストステロン、Ｅ、Ｓ：Ｅ、−硫酸エステル、Ｅ、−Ｓ： Ｅ、硫酸エステル、（１）ＬＨＲＨ−Ａ：黄体化ホルモン−放出ホルモン作動体 または拮抗体。

（２）　ＡＮＴ　Ｉ　−Ｅ　：抗エストロゲン、（３）ＡＮＤ：アンドロゲン、 （４）ＰＲＯＧ　：プロゲスチン、（５）１７β−Ｈ３Ｄ　：　１７β−エスト ラジオールステロイド脱水素酵素または１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵 素の抑制物質、（６）ＡＲＯ：アロマターゼ活性の抑制物質。

（７）３β−Ｈ３Ｄ　：　３β−ヒドロキシステロイド、Δ６−Δ４イソメラー ゼの抑制物質、（８）ＩＮＨ：副腎ステロイド生成の抑制物質、（９）ＰＲＬ： プロラクチン分泌の抑制物質、（１０）ＧＨ：成長ホルモン分泌の抑制物質。

（１１）ＡＣＴＨ：ＡＣＴＨ分泌の抑制物質である。

図１を参照して、示された受容体の各々の隣の「＋」および「−」はその受容体 の活性化が腫瘍の成長を助けるかまたは妨げるかを示す。図１から見られ得るよ うに、エストロゲン受容体の活性化は腫瘍の成長を刺激するであろうし、かつし たがって妨げられるべきである。しかしながら、活性化が腫瘍の成長を抑制し得 るアンドロゲン受容体を活性化し続けることは重要である。同様に、プロゲステ ロンおよびグルココルチコイド受容体を活性化し続けることも所望される。

エストロゲン受容体の活性化を抑制する１つの方法は、受容体部位を結びつけ、 かつエストロゲンが部位を結びつけ活性化することを妨げるような受容体部位に 対する親和性を有する効果的な抗エストロゲン化合物での治療である。

純粋な拮抗体になる傾向があり、かつ作動活性を有しない抗エストロゲンを選択 することは重要である。さもなければ、受容体部位をエストロゲンから封鎖する 抗エストロゲンはそれ自身が部位を活性化するかもしれない。好ましい抗エスト ロゲンが以下で詳細に論じられる。すべての受容体部位をブロックすることは非 常に困難であるので、エストロゲン受容体を活性化するのに利用されるエストロ ゲンの濃度を同時に減少することが所望される。これゆえ、卵巣によるエストロ ゲンの生産を抑制することが望まれる。

これは卵巣の外科的除去、卵巣の照射を含む様々な方法によって、または化学的 手段によって達成され得る。化学的手段は、黄体化ホルモン放出ホルモンの作動 体または拮抗体の使用を含むが、それに制限されない。これらの化合物は、生物 活性黄体化ホルモン、エストロゲンおよび／またはエストロゲンに変換され得る 他のホルモンを生産しかつ分泌することを卵巣に引き起こさせるために必要なホ ルモンの生産を止めるのに効果的な態様で下垂体に作用する。

図１の図解から見られ得るように、副腎によって放出される多数のホルモンは様 々な生物学的経路によってエストロゲンに変換され得る。このようにして生産さ れたエストロゲンの中に１７β−エストラジオールおよびアンドロスト−５−エ ン−３β、１７β−ジオールかある。したがって、１７β−エストラジオール脱 水素酵素または１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物質を含むこと が非常に望ましい。このような抑制物質は図１でｒ１７β−Ｈ３ＤＪ　と示され る垂直線５によって交差される合成経路を閉じる。したがって、図１において示 されるエストロゲンの双方の主な型の合成は実質的に妨げられる。３β−ヒドロ キシステロイドまたはアロマターゼ活性の抑制物質のような他の性ステロイド形 成抑制物質もまた、「ＡＲＯ」および［３β−Ｈ３ＤＪでそれぞれ示される２つ の水平線６および７によって交差される合成経路を閉じるために治療において好 ましくは含まれる。

エストロゲン合成を抑制する前述の方法はまたアンドロゲン合成を抑制するとい う不所望な効果を有することが注目されるであろう。アンドロゲンは腫瘍の成長 を遅らせるのに有利であるので、性ステロイド合成を抑制する前述の治療のいず れかと共同してアンドロゲンを投与すること（ｒａｄｄブロック」）が望まれる 。治療に対する他の好ましい付加物は、プロゲスチン、成長ホルモン分泌の抑制 物質、プロラクチン分泌の抑制物質および副腎コルチコトロフィンホルモン分泌 の抑制物質を含む。後者はＡＣＴＨが副腎に到達するのを妨げ、かつそして副腎 がエストロゲンの合成の前駆物質、デヒドロエピアンドロステロン硫酸エステル のような化合物を合成しかつ分泌することを妨げるという効果を有する。その代 わりに、副腎における合成経路を封鎖する抑制物質は同じ結果を達成するであろ う。

副腎分泌が抑制されまたは停止されたとき、必須のグルココルチコイドは庵法の 一部として加え戻されるへきである。

１つの実施例においては、この発明は、恒温動物の卵巣ホルモンの分泌を外科的 、放射線治療的または化学的手段によって抑制することと、抗エストロゲンなら びに、アンドロゲン、プロゲスチン、少なくとも１つの性ステロイド形成の抑制 物質、プロラクチン分泌の１つの抑制物質、成長ホルモンの抑制物質およびＡＣ ＴＨ分泌の抑制物質又はそれらの混合物からなる群から選ばれた少なくとも１つ の化合物を療法上効果的な量で前記動物に投与することとを含んでもよいこのよ うな治療が必要である前記動物における乳癌および子宮内膜癌を治療する方法を 提供する。

ある実施例では、この発明は、乳癌を治療する方法を提供し、それは、療法上効 果的な量の以下のものを投与することを含み、それらは（１）抗エストロゲンお よびプロゲスチン、　（２）抗エストロゲンおよび少なくとも１つの性ステロイ ド生合成の抑制物質、（３）抗エストロゲン、アンドロゲンおよびプロゲスチン 、　（４）抗エストロゲン。

アンドロゲンおよび少なくとも１つの性ステロイド生合成の抑制物質、　（５） 抗エストロゲン、プロゲスチンおよび少なくとも１つの性ステロイド生合成の抑 制物質、（６）抗エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよび少なくとも １つの性ステロイド生合成の抑制物質、　（７）抗エストロゲン、アンドロゲン 、および少なくとも１つのプロラクチン分泌および／または成長ホルモン分泌お よび／またはＡＣＴＨ分泌の抑制物質、（８）抗エストロゲン、プロゲスチンお よび少なくとも１つのプロラクチン分泌および／または成長ホルモン分泌および ／またはＡＣＴＨ分泌の抑制物質、　（９）抗エストロゲン、少なくとも１つの 性ステロイド形成の抑制物質ならびにプロラクチン分泌および／または成長ホル モン分泌および／またはＡＣＴＨ分泌の少なくとも１つの抑制物質、（１０）抗 エストロゲン。

アンドロゲン、プロゲスチン、ならびにプロラクチン分泌および／または成長ホ ルモン分泌および／またはＡＣＴＨ分泌の少なくとも１つの抑制物質、（１１） 抗エストロゲン、アンドロゲン、少なくとも１つの性ステロイド形成の抑制物質 ならびにプロラクチン分泌および／または成長ホルモンおよび／またはＡＣＴＨ 分泌の少なくとも１つの抑制物質、（１２）抗エストロゲン、プロゲスチン、少 なくとも１つの性ステロイド形成の抑制物質ならびにプロラクチン分泌および／ または成長ホルモン分泌および／またはＡＣＴＨ分泌の少なくとも１つの抑制物 質、（１３）抗エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、少なくとも１つの 性ステロイド形成の抑制物質、ならびにプロラクチン分泌および／または成長ホ ルモン分泌および／またはＡＣＴＨ分泌の少なくとも１つの抑制物質。

１つの局面では、この発明は、卵巣のホルモン排出が遮断された恒温雌性動物に 療法上効果的な量の抗エストロゲン、アンドロゲンおよびステロイド生合成の遮 断剤またはその薬剤組成物を投与することを含むような治療か必要である前記動 物における乳癌または子宮内膜癌を治療する方法を提供する。前記動物の卵巣ホ ルモンの分泌は外科的または化学的手段によって遮断され得る。１つの局面では 、発明は去勢された恒温雌性動物（たとえば外科的または化学的手段によって卵 巣かエストロゲンを分泌することを妨げられているもの）における癌を治療する 方法を提供し、それは抗エストロゲンおよびアンドロゲンまたはその薬剤組成を このような癌を治療するのに十分な量において投与することを含む。

ある実施例では、卵巣は外科的に除去されてもよい（卵巣摘出）か、しかし好ま しくは効果的な量のＬＨＲＨ作動体または拮抗体を投与することによって化学的 に卵巣からのホルモンの分泌を遮断する。ある好ましい局面では、この発明は恒 温動物における乳癌および子宮内膜癌を治療する方法を提供し、それはＬＨＲＨ 作動体または拮抗体、抗エストロゲン、アンドロゲン、および少なくとも１つの 性ステロイド形成の抑制物質、またはその薬剤組成物を乳癌または子宮内膜癌を 治療するのに十分な量で、そのような治療を必要とする動物に投与することを含 む。

その好ましい局面では、ＬＨＲＨ作動体は非経口で（皮下または筋向に）投与さ れ、かつアンドロゲン、抗エストロゲン、および少なくとも１つの性ステロイド 形成の抑制物質は各々経口で投与される。この発明はまた、この発明の好ましい 薬剤組成物を組合せるキットまたは単一のパッケージを提供する。たとえば、３ つの構成要素のキットがＬＨＲＨ作動体非経口薬剤組成物、アンドロゲン経口薬 剤組成物および抗エストロゲン経口組成物を提供する。４つの構成要素のキット は、たとえば、ＬＨＲＨ作動体非経口の薬剤組成物、抗エストロゲン経口薬剤組 成物、アンドロゲン経口組成物およびステロイド生合成抑制物質経口組成物を提 供してもよい。ある好ましい実施例では、抗エストロゲンはそれ自身もまた性ス テロイド抑制物質として作用し、かつキットは両方の機能を達成するために１つ の薬剤組成物を含むことのみ必要である。

こうして、この発明は乳癌および子宮内膜癌の効果的な治療のための新規な方法 を提供する。さらに、この組合わされた療法において投与される抗エストロゲン の量は先行技術、たとえばＪ、Ｇ、Ｍ、に１ｉｊｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅ ｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２０　（ｎｏ、６Ｂ）１３８１（１９８４）におい て乳癌を治療するために通常使用されるよりも少なく、かつこうして、比較的多 い服用量の抗エストロゲンの有害な効果が最小化される。

エストロゲン形成および／または作用の最適な遮断と乳癌および子宮内膜癌の成 長におけるアンドロゲンの抑制効果とを組合せることによって、この発明は乳癌 および子宮内膜癌の成長を最大限に抑制する方法を提供する。

雌性哺乳動物においては、卵巣は外科的に除去（卵巣摘出）または照射されても よい。しかしなから、エストロゲンの卵巣からの分泌が化学的去勢で、たとえば 、効果的な量のＬ　ＨＲＨ作動体または拮抗体を投与することによって遮断され ることが好ましい。

その好ましい局面において、ＬＨＲＨ作動体は非経口で（皮下にまたは筋向にま たは鼻腔内に）投与され、かつそれに相関して、抗エストロゲン、アンドロゲン および性ステロイド生合成の抑制物質が各々経口で投与される。こうして、この 発明は乳癌および子宮内膜癌の効果的な治療のための新規な方法を提供する。他 の好ましい局面では、抗エストロゲン、アンドロゲンおよび／または性ステロイ ド生合成の抑制物質は制御された放出処方において投与される。

ある好ましい局面では、この発明は、ＬＨＲＨ作動体または拮抗体を、抗エスト ロゲン、プロゲスチン、アンドロゲンおよび性ステロイド生合成の抑制物質また はその薬剤組成物に相関して、腫瘍の成長を抑制するのに必要な量で投与するこ とによるこのような治療を必要とする恒温雌性動物における乳癌および子宮内膜 癌を治療する効果的な方法を提供する。これらの活性化合物は一緒に、またはこ れ以降論じられるようにいかなる順序においても投与され得る。

治療の効果を決定するのを補助するために、副腎および卵巣起源の性ステロイド の血漿濃度、すなわち前駆物質ステロイド、アンドロゲンおよびエストロゲン、 および腫瘍の大きさが測定される。性ステロイドの下げられた濃度および腫瘍の 大きさにおける縮小は成功した治療、たとえばこの発明に従ってここに記述され た活性化合物を使用して腫瘍成長の抑制、を示す。デヒドロエピアンドロステロ ン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡ−３硫酸エステル（ＤＨＥＡＳ）。

アンドロスト−５−エン−３β、１７β−ジオール（Δ５−ジオール）および卵 巣エストロゲン、１７β−エストラジオール（Ｅ、）のようなエストロゲンおよ び副腎アンドロゲンの濃度が、当業者に公知の標準な方法によって測定され、た とえば（Ｆ、Ｌａｂｒｉｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｈｅ　Ｐｒｏｓｔａｔｅ　４．５ ７９−５８４，１９８３；Ｌｕｔｈｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｅ ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、、１．１５１−１５８．１９８７）を参照されたい。

腫瘍の大きさにおける変化は、たとえば、前走査、胸部Ｘ線、骨格調査、肝臓の 超音波検査および肝臓走査（もし必要であれば）、ＣＡＴ走査および健康診断の ような当業者に公知の標準身体的方法によって測定される。

この発明の１つの好ましい局面においてＬＨ’ＲＨ作動体またはＬＨＲＨ拮抗体 が使用されてもよいが、ＬＨＲＨ作動体の使用かより好ましい。

ｒＬＨＲＨ作動体」の用語により、たとえば、以下の構造のデカペプチドのよう な天然の黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の合成類縁体が意味され、そ の構造は、Ｌ−ピログルタミル−し−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セ リル−Ｌ−チロシル−グリシル−Ｌ−口イシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロピル グリシル−Ｎ　Ｈｘである。

適当なＬＨＲＨ作動体は次の式によって示されるデカペプチドおよびナノペプチ ドを含み、その式はＬ−ピログルタミル−し−ヒスチジル−Ｌ−）リブトフィル ーＬ−セリル−し一チロシルーＸ−Ｙ−アルギニルーＬ−プロリル−Ｚである。

ここでＸはＤ−）リブトフィル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−アラニル、イミノベンジル −Ｄ−ヒスチジル、３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、０−ｔｅｒｔ−ブチ ル−Ｄ−セリル、Ｄ−チロシル、Ｄ−リシル、Ｄ−フェニルアラニルまたはＮ− メチル−Ｄ−アラニルであり、かつＹはＬ−口ここでＺはグリシル−ＮＨＲ，ま たはＮＨＲ，、ここでＲ１はＨ１低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。

低級アルキルは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ペンチルまたはヘキシ ル、イソブチル、ネオペンチルおよび同様のものの１ないし６炭素原子を存する 直鎖または分岐鎖アルキルを含む。低級ハロアルキルは、たとえば、−ＣＦｓ　 、−ＣＨ，ＣＦ、、−ＣＦ、ＣＨ，のハロゲン置換基を存するｌないし６の炭素 原子の直鎖および分岐鎖アルキルを含む。ハロゲンはＦ、Ｃ１，Ｂｒ、Ｉを意味 し、ＣＩが好ましい。

好ましいナノペプチドでは、ＹはＬ−ロイシルであり、Ｘは光学活性のＤ型トリ プトファン、セリン（ｔ−ＢｕＯ）、ロイシン、ヒスチジン（イミノベンジル） 、およびアラニンである。

好ましいデカペプチドは［Ｄ−Ｔｒｐ”　］　−ＬＨＲＨを含み、そこではＸ＝ Ｄ−Ｔｒｐ、Ｙ＝Ｌ−ロイシル、Ｚ＝ニブリシルＮＨ＊　、［Ｄ　Ｐｈｅ’　］ 　ＬＨＲＨ１ここではＸ＝Ｄ−フェニルアラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルおよびＺ＝ ニブリシルＨＮ＊）または［Ｄ−Ｎａ　１　（２）　’　］　ＬＨＲＨを含み、 それは［（３−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ６コＬＨ−ＲＨ，ここにおいてＸ ＝３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルおよびＺ＝ニブリシ ルＮＨ２）である。

この発明の範囲内で有用な他のＬＨＲＨ作動体は、Ａ、　Ｓ、Ｄｕｔｔａ　ｅｔ 　ａｌ、ｉｎ　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２１．１０１８　（１９７８）および 米国特許第４．　１００．２７４号および米国特許第４．０２４．２４８号およ び第４，１１８，４８３号によって開示されている天然ＬＨ−ＲＨのα−アザ類 縁体であり特に、（［Ｄ−Ｐｈｅ”　、Ａｚｇｌｙ”］　−ＬＨＲＨ，［Ｄ−Ｔ ｙｒ　（Ｍｅ）　＠、Ａｚｇｌｙ’すＥ　−ＬＨＲＨ，および［Ｄ−Ｓｅｔ−（ ｔ−Ｂｕｄ）”　、Ａｚｇｌｙ１０］−ＬＨＲＨ）である。

典型的な適当なＬＨＲＨ拮抗体はＪ、Ｅｒｃｈｅｇｇｉｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃ ｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、１００，９１５−９２０．（ １９８１）によって開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ’　、”　、 Ｄ−Ｐｈｅ’　、Ｄ−Ａｒｇ’　、Ｄ−ＡｌａＩ０］　ＬＨＲＨ，Ｄ、Ｈ，Ｃｏ ｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１１０：１４４５−１４４７ ．　（１９８２）によって開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ’　、 ”　、Ｄ−Ｔｒｐ’　、Ｄ−Ａｒｇ　＠　、Ｄ−Ａｌａ”コ　ＬＨＲＨ，Ｊ、Ｊ 、Ｎｅ５ｔｏｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、２０ 　（Ｎｏ、６Ｂ）、１３６６　（１９８４）によって開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ −（３−（２−ナフチル）　−Ａｌ　ａ）　’　、　Ｄ−ｐ−ＣＩ　−Ｐｈｅ’ 　、Ｄ−Ｔｒｐ２．Ｄ−ｈＡｒｇ　（Ｅｔａ　）　＠、Ｄ−Ａ　１　ａ　”ロー ＬＨＲＨおよび［Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ’　、Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ”、（Ｄ−１３− （２−ナフチル）Ａｌａ３．１コーＬＨＲＨ）　、米国特許第４．４８１，１９ ０号（Ｊ、Ｊ、Ｎｅｓ　ｔｏｒ他）において開示されているＬＨＲＨ拮抗体とし て有用なＬＨＲＨのノナおよびデカペプチド類縁体、Ｊ、Ｒｉｖｉｅｒ、Ｊ、５ ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、２０．（Ｎｏ、６Ｂ）１３６５　（１９８４ ）によって開示された高度に束縛された環状拮抗体、環［Δ”　Ｐｒｏ’　、Ｄ −ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ”　、Ｄ−Ｔｒｐ”　、・。

Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ７．　β−Ａ　１　ａ　′０１　ＬＨＲＨの類縁体。

およびＡ、Ｃｏｒｂｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、５ｔｅｒ。

ｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２０　（Ｎｏ、６Ｂ）１３６９　（１９８４）によって 開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ　−（３−（２−ナフチル）−Ａｌａ’　、Ｄ−ｐ− Ｆ−Ｐｈｅ”　、Ｄ−Ｔｒｐ”、Ｄ−Ａｒｇ″］　−ＬＨＲＨを含む。

他のＬＨＲＨ作動体および拮抗体類縁体はＬＨＲＨおよびその類縁体（ＬＨＲＨ ａｎｄ　ｉｔｓ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ）（Ｂ、Ｈ，Ｖｉｃｋｅｒｙ　ｅｔ　ａｌ 、、ｅｄｉｔｏｒｓ　ａｔ　ｐａｇｅ　３−１０（Ｊ、Ｊ、Ｎｅ５ｔｏｒ）、１ １−２２　（Ｊ、Ｒｉｖｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）および２３−３３　（Ｊ、Ｊ、 Ｎｅ５ｔｏｒ　ｅｔ　ａｌ、）において開示されている。

この発明において有用なＬＨＲＨ作動体および拮抗体はｓ　ｔ　ｅｗａ　ｒ　を 他によって５ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’　 （１９６９年　Ｆｒｅｅｍａｎ　＆　Ｃｏ、、Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏによ って出版された、ｐａｇｅ　１）において記述された方法によって便利に準備さ れるが、しかじ液相合成もまた使用されてもよい。

この発明において使用されるノナ−およびデカペプチドは、自動ペプチド合成装 置の使用により１％架橋プローメリ（Ｐｒ　ｏ−Ｍｅ　ｒ　ｒ　ｉ）−フィール ド樹脂のような、固形の樹脂支持体上に好都合に組立てられる。典型的に、ペプ チド技術における当業者に周知である、側鎖保護基は、ヘンツヒドリルアミン樹 脂に接着された成長するペプチドへのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ 酸のジシクロへキシルカルボジイミド−触媒された結合の間使用される。

ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基は各段階においてトリフルオロ酢酸を 用いて除去される。ノナ−またはデカペプチドは樹脂から切断されかつＨＦの使 用により脱保護される。粗ペプチドは、従来の技術、たとえば、ゲル濾過、ＨＰ ＬＣおよび分配クロマトグラフィならびに任意な凍結乾燥によって精製される。

さらにり、ｆ（、Ｃｏｙ　ｅｔ　ａｌ、ｊ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、　１９．　ｐ、 　４２３−４５２．　（１９７６）を参照せよ。

典型的に適当なアンドロゲンは、プロペラ（Ｐｒｏｖ６ｒａ）およびファールタ ル（Ｆａｒｌｕｔａｌ）、ならびに頭字語ＭＰＡの、とりわけ、商品名で、Ｕｐ ｊｈｏｎ　ａｎｄ　Ｆａｒｍｊｔａｌｉｚ　Ｃａｒｌｏ　Ｅｒｂａ、Ｓ、ｐ、Ａ から、とりわけ、利用可能な６−アルファーメチル、１７−アルファーアセトキ シプロゲステロンまたはメトロキシプロゲステロンアセテートを含む。

他の適当なアンドロゲンは、Ｌａｂｒｉｅ　ｅｔ　ａｌ、（Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔ ｅｖｉ　１．３１　：２９−３４．１９７９）に記述される他の合成プロゲスチ ンと、アナポリックステロイドまたは「プロゲスチンＪ　（Ｒａｙｎａｕｄおよ び０ｊａｓｏｏ、　ｉｎ：Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｉｎ 　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃ、　Ｐｕｂｌ’１ｓ ｈｅｒｓ、　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、　ｐｐ、　４７−７２．１９８６；Ｓａｎｄ ｂｅｒｇおよびＫｉｒｄｏｎｉ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、　３６：２６ ３−３０７．１９８８；さらにＶｉｎｃｅｎｓ、　ＳｉｍａｒｄおよびＤｅ　Ｌ ｉｇｎｉｅｒｅｓ、Ｌｅｓ　Ａｎｄｒｏｇｅｎｅｓ、　Ｉｎ：　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｉｅ　Ｃ１１ｎｉｑｕｅ、Ｂａ５ｅ　ｄｅ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕ ｅ。

２ｉｅｍｅ　ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ （Ｐａｒｉｓ）、ＰＰ、２１３９−２１５８、１９８８）と、カルステロン（７ β、１７α−ジメチル−テストステロン）、アナポリックステロイド（Ｌａｍｂ 、Ａｍ、　Ｊ。

５ｐｏｒｔｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　１２，３１−３８．１９８４；Ｈｉｌｆ、Ｒ ，Ａｎａｂｏｌｉｃ−ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ　５ｔｅｒｏｉｄｓ　ａｎｄ　ｅｘ ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｔｕｍｏｒｓ、Ｉｎｋ（Ｋｏｃｈａｃｈｉａｎ、Ｃ，Ｄ 、、ｅｄ、）　、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

ｖｏｌ、４３．Ａｎａｂｏｌｉｃ−Ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ　５ｔｅｒｏｉｄｓ、 　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ。

Ｂｅｒｌ　ｉｎ、　７２５　ｐｐ、　、　１９７６）と、フルオキシメステロン （９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−メチルテストステロン）、テ ストステロン１７β−シビオネート、１７α−メチルテストステロン、パンチス トン（テストステロンウンデカノエート）、Δ１−テストロラクトンおよびアン ドラクチンとを含む。

典型的に適当なプロゲスチンは、ローセル（Ｒｏｕｓｓｅ　１）−ＵＣＬＡＦか ら利用可能な１７．２１−ジメチル−１９−ツルー４，９−プレグナジェン−３ ，２０−ジオン（ｒＲ５０２０，プロゲスチン」）と、スカーリング（Ｓｃｈｅ ｒ　ｉｎｇ）ＡＧから利用可能なシブロチロンアセテート（アントロカール）と 、とりわけ、Ｕｐｊｏｈｎ　および　Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ、Ｃａｒｌｏ　Ｅｒ ｂａから利用可能な６−α−メチル、１７−α−アセトキシプロゲステロンまた はメトロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）と、スカーリング（Ｓｈｅｒ ｉｎｇ）から利用可能なゲストデンと、ネガス（Ｍｅｇａｃｅ　）の商品名で、 Ｍｅａｄ　Ｊｏｈｎｓｏｎ　＆Ｃｏ、、Ｅｖａｎｓｗｉｌｌｅ、　Ｉｎｄ、　、 から利用可能なメゲストロールアセテート（１７α−アセトキシ−６−メチル− プレグナ−４，６−シエンー３．２０−ジオン）とを含む。他のプロゲスチンは 、レボノルゲストレル、ゲストデン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレ ル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、１３α−エチル−１７−ヒドロキシ −１８，１９−ジノル−１７β−プレグナ−４，９，１１４リエンー２０−イン −３−オン（Ｒ２３２３）、デメゲストン、ノルゲストリエンオン、ガストリノ ン（ｇａｓｔｒｉｎｏｎｅ）　、プロゲステロン等を含み、それらはＲａｙｎａ ｕｄ　および　０ｊａｓｏｏ。

Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２５：８１１−８３３，１９８６：　Ｒ ａｙｎａｕｄ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ。

５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、１２：１４３−１５７．１９８０＋　Ｒａｙ ｎａｕｄ、０ｊａｓｏｏおよび　Ｌａｂｒｉｅ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｈｏｒｍｏｎ ｅｓ、Ａｇｏｎｉｓｔｓ　ａｎｄ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、　ｌｎ：Ｍｅｃｈ ａｎｉｓｍ　ｏｆ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ａｃｔｉｏｎ　（Ｇ、Ｐ、Ｌｅｗｉｓおよ びＭ。

Ｇｉｎｓｂｕｒｇ、　ｅｄｓ）、ＭｃＭｉｌｌａｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏ ｎ、　ｐｐ、　１４５−１５８（１９８１）に記述される。

典型的な適当な抗エストロゲンは、アセフルラノール（Ａｃｅｆｌｕｒａｎｏｌ 　）の商品名で、バイオレックス（Ｂｉｏｒｅｘ）から利用可能である、（ＩＲ ３，２Ｒ３）　−４，４’−ジアセトキシ−５，５′−ジフルオロ−（ｌ−エチ ル−２−メチレン）ジ−ｍ−フェニレンジアセテートのような、それらのステロ イダルおよび非ステロイダル抗エストロゲンと、クロメチロン（Ｃｌｏｍｅｔｈ ｅｒｏｎｅ）の商品名で、Ｅｉｌ　Ｌｉ１ｌｙ　＆　Ｃｏ、　、　Ｉｎｄｉａｎ ａｐｏｌｉｓ、　ｒｏｄ、から利用可能である、６α−クロロ−１６α−メチル −プレグナ−４−エン−３，２゜−ジオンと、デルマジオンアセテート（Ｄｅｌ ｍａｄｉｏｎｅ　Ａｃｅｔａｔｅ）で、５ｙｎｔｅｘ　Ｌａｂｓ、Ｐａ１ｏ　Ａ ｌｔｏ、Ｃａ１．から酢酸塩として利用可能である、６−クロロ−１７−ヒトロ キシブレグナー］、＋　４．６−ドリエンー３．２０−ジオンと、ルテニル（Ｌ ｕｔｅｎｙｌ　）の名前でセラノックス（Ｔｈｅｒａｍｅｘ）から利用可能であ る、１７−ヒトロキシー６−メチルー１９−ノルプレグナ−４，６−ノニン−３ ，２０−ジオンと、ニトロミツエンシトレート（Ｎｉｅｏｍｉｆｅｎｅ　Ｃ１ｔ ｒａｔｅ）の名前で、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ　Ｄｉｖ、ｏｆ　Ｗａｒｎｅｒ− Ｌａｍｂｅｒｔ　Ｃｏ、、Ｍｏｒｒｉｓ　Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ。

Ｊ。からクエン酸塩として利用可能である、１−　［２−［４−［１−（４−メ トキシフェニル）−２−ニトロ−２−フェニルエチニル］フェノキシ］エチル］ −ピロリジンと、タモキフエンシトレート（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ　Ｃ１ｔｒａｔ ｅ　）で、（Ｂｅ１ｇｊａｎ特許番号第６３７，３８９号、　Ｍａｒ、１９６４ を参照せよ）Ｓｔｕａｒｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇ ｔｏｎ、Ｄｅｌ、からクエン酸塩として利用可能である、（Ｚ）−２−［４−（ １，２−ジフェニル−１−ブテニル）−フェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタン アミンのような置換されたアミノアルコキシフｅｎｅ　Ｍｅｓｙｌａｔｅ）の商 品名で、Ｅｌｙ　Ｌｉ１ｌｙ　＆　Ｃｏ、、からメタン硫酸塩として利用可能で ある、３，４−ジヒドロ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−ナフチル　ｐ− ［２−（１−ピロリジニル）エトキシフェニルケトンと、クリンジフ−ｒ　−７ （Ｋｌｉｎｇｅ　Ｐｈａｒｍａ　）から利用可能である、■−［４’　−（２− フェニル’）−ｂ、１７−　（３’−ヒドロキシフェニル）　−［−フェニル− ｂｕｔ−１−エンと、Ｅｌｉｂｔｔｙ　＆　Ｃｏ、　（ＬＹ　１１７０１８）か ら利用可能である、［６−ヒドロキシ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−ベン ゾ（ｂ）チェシー３−イル］　−［２−（１−ピロリジニル）−エトキシフェニ ルケトンと、塩酸塩（ＬＹ１５６７５８）としてＬｌｉ　Ｌｉ１１ｙ　＆　Ｃｏ 、から利用可能である、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベ ンゾ（ｂ）チェシー３−イル］　−［４−（２−（１−ピペルジニル）エトキシ ）フェニル］メタノンと、米国特許番号環４．０９４，９９４号に記述される、 メソ−３，４−ｂｉｓ　（３’−ヒドロキシフェニル）ヘキサンさらにジメチル 、ジプロピルおよび３′−アセトキシフェニル類縁体と、Ｆａｒｍｏｓ　Ｇｒｏ ｕｐ、　Ｌｔｄ。

、　Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ　（さらにＢｕｒ、　Ｐａｔ、　Ａｐｐｌｎ、 　ＥＰ、　Ｎｏ　７８．１５８を参照せよ）からクエン酸として利用可能である 、一連のｌ−フェニル−アルカンおよび一アルケン、たとえば、（Ｅ）−３−シ クロペンチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１−ブテンお よび２−シクロ−ペンチル−１−［４−ヒドロキシ−またはメトキシフェニル］ −３−フェニル−２−プロペン−１−オールおよびＦＣ−１１５７とを含む。最 小の部分のエストロゲン作動性を示す、抗エストロゲンを使用することは好まし い。ＦＴ−１１５７、ＬＹ−１１７０１８、ＬＹ　１５６７５８およびタモキフ エン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ　）はある反発的な活性を育する種類の好ましい抗エ ストロゲンにおいて存在する。

またエストラジオールの７α−置換体（ヨーロッパ特許番号第０１３８５０４号 ）および類似の脂肪族側鎖を育する非ステロイド化合物（米国特許第４７３２９ １２号）を含む、適当な抗エストロゲンは一般構造式Ｉによって表わされる。

ここで点線は任意の二重結合を表わし、ここでＲ＋　、ＲｔおよびＲ４は、水素 、ヒドロキシル、アルキルスルホニル（低級）アルコキシ、アリルスルホニル（ 低級）アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキシリ ル、アミノおよびニトロからなる群から独立して選ばれ、 ここでＲ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、メトキシ、エト キシ、プロポキシ、ヒドロキシエトキシ、低級アルコキシ、アセトキシ、プロピ オニルオキシ、ブチリルオキシ、オニナンドイルオキシ、シビオノイルオキシ、 トランス−４−ｎ−ブチル−シクロヘキサンカルボノイルオキシ、（Ｃ，−Ｃ２ ，）アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルボキシ、（Ｃ ，−Ｃ２゜）アルケノイルオキシ、（Ｃ，−Ｃｚ。）アルキノイルオキシまたは （Ｃ？−Ｃ，。）アロイルオキシからなる群から選ばれ、ここでＲ６は水素、ハ ロゲン、低級アルキル、アミノおよびニトリルからなる群から選ばれ、ここでＲ ７は、α位置にありかつ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級 アルコキシ、低級アルキルシリル、アミノ、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、アル キルスルホニル、アリルスルホニル、低級アルキルアミノ、二低級アルキルアミ ノであり、または式ＡＸＲｚ＋およびＡ’　［Ｙ　Ａ”］−Ｘ　Ｒ２１によって 表わされ、ここでＡは、直鎖または分枝鎖（Ｃ，−Ｃ，。）アルキレン、（Ｃ， −Ｃ，。）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ１゜）アルキニレンまたは前述のフルオロ 置換類縁体であり、Ｕは０〜５の整数であり、ここでＡＩおよびＡ”は同一であ ってもまたは異なってもよくかつ、−重結合、直鎖または分枝鎖アルキレン、直 鎖または特表平４−５０４８４８　（１５） 分枝鎖アルキニレン、直鎖または分枝鎖アルケニレン、および前述のフルオロ置 換類縁体からなる群から選ばれ、ここでＡ１およびＡ”はともに総計３〜３０の 炭素原子を有し、かつＹは、−〇−１−Ｓ−１−３ｅ−１−８Ｏ−１−ＳＯ２− １−ＣＯ−１−ＮＲ２□−１Ｓ　１Ｒ２２Ｒｔ　ｔ−１−ＣＲ２ｚ　ＯＲｔ　２ −１−ＮＲ２２Ｃ０−１ＮＲｔ　＊　ＣＳ　−１ＣＯＮ　Ｒ＊　ｔ−１Ｃ３ＮＲ ２２−１−ＣＯＯ−１−ＣＯＳ−１−３ＣＯ−１−ＣＳＳ−１−ＳＣＳ−１−０ ＣＯ−およびフェニレン（Ｒ１２は、ハロゲンまたは低級アルキルである）から なる群から選ばれ、Ｒ２＋は、水素、直鎖または分枝鎖低級アルキル、低級アル ケニルまたは低級アルキニル、（Ｃ，−Ｃ，）シクロルアキル、ハロゲノ（低級 ）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシカルボニル（低 級）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，。）アリル、（Ｃ，−Ｃ，、）アリルアルキル、ジ （低級）アルキルアミノ（低級）アルキルおよび前述のフルオロ置換類縁体から なる群から選ばれ、さらにここでＸは、 Ｃ０ＮＲｚｓ−１−Ｃ３ＮＲ２，−１−ＮＲ，、ＣＱ−１−ＮＲ，４Ｃ５−１− ＮＥ、、Ｃ０ＮＲ，、−１ＣＳＳ−１−ＳＣＳ−１ＮＲ２２−１−（ＮＯ）Ｒ１ ，−１（ＰＯ）Ｒ２５−１−ＮＲ２、ＣＯＯ−１ＮＲ２４Ｓｏｗ−１−Ｓ−１− ８Ｏ−１または一８Ｏｔ　−（Ｒ２２は、水素、低級アルキル、およびＲ２１を 伴って、少な（とも１つの窒素原子および任意の、前述の水素、硫黄、シリコン 、セレン、窒素およびフッ素Ｘ置換類縁体からなる群から選ばれる第２のへテロ 原子を有する、飽和または不飽和複素環を形成する、種からなる群から選ばれ、 かつＲ３４は水素または低級アルキルである）であり、ここでＲｚは、水素、ニ トリルまたはニトロである）（ＸＲｚ＋はテトラゾール環を形成してもよい）、 ここでＲ１＋は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ ，−Ｃ，。）アリル、アルキルスルホニル、アリルスルホニル、少なくとも１つ のへテロ原子（酸素、硫黄、シリコン、セレン、窒素から選ばれる）を存する、 置換された５ないし７員へテロ環、−（ＣＨ，）、Ｗ（ここでＷは、ニトリル、 ヒドロキシル、アジド、ニトロソ、ニトロ、チオニトリル、ハロゲン、アルキル スルホニルまたはアリルスルホニルであり、かつＳは１〜６の整数である）、０ Ｒｚ（ここてＲｘは水素、低級アルキルまたは（Ｃ＃−Ｃ，、’）アルキル）、 ＤＲ，□　（ここでＤは、−３ｅ−１ＮＲｔ＊、　Ｓ−または−〇−であり、か つＲｔ７は、水素、低級アルキルである）、−〇、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ２−（ ここてＲ２１は水素または低級アルキルである）からなる群から選ばれ、ここで Ｒｔ２およびＲｔ２は、独立して水素または低級アルキルであり、 ここでＲｚ４は、水素、ヒドロキシル、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、ハロゲン 、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキセレノ、低級アルキルアミノまた は二低級アルキルアミノからなる群から選ばれ、またはＲｚ４およびＲ１、はと もに、−ＣＨｔ−１−ＣＨＸ−１−ＣＨｔ−１（Ｘ＝ハロゲン、カルボキシル、 またはアルコキシカルボニル）、−〇−１−Ｓ−１−Ｓｅ−１＞Ｎ−ＣＮ、＞Ｎ Ｒ２＊、および＞　Ｓ　Ｎ　ＣＯ２Ｒｚ。からなる群から選ばれ、ここでＲｚは 、水素または低級アルキルであり、ここでＲｌｆｉは、水素、ヒドロキシル、ニ トロ、ニトロソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、 低級アルコキシ、低級アルキルセレノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキ ルアミノ、ニトリル、アジド、アリルセレノ、ＡＸＲ，、、ＡＩ−［Ｙ−Ａ”　 ］　、−Ｘ−Ｒ２１からなる群から選ばれ、またはＲｚおよびＲ８、は、ともに −ＣＨ＊−１−ＣＨＸ−１ＣＸ＊−１（Ｘ＝ハロゲン、カルボキシルまたはアル コキシカルボニル）、−〇−１−Ｓ−１−Ｓｅ−１＞Ｎ−ＣＮ、＞ＮＲ２２およ び＞ＮＣ０ｚ　Ｒｔ　＊であり、ここでＲ１゜は、水素または低級アルキルであ り、 ここでＲｚは、水素、ニトロソ、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシル、低級 アルコキシ、低級アルキルセレノ、低級アルキルアミ八ニトリル、アジド、アリ ルセレノ、低級アリルセレ八ジ（低級）アルキルアミノ、ＡＸＲ２ｌｓまたはＡ ’　［Ｙ　Ａ”　］　、Ｘ−Ｒｔ　＋からなる群から選ばれ、 ここでＲ１７（α）は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロゲノ（低級） アルキル、ＡＸＲ，、Ａ’　−［Ｙ−Ａ■コ、Ｘ−Ｒ，、、Ｂ’−Ｔ−Ｒ２゜か らなる群から選ばれ、 Ｂ１は、直鎖または分岐鎖（Ｃ，−Ｃ，！　）アルキレン、（Ｃ２−ＣＩ　２　 ）　７／ｌ／キニレン、（Ｃｚ−Ｃ７ｔ　）アルケニレンであり、Ｔは、−〇− １−ＮＲ，，、−３ｅ−１−３−またはＳ−Ｓであり、かっＲ？。およびＲ２、 は、独立して水素、低級アルキルであり、またはＲ３゜およびＲ２＋は、ともに （Ｃ□−Ｃ，）シクロアルキル、（Ｃｓ　−Ｃ，）シクロアルケニル、（Ｃ，− Ｃ，）シクロアルキルまたは、ハロゲン原子、−ＨＣ＝ＣＨＲ２２および−Ｃ＝ ＣＲ５３＜：よッて置き換えられた１つまたはそれ以上のハロゲン原子を有する 、（Ｃ，−Ｃ，）シクロアルケニルであり、ここでＲ３２およびＲ２，は、独立 して水素、ハロゲン、トリ（低ｔＩＬ＞アルキルシリル、カルボキシル、カルボ ニル、低級アルコキシ、ニトリル、スルフィニル低級アルキル、ＡＸＲ，、、Ａ ’　−［Ｙ−Ａ”コニ−Ｘ−Ｒ，，または構造式によって表わされる種であり、 ここでｎおよびｍは、独立して０〜６であり、かつ。

は、−５ｅ−１−８ｉＨ２−１−ｓ−１−０−マタｆ＊−ＮＲ，４−であり、こ こでＲ３４は、水素、低級アルキルまたは（ＣＩ−Ｃｔ　）アルカノイルである 。

または構造式によって表わされる種であり、ここでｑは、−ＣＨ２−１−５−１ −〇−１または−ＮＲローであり、ここでＲ３Ｓは、水素または低級アルキルで あり、 ここでＲ１７（β）は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、（Ｃ，− Ｃ，）アルカノイルオキシ、（Ｃ。

−Ｃ））アルケノイルオキシ、（Ｃ２−ｃ、＞アルキノイルオキシ、シクロアル ケニルオキシ、１−アルキルオキシ−アルキルオキシ、■−アルキルオキシシク ロアルキルオキシ、アルキルシリルオキシおよび、Ｒ５７（α）およびＲＩ７（ β）によってともに形成される二価共有種（ａ　ｄｉｖａｌｅｎｔ　ｃｏｍｍｏ ｎ　５ｐｅｃｉｅｓ　）からなる群から好ましくは選ばれ、前記二価共有種は、 二〇、”Ｓ−＝ＭＲ２１または＝Ｎ　ＯＲ３ｇからなる群から選ばれ、ここでＲ ８，は、水素または低級アルキルである。

代替の抗エストロゲンは、−膜構造式ＩＩによって表されてもよく、 ここで点線は、ＺまたはＥ構造の任意の二重結合を表わしており、 ここでＲ４１、Ｒａ　Ｓ、Ｒ４ｍおよびＲ６２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲ ン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルスルホニル低級アルコキシ、アリ ルスルホニル低級アルコキシ、低級アルキルシリル、アミノ、ニトロ、ニトリル およびニトロソからなる群から独立して選ばれ、ここでＲ４゜、Ｒ４４、Ｒ４９ およびＲ５＋は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ ル、アルキルスルホニル低級アルコキシ、アリルスルホニル低級アルコキシ、低 級アルキルシリル、アミノ、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、アジド、低級アルキ ルアミノ、二低級アルキルアミノ、ＡＸＲｌ　＋　、ＭＳ−７−Ａ’　［Ｙ　Ａ ’　］、　−Ｘ−Ｒ２、、Ａ’　−［Ｙ−Ａ”　コ　、　−Ｘ−Ｒ，、からなる 群から独立して選ばれ、 ここでＡＳＡ’　、Ａ”　、Ｘ、ＹおよびＵは、構造式■において予め定義され 、かつＹ４？は、存在しないまたはカルボニルおよびカルボキシルからなる群か ら選ばれる、 ここでＲ４１およびＲ６゜は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシエトキシ、低級アルコキシ、低級 アルコキシカルボニルオキシ、カルボキシル、アセトキシプロピオニルオキシ、 ブチリルオキシ、オニナンドイルオキシ、シビオノイルオキシ、トランス−４− ｎ−ブチル−シクロヘキサンカルボノイルオキシ、（Ｃ，−ｃ＊。）アルカノイ ルオキシ、（Ｃ，−Ｃ，。）アルケノイルオキシ、（Ｃ，−Ｃ２゜）アルキノイ ルオキシ、（Ｃ，−Ｃ，、）アロイルオキシおよびアルキルシリルオキシからな る群から独立して選ばれ、 ここでＲｔａおよびＲ４□は、水素、アミノ、低級アルキルアミノ、二低級アル キルアミノ、ニトロ、ニトリル、ニトロソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アル ケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルケニル、ハ ロゲノ低級アルキニル、アルキルスルホニル、アリルスルホニル、（水素、硫黄 、シリコン、セレン、窒素から選ばれる）少なくとも１つのへテロ原子を有する 、置換された５ないし７員へテロ環、−（ＣＨ，）、Ｖ　（ここでＶは、ニトリ ル、ヒドロキシル、アジド、ニトロソ、アルコキシ、ニトロ、千オニトリル、ハ ロゲン、アルキルスルホニルまたはアリルスルホニルであり、がっＳは１〜６の 整数である）、一部分の構造式、 ここでＦは、存在しなりがまたはアルキル、カルボニルまたはカルボキシルから なる群から選ばれ、ここでフェニル環は、ハロゲン化されてもよく、ここでＲ６ １は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア ルキニル、ニトリル、ニトロ、ニトロソまたはＸ４ｓ　（ＣＨｉ　）−Ｙ４ｍ　 （Ｘ４−　ｉｔ、−〇−１−Ｓ−１−３ｅ−１−ＳＯ−１−ＳＯ，−および−Ｃ 〇−からなる群から選ばれ、かつＹ４．は、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、ジメチルＮ−オキシト、Ｎ−アジリジル、グシニ ジノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−モルホリ ノおよびアルコキシからなる群から選ばれ、かっｎは１〜６の整数である）　、 ＡＸＲ２，、ＹＳ、　７−Ａ’　−［Ｙ−Ａ”　］　。

−Ｘ−Ｒ＊　、、Ａ’　−［Ｙ−Ａ”　コ　。　−Ｘ−Ｒ２１からなる群から選 ばれ、ここでＡ、　Ａ　Ｉ　、Ａ　目、Ｘ、　Ｙ、Ｙ４７は、Ｒ４□、Ｒ＜　４ 　、Ｒ４＃およびＲ６１に対して予め定義され、 構造式２からのもう１つの置、換基と組合わさって、−ＣＨ，−１−ＣＨＸ−１ ＣＸｔ　（Ｘは、ハロゲン、カルボキシルまたはアルコキシカルボニルである） 、−０−１−Ｓ−１−３ｅ−１＞Ｎ　ＣＮ、＞ＮＲｔ　＃および＞ＮＣＯｘ　Ｒ ｘ　−（Ｒｔ。は、水素または低級アルキルである）、低級アルキレン、−（Ｃ Ｈｔ　）、Ｏ（ＣＨｔ　）、−１−（ＳＨｌ　）、Ｓ　（ＣＨｌ　）、−１−（ ＣＨ−）、Ｓｅ　（ＣＨｌ　）、−１−（ＣＨ，）、Ｓｏ　（ＣＨ２＞、−１− （ＣＨ，）、ＳＯ，（ＣＨｉ−−１−（ＣＨ，’）、Ｃｏ　（ＣＨ，）、−１− （ＣＨｔ　）、ＮＲ，□　ＣＣＨ，）、−１−（ＣＨｚ　）、５ｉＲｔ　ｔ　Ｒ １！　（ＣＨｔ　）ｓ−および−（ＣＨｔ　）、ＣＨｌ　＊　ＯＲｔ　ｔ　（Ｃ Ｈ２）、　（ここでＲ３２は、水素または低級アルキルであり、ｒおよびＳは、 ０〜３の独立した整数である）からなる群から選ばれる一部分を形成する種、 一部分の構造式、 ここてＺは、存在しないかまたは低級アルキレン、ハロゲノ低級アルキレン、− （ＣＨ２）。〇−１−＜ＣＨｚ　）、５−１−　（ＣＨｔ　）、５ｅ−１（ＣＨ ｚ）、５Ｏ−１−（ＣＨ２）ゎＳ　Ｏ２−１−（ＣＨｔ　）、。

Ｃ０−１−（ＣＨ２）、ＮＲ，、’−１−（ＣＨＩ　）。

５ｉＲｔｔＲ２□−および−（ＣＨｌ）。ＣＲｔｔＯＲ２２−からなる群から選 ばれ、ｎは、３以上の整数であり、かつＲ７１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲ ン、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルキルシルからなる群から選ば れる、 構造式は、 ＞Ｎ−Ａ’　［Ｙ−ＡＩ　’　］　、−Ｘ−Ｒ２□ここてＮは、窒素原子であり 、かつＡ’　、Ｙ、Ａ”、ｕ、ＸおよびＲ２１は前と同様に定義される、からな る群から独立して選ばれる。

この発明において存効であることが判明した、性ステロイド生合成の抑制物質は 、好ましくは卵巣および副腎起源の両方の副腎および／または卵巣起源の前駆物 質ステロイドからの性ステロイドの生合成を抑制する、このような化合物を含む 。それらの活性はまた周辺組織において、特に胸部および子宮内膜において及ぼ され得る。

性ステロイド生合成の典型的な抑制物質は、通常アミノグリチシドと呼ばれる、 ３−（４−アミノフェニル）−３−エチル−２，６−ピペリジンジオンを含む、 が限定されず、それは副腎のさらに子宮および精巣起源の性ステロイド生合成の 抑制物質であり、かつそれは商品名シタドレン（Ｃｙ　ｔａｄｒｅｎ）またはケ トコナゾール（Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）で、Ｇｉｂａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｓｕｍｍｕｉｔ　Ｎ、Ｊ、から利用可能であり、効果的な 精巣さらに副腎の性ステロイド生合成の、商品名二ゾラール（Ｎｉｚｏｒａｌ　 ）で、Ｊａｎｓｓｅｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、　Ｐｉｓｃａｔａｗ ａｙ、　Ｎ、　Ｊ、から利用可能である抑制物質である。

副腎性ステロイド生合成の抑制物質、たとえば、アミノグルテチミドが投与され るとき、コルチゾール生合成は阻害される。したがって、グルココルチコイド、 たとえばヒドロコルチゾンが、正常なグルココルチコイド活性を維持するために 十分な生理的量で投与される。合成のグルココルチコイドはまた使用され得る。

性ステロイド形成の抑制物質はさらに単独でもよく、または前述のステロイドと 上記に述べた１つまたはそれ以上のアルキル置換基を有する非ステロイド化合物 の組合せであってもよい。

性ステロイド形成の抑制物質は、またアロマターゼ活性の抑制物質（例として、 ４−０Ｈ−アンドロステンジオンおよびＦＣＥ　３４３０４）　、または例とし て、トリロスタン、エボスタンもしくは４−ＭＡのような、３β−ヒドロキシシ スステロイド、Δ６−Δ４−イソメラーゼ活性の抑制物質であってもよい。特定 的な関心として、１６−メチレンエストロンおよび１６−メチレンエストラジオ ールは、１７β−ｅｓ−エストラジオール脱水素酵素（Ｔｈｏｍａｓｅｔ　ａｌ 、１．　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５８：　１１５００−１１５０４．１９８ ３．　）の特定的な抑制物質として作用する。

以下の合成スキームｌを参照して、性ホルモン形成の抑制物質（たとえば、エス トロゲン形成の抑制物質）としてまた作用するかもしれない、好ましい抗エスト ロゲンは以下のように準備されてもよい。

Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６α−クロロ−３′。

１７′β−ジヒドロキシーエストラービ　３Ｚ５／（１０”Ｉ　−１−リエンー ７′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭ　１３９Ｊ、スキーム１） Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’−ジアセトキシ−エストラ−１ ’、３’、５’　（１０’）、１６’−テトラエン−７′α−イル）ウンデカン アミド（３）（Ｂｕｃｏｕｒｔ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、 ２５３：　８２２１−８２２８．１９７８）に記述されるように準備され、無水 ＣＨＩ　Ｃｌ２（ｌ　Ｏ０ｍ１）に溶解されかつ−ｌＯ°Ｃにおいて冷却された 、１ｌ−（３−ベンゾイルオキシ−１７−オキツーニスター１゜３．５　（１０ ）−トリエン−７α−イル）ウンデカン酸（１）（３，９４ｇ、７．２２ｍｍｏ 　１）に、トリブチルアミン（２，１８ｍ１．９．１５ｍｍｏ　１）およびイソ ブチルクロロホルメート（１，３０ｍ１．１０．０ｍｍｏｌ）が添加された。溶 液は、３５分間かき混ぜられかつＮ−メチルブチルアミン（１３ｍｌ　１０９． ７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温まで加温されかつ１時間かき混ぜられ た。その後、ＣＨ，Ｃｔ、が添加されかつ有機相は、ＩＮ　ＭＣＩ、水、飽和ナ トリウムジカルボネート溶液で洗浄されかつ最終的に水で洗浄され、無水Ｍ　ｇ 　Ｓ　Ｏａで乾燥されかつその溶剤は減圧下で除去された。残渣はシリカゲル上 のクロマトグラフィによって精製された。ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（１，５：　８ ．５ｖ／ｖ）の混合物による溶出は、無色オイルとして、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチ ル−１１−（３′−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−エストラ−１’、３’ 、５’　（１０’）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（４，２５ｇ 、９６％）を産出し、ＩＲν（ニート）１７５０．１７２５および１６４０ｃｍ −’を得た。上記に記述したベンゾイルオキシアミド　（３４１ｍｇ、０．５４ ｍｍｏ　１）は、メタノール（１０ｍ１）に溶解されかつＯ″Ｃにおいて冷却さ れた。続いてこの２ＮＮａＯＨ（５ｍｌ）が添加されかつ混合物は６０分間０℃ においてかき混ぜられた。′溶液はＩＮＭＣＩで中和されかつＣＨ２Ｃｌ２で抽 出された。有機相は、無水Ｍｇ５ｏ４で乾燥され、かつ溶剤は減圧下で除去され た。残渣はシリカゲル上のクロマトグラフィよって精製された。ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン（３ニア　ｖ／ｖ）の混合物による遊離は、無色オイルとして、Ｎ−ブチ ル、Ｎ−メチル−１１−（３′−ヒドロキシ−１７’−オキソーエストラービ。

３’、４’　（１０）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（２）（２ ８４ｍｇ、９７％）を産出し、’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１，）　０．９１　（ｓ 、３Ｈ，１，８’　−ＣＨ２）、２．７６　ａｐｐ　（ｄ、ＩＨＪ＝１６．３Ｈ ｚ。

ＡＢＸシステムの部分、６’　−Ｈ）　２．９６および２゜９８　（２ｓ、３Ｈ Ｎ　ＣＨ２）、３．２７および３．３８　（２ｔ、、、、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ２ ，Ｎ−ＣＨ２−）。

６．６３（ブロード　ｓ、ＩＨ，４’−Ｈ）、６．　７０（ブロード　ｄ、ＩＨ ，Ｊ＝８．　５　Ｈｚ、２’−Ｈ）。

７、１２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ、ビーＨ）、■ＲＬ／に−））　３ ２７０．　１７３０．　１６１５ｃｍ−’、ＭＳ　ｍ／ｅ　５２３　（Ｍ”、１ ００％）、５０８　（Ｍ”−ＣＨ，，３２％）　、１４２　（Ｃｉ　Ｈ４Ｃ０Ｎ （ＣＨｓ　）Ｃ４Ｈ＠“、４７％）を得た。ケトンアミド２（１６３ｍｇ、０． ５０ｍｍｏ　１）がイソフェニルアセテ）（１０ｍｌ）に溶解された。ｐ−）ル エンスルホン酸（４４ｍｇ）がその後添加されかつ溶液は７時間、原体積の約３ 分の２にまで蒸留されかつその後１２時間、還流下でかき混ぜられた。その後、 溶液は氷水浴で冷却されかつ５０ｍ１の冷却されたエーテルで抽出された。エー テルは冷却された飽和ナトリウムジカルポネートおよび水で洗浄された。有機相 は無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥され、かつ溶剤は減圧下で除去された。残渣は溶 離剤としてベンゼン−ジエチルエーテル（３ニア　ｖ／ｖ）の混合物を使用する 、アルミナ（１５ｍｍ　ｘ　５０ｍｍアルミナ　ウエルム　ニュートラル（ａｌ ｕｍｉｎａ　Ｗｏｅｈｌｍ　ｎｅｕｔｒａｌ）　、活性ＩＩ）を通じて濾過され た。溶剤は減圧下で除去されかつ、残渣はシリカゲル上のフラッシュクロマトグ ラフィで精製された。

ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４　ｖ／ｖ）の混合物による溶出は、無色オイルと して、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’−ジアセトキシ−エスト ラ−１′、３’、５’　（１０’）、１６’　−テトラエン−７′α−イル）ウ ンデカンアミド（３）（２４４ｍｇ、８０％）を産出し、’　Ｈ−ＮＭＲδ　（ ＣＤＣＩｓ）　０．９２　（ｓ、３Ｈ，１８’　ＣＨｓ）、０．９２および０． ９５（２ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、　Ｎ　（ＣＨｔ　）　３　ＣＨ，）、２ ゜１８　（ｓ、３Ｈ，ｌ　７’　−０ＣＯＣＨ＊　）、２．２８　（ｓ。

３Ｈ，３’−○Ｃ０ＣＨｓ）、２．７６　ａｐｐ　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１Ｈ ｚ、　システムの部分、６’−Ｈ）、２゜９０および２．９６　（２ｓ、３Ｈ１ Ｎ　ＣＨＩ　）　、３．２６　および　３．　３５　（２ｔ、、、、２Ｈ，Ｊ＝ ７．　６Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ２−）、５．５２　（ｍ、ＩＨ，１６’　−Ｈ）、６． ８０（ブロードｓ、ＩＨ，４’−Ｈ）、６．８５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ、　＝９．　 １　Ｈｚ　および　Ｊ２＝３゜０　Ｈｚ、２’−Ｈ）、７．２７　（ｄ、ＩＨ， Ｊ＝９．１Ｈｚ、ビーＨ）、ＩＲν（−−））１７５０，１６３５゜１２００　 ｃｍ−’、　ＭＳ　ｍ／ｅ　６０７　（Ｍ”、２％）、５６５　（Ｍ”−ＣＯＣ Ｈ！、１００％）、５５０（Ｍ”−ＣＯＣＨ，−ＣＨ，，１３％）、５２３（Ｍ ”−２ＣＯＣＲ，，４５％）、１４２　（Ｃ２Ｈ４Ｃ０Ｎ（ＣＨ２）Ｃａ　Ｈｌ ”、５５％）、１２９　（Ｃ４Ｈ，（ＣＨ３）ＮＣＯＣＨ２”、３８％）、１１ ４　（Ｃ４Ｈｌ　（ＣＨＩ）ＮＣＯ”、６ｏ％）、８６　（Ｃ，ＨＩ　（ＣＨ３ ）Ｎ”、２５％）を得た、Ｃｍ　ｓ　Ｈｓ　ｔ　Ｏｓ　Ｎ　６０７．４２３９ｉ ：対シテ算出すレタ正確す質量（’ＥＸＡＣＴ　ＭＡＳＳ）　＋；！　６０７　 、　４２３４と判明した。

Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６’α−クロロ−３′アセトキシ−１７′ −オキソ−エストラ−ＩＺ３’。

４’　（１０’）−トリエン−７′α−イル）ラブカンアミに、酢酸および水（ １：　１１．　３　ｖ／ｖ）にナトリウムアセテート（２，６当量の）溶液を添 加しかつその後、を−ブタノール（４ｍｌ）およびジャベル水（ジャペックス（ Ｊａｖｅｘ　）　６．　１％、５０ｍ１）から準備されたタート（ｔｅｒｔ）ブ チルハイポクロライド（１当量）で処理された。

洗浄溶液は５５℃まで加温されかつ１時間かき混ぜられた。

その後、溶剤は乾燥まで蒸留された。残渣はエーテル（１００ｍｌ）中に溶解さ れかつ水（２０ｍｌ）が添加された。

有機相は水で洗浄され、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４を用いて乾燥されかつ乾燥まで蒸 留された。残渣は、無色オイルとして、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６ ’α−クロロ−３′アセトキシ−１７’−オキソ−エストラ−１’、３’、４’ 　（１０’）−）リエンー７′α−イル）ラブカンアミド（４）（１１５ｍｇ、 ８９％）を与えるためＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ニア　ｖ／ｖ）の混合物で実施 されたシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製され、’　Ｈ−ＮＭＲδ　 （ＣＤＣＩり　０．９２　および　０．９５（２ｔ、３Ｈ，Ｊ”７．ＯＨ２，Ｎ 　（ＣＨ２）ｓ　ＣＨ２）　。

０．９６．　（ｓ、３Ｈ，１８’−ＣＨｌ、２．２８　（ｓ。

３Ｈ，３’　０ＣＯＣＨｓ）、２．８０　ａｐｐ　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１６．６　Ｈｚ、ＡＢＸシステムの部分、６′−Ｈ）　２．９０　お よび　２．　９６　（２ｓ、３Ｈ，Ｎ　−ＣＨｘ　）　、３．２４　および　３ ．　３５　（２ｔ、、、、　２Ｈ，Ｊ＝７．４　Ｈｚ、−Ｎ−ＣＨｔ−）、４． ４６　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ、１６’β−Ｈ）、６．８２−（ブロード　ｓ、ＩＨ２ ４’　Ｈ）＋　６．８６　（ｄｄ＋　ＩＨ２Ｊ＝９．１Ｈｚ　および　Ｊ、＝、 ２．６Ｈｚ、２’　−Ｈ）、７．２９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ、１’− Ｈ）、ＩＲ（−一ト）１７５０．　１６４０．　１２０５　ｃｍ−’　、ＭＳ　 ｍ／ｅ　６０１．５９９　（Ｍ”、ｊ４％、６８％）、１４２　（ＣＩ　Ｈ，Ｃ ０Ｎ（ＣＨＩ　’）Ｃ，ｔＬ　”、１００％）、　１１４　（Ｃ，ＨＩ　（ＣＨ ２）ＮＣＯ”、　９３％）を得た。

Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６α−クロロ−３′。

１７’β−ジヒドロキシーエストラービ、３’、５’（１０’）−ｔ−リエンー ７′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭ　１３９Ｊ） アルゴン下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ｌｏｍｌ）におけるハロケト ンアミド４の攪拌された溶液は、２−プロパツール／ドライアイス浴で一７０° Ｃまで２−プロパツール／ドライアイス浴で一７０℃まで冷却された。１゜０Ｍ のリチウムアルミニウム混成体（２当量）の溶液はその後滴状で添加された。３ ０分後、反応は５分間０°Ｃてゆっくりと戻され、その後ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃの 混合物（５ｍｌ）（１：　ｌ　ｖ／ｖ）の滴状添加によって抑制されかつ（１０ ％）ＨＣＩでｐＨ〜４において酸性化される。混合物は室温で５分間かき混ぜら れ、かつその後ＥｔＯＡｃを用いて抽出された。有機相は水で洗浄され、無水Ｎ 　ａ　ｔＳＯ４上で乾燥されかつ減圧下で蒸留された。残渣は、シリカゲル上の クロマトグラフィによって分離されかつＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６　ｖ／ｖ ）の混合物を用いて溶出された、２つの重要な抗エストロゲンを含んでいた：無 色オイルとして、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１，−（１６′α−クロロ−３’ 　１７’　α−ジヒドロキシ−エストラ−１’、３’、５’　（１０’）−トリ エン−７′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭ　１７０Ｊ　）（１５ｍｇ、２ ９％）：分析用サンプルはＨＰＬＣ精製によって得られ、１Ｈ−ＮＭＲδ　（Ｃ ＤＣ１２，４００ＭＨｚ）　０．７９　（ｓ、３Ｈ，１８’　ＣＨ２）　、　０ ．９３　および　０゜９６　（２ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．　３　Ｈｚ、　Ｎ　（ＣＨ ｔ　）　２ＣＨ２）、２．８０　（２Ｈ，Ｊｓ＋　、＝１７．Ｉ　Ｈｚおよび　 Ｊ＠　、　７　＝４．　５　Ｈｚ、Δδ＝２４．３４（Ｈｚ、システム　ＡＢＸ 、６’　−Ｈ）、２．９４　および２．９９　（２ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ，）、 　３．２６（ｄｄ、Ｊ＋　＝７．６　Ｈｚ　および　Ｊｌ＝７．４Ｈ２）さらに ３．３２−３．４３　（ｍ）−［２Ｈ，−Ｎ−ＣＨｚ　］、３．７１　（ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝４．５　Ｈｚ、１７′β−Ｈ）、４．６３　（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｈ，＠、 Ｉ　！　＝１０、２　Ｈｚ、　Ｊ＋　＠　、　ｌ　？　＝４．５Ｈｚ　および　 Ｊ＋ｍ、＋ｓ　３．　９　Ｈｚ、ｔｅ’β−Ｈ）、６．５０（ｄ、ＩＨ，Ｈ＝２ ４　Ｈｚ、３’−０Ｈ）、６．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ、４’−Ｈ） 、６．６６（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＋　＝、８．４　Ｈｚ　および　Ｊ、　＝２゜５　 Ｈｚ、２’−Ｈ）、７．１４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１’−Ｈ）、　Ｉ Ｒν　に−ト）　３３００゜１６１５．１４９５　ｃｍ−’、ＭＳ　ｍ／ｅ　５ ６１゜５５９　（Ｍ”、４０％、１００％）、５２３　（Ｍ”　−ＨＣｌ、２０ ％）、１４２　（ｃｔ　Ｈ，Ｃ０Ｎ（ＣＨ，）Ｃ。

Ｈｌ”、４４％）、１１４　（Ｃ，ＨＩ　（ＣＨ２）ＣＮＯ“、３７％）が得ら れ、Ｃｍ　ａ　Ｈｓ　−Ｏｘ　Ｎ”　ＣＩ　５５９．３７８５に対して算出され た正確な質量（Ｅｘａｃｔ　ｍａｓｓ）は、５５９．３８２１と判明した。

−さらに− 無色オイルとして、−Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ−３ ’、１７’β−ジヒドロキシ−エストラ−１’　３’、５’　（１０’）−トリ エン−７′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭ　１３９Ｊ）（２５ｍｇ。

５５％）、分析用のサンプルはＨＰＬＣ精製によって得られ、ＩＨ−ＮＭＲδ　 （ＣＤＣ１ｚ　、４００ＭＨｚ）　。

０、８１　（ｓ、　３Ｈ，１８’−ＣＨｚ）、０．９３および　０．９６　（２ ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ、（ＣＨｚ）ｓｃＨｉ、２．７８　（２Ｈ，Ｊａ、 ＠＝１６゜２　Ｈｚ　および　Ｊａ　、　７　＝４．　５　Ｈｚ、Δ’＝２４゜ ３４Ｈｚ、システム　ＡＢＸ、６’−Ｈ）、２．９４　および　２．９９　（２ ｓ、３Ｈ，Ｎ”ＣＨａ　）、３．２７（ｄｄ、　Ｊ、　＝７．　６　Ｈｚ　およ び　Ｊ２＝７．５Ｈｚ）さらに３．３１−３．４５　（Ｍ）［２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ ２］、３．８６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＋　ｆｆ＋　Ｉ　？　。□＝３．４Ｈｚ　お よび　Ｊ＋　７　、＋　４　＝５．　９　Ｈｚ。

１７′α−Ｈ）、４．１１　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ、１．、。

＝１０．　８　Ｈｚ、　Ｊ＋　ｓ　、＋　７　＝５．　９Ｈｚ　および、Ｌ　ａ 、ｒ　ｓ　＝２．５　Ｈｚ、１６’β−Ｈ）、６．５６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１９． ７　Ｈｚ、ａｌ−ＯＨ）、６．６１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝　２．５　Ｈｚ、４’− Ｈ）、６．６６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ、　＝８．４　Ｈｚ　および　Ｊ、　＝２゜ ６　Ｈｚ、２’−Ｈ）、７．　１３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、ビーＨ）、 ＩＲν　に−ト）　３３２０゜１６１５、　１４９０　ｃｍ−’　、ＭＳ　ｍ／ ｅ　５６１゜５５９　（Ｍ”、３８％、　１００％）、５２３（Ｍ”−ＨＣｌ、 １６％）、１４２　（Ｃｍ　Ｈ，ＣＯＮ　（ＣＨ３）ＣａＨ，”、８０％）、１ １４　（Ｃ，ＨＩ　（ＣＨ２）ＮＧＯｏ、７６％）が得られ、Ｃ２４Ｈｓ　４０ ｓ　Ｎ”　Ｃ１５５９，３７８５に対して算出された正確な質量（Ｅｘａｃｔ　 ｍａｓｓ）は５５９．３８２５と判明した。

スキーム１ ［１１１７０１ｇ−（ＣＭｔｌ、ｅＯＮ＋Ｃ町）Ｃ，Ｍ、、　Ｒ，−Ｈ，ＩＩ。

Ｃｌ１ｌコ１Ｒｓ（ＣＩ’ｌ、）、、Ｃ０Ｎ（Ｃ）１．Ｉｃ、Ｈ，、＋１Ｌｔｏ ｊｌ、ｌ。

１７β−エストラジオール　ジヒドロゲナーゼの好ましい抑制物質はさらに抗エ ストロゲン活性を有し、かつたとえば、構造式ＩＩＩの化合物によって表わされ る。

ここでＲ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルコキシ、メトキシ、エトキシ 、プロポキシ、ヒドロキシエトキシ、（Ｃ２−Ｃ２゜）アルカノイルオキシ、ア セトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリロキシ、オニナンドイルオキシ、シビオ ノイルオキシ、トランス−４−ｎ−ブチル−シクロヘキサンカルボノイルオキシ 、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルボキシ、（Ｃ，−Ｃ２、）アルケノイ ルオキシ、（Ｃ，−Ｃ，、）アルキノイルオキシ、（Ｃ，−Ｃ。

。）アロイルオキシからなる群から選ばれ、ここでＲ１□　（α）は、水素およ びヒドロキシルからなる群から選ばれ、 ここでＲ，１（α）は、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素、または臭素であり 、Ｒ３，（β）は、好ましくは水素であり、またはＲ１゜（α）およびＲ１６（ β）はともに、＝ＣＧ２を形成し、ここでＧ２は、水素、ハロゲン、低級アルキ ル、低級アルケニル、−低級アルキニル、ニトリル、アルコキシカルボニル、ア ルキルカルボニルおよびカルボニルからなる群から選ばれ、 ここでＲａｔ（β）は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ，−Ｃ７）アルカノイルオキ シ、（Ｃ３−Ｃ１）アルケノイルオキシ、（Ｃ，−Ｃ７）アルキノイルオキシ、 シクロアルケニルオキシ、！−アルキルオキシーアルキルオキシ、１−アルキル オキシシクロアルキルオキシ、アルキルシリルオキシおよび、Ｒ１７（α）およ びＲ１７（β）によってともに形成される二価共育種からなる群から選ばれ、前 記二価共育種は、＝Ｏ，＝Ｓ、ＮＲ２−またはＮ　ＯＲ２１からなる群から選ば れ、ここでＲ２６は、水素または低級アルキルであり、 ここでＡ’　、Ａ”　、Ｙ、Ｘ、Ｒｔ　＋およびＵは、構造式１式％ 次の分子構造の１６．１７−二次ステロイド誘導体によって予め定められる、 ここで点線は任意の二重結合を表わし、ここでＡ−環は任意に芳香族であり、 ここでＲ，、Ｒ，およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル 、低級アルコキシ、低級アルキルシリル、アミノおよびニトロからなる群から独 立して選ばれ、ここではＲ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルコキシ、（ Ｃ，−Ｃ２゜）アルカノイルオキシ、（Ｃ，−Ｃ。

、）アルケノイルオキシ、（Ｃｓ　Ｃｔ。）アルキノイルオキシ、（Ｃ７−Ｃ， 、）アロイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは、Ｒ，（α）およ びＲ２（β）によってともに形成される二価共育種から形成される群から選ばれ 、前記二価共育種は、二〇、＝Ｓ、＝Ｎ　Ｒ２ｇまたは＝ＮＯＲ，＠からなる群 から選ばれ、ここではＲ８゜は水素または低級アルキルであり、 ここでＲ６およびＲ１゜は、存在しないかまたは水素または低級アルキルからな る群から選ばれ、ここでＲ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、アミノまたは ニトリルからなる群から選ばれ、 ここでＲ＋＋は、水素、低級アルキル、低級アルキニル、ＣＣ，−Ｃ，、＞アリ ール、（酸素、硫黄、シリコン、セレン、および窒素から選ばれる）少なくとも １つのへテロ原子を有する置換された５ないし７員ヘテロ環、（ＣＨ２’）、Ｗ （ここでＷはニトリル、ヒドロキシル、アジド、ニトロソ、ニトロ、チオニトリ ル、ハロゲン、アルキルスルホニルまたはアリルスルホニルであり、かつＳは１ 〜６の整数である）、ＯＲ２，（ここでＲｔｓは、水素、低級アルキルまたは（ Ｃ，−Ｃ，。）アリルである）、ＤＲ１□（ここでＤは、−３ｅ−１−Ｎ　Ｒｔ 　＠−１−８−または一〇−であり、かつＲ２□は水素または低級アルキルであ る）１＝０、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝Ｎ　Ｒｔ−および＝ＮＯＲｔｓ（ここでＲ２１は 水素または低級アルキルである）からなる群から選ばれ、 ここでＲｔ２およびＲ１，（β、）は、水素または低級アルキルであり、 ここでＲ＋ｓ（α）は、１−オキソ−２−プロピニル、ｌ−ヒドロキシ−２−プ ロピニル、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルから なる群から選ばれ、 ここでＲ１４（α）およびＲ，、（β）は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル 、低級アルケニル、低級アルキニルおよび前述のハロゲノ類似体からなる群から 選ばれ、ここでＡ’　、Ａ”　、Ｙ、ｎ％　ｘ、Ｒｔ　ｒは、構造式ｌで予め定 義される。

プロラクチン分泌の好ましい抑制物質は、たとえばパーロデル（Ｐａｒ　Ｉｏｄ ｅ　１）（スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ベール（Ｂａｌｅ）、サントス （Ｓａｎｄｏｚ）から入手可能）のようなブロモクリプチンである。成長ホルモ ン分泌の好ましい抑制物質は、たとえば、サンドスタスチン（Ｓａｎｄｏｓｔａ ｔｉｎ）（スイス、ベール、サントスから入手可能）のソマトスタチン類縁体で ある。ＡＣＴＨ分泌の好ましい抑制物質は、たとえば、ソルコルテフ（Ｓｏｌｕ ｃｏｒｔｅｆ）（アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）から入手可能）であるヒドロコ ルチゾンアセテートである。

この発明では、ＬＨＲＨ作動体または拮抗体、抗エストロゲン、アンドロゲン、 および適用可能の場合は、プロゲスチン、ステロイド生合成の抑制物質（ヒドロ コルチゾン）およびプロラクチンおよび／または成長ホルモンおよび／またはＡ ＣＴＨ分泌の抑制物質が局所、非経口または経口手段を介して薬剤組成物として 投与される。ＬＨＲＨ作動体または拮抗体は、非経口で、たとえば注射により筋 向に、皮下にもしくは静脈に、または鼻腔滴によるまたは半割による注入により 、適用可能の場合は膣内に投与される。ＬＨＲＨ作動体または拮抗体は、また生 互換性、生分解性のポリマ、たとえば、ポリ（ｄ２１−ラクチド−〇〇−グリコ ライド）においてマイクロカプセル化されるか、または付けられるかして、かつ ３０日間またはそれより長い期間にわたりＬＨＲＨ作動体または拮抗体の継続的 な緩慢な放出を提供する皮下または筋向ディーボ（ｄｅｐｏｔ）と呼ばれる技術 によって皮下にまたは筋向に注射される。ＬＨＲＨ作動体または拮抗体の最も好 ましい投与の方法は皮下ディーボ注射である。好ましくは、抗エストロゲンは経 口で投与されるであろう。好ましくは、アミノグルテチミドおよびケトコナゾー ルのような性ステロイド生合成の抑制物質と、アンドロゲンと、プロゲスチンと プロラクチン、成長ホルモンおよびＡＣＴＨ分泌の抑制物質とは、使用されると きは、経口で投与される。抗エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよび 性ステロイド形成の抑制物質もまた、たとえばポリ（ｄ、１−ラクチド−コグリ コリド）のような緩慢な放出処方においてまたは移植として投与される。

投与される各成分の量は付添いの臨床医によって、病気の病因および重度、患者 の状態および年齢、各成分の潜在能力および他の要因を考慮し決定される。この 発明に従った乳癌および子宮内膜癌の組合せ療法では以下の投薬量範囲が適当で ある。

ＬＨＲＨ作動体または拮抗体は、通常、１口約ＩＯないし５０００μｇが投与さ れ、１口約ＩＯないし１５００μｇおよびＬＨＲＨ作動体に対して約２５０（好 ましくは１日２００μｇないし５００μｇ）およびＬＨＲＨ拮抗体に対して１日 約５０ないし５０００μｇの意図された投薬量範囲が好ましい。

最も好ましいこの発明の実施例では、ＬＨＲＨ作動体または拮抗体は最初の３０ 日間毎日５００μｇの服用量を皮下に、およびその後患者の体重にかかわらず毎 日２５０μｇの服用量を皮下に投与される。ＬＨＲＨ作動体または拮抗体か投与 されるときは、３０日間に一度の周期か使用され、３０日間毎に７５０から１万 ５０００μｇの服用量が好まれる。同様の毎日の送出服用量がより長い期間の制 菌された放出フォーミュレーションのために使用される。

アンドロゲンおよびプロゲスチン組成は、通常、１日約０、ＩＯないし４０ｍｇ ／ｋｇ（体重）の投薬量範囲で投与され、三等分された服用量で毎日４５ｍｇが 好ましい。

アミノグルテチミド組成は（使用されたとき）、８時間間隔で２５０ｍｇの投薬 量で最初は投薬され、かつ投薬量は１日の総投薬量２ｇまで毎日２５０ｍｇの増 分で増加されてもよい。

ケトコナゾール組成は（使用されたとき）、８時ｒＩ！ＩｒＩＲ隔で２５０ｍｇ の服用量で経口で投与され、かつ２ｇの１日の投薬量に増加されてもよい。

性ステロイド生合成の他の抑制物質は、好ましくは、１日約０．１ないし４０ｍ ｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与され、三等分された服用量で１日４５ｍｇが好ま しい。

抗エストロゲン組成物は１日約０．０５ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲 で投与され、三等分された服用量で１０ｍｇ、特に２０ｍｇが好ましい。

プロラクチン分泌の抑制物質、ブロモクリプチンは、たとえば、１日一度か二度 ２ｍｇの服用量で投与される。成長ホルモン分泌の抑制物質、ソマトスタチン類 縁体、サンドスタチンは、たとえば、三等分の服用量で１日１００ないし１００ ０μｇの服用量で皮下に投与される。

グルココルチコイド（また、ＡＣＴＨ分泌の抑制物質）、特にヒドロコルチゾン 組成物は（使用されたとき）、１日約０．１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量 範囲で経口で投与される。好ましくは、ヒドロコルチゾンは、午前中に約１０ｍ ｇかつ午後および夕方に約５ｍｇ服用量の服用量で経口で投与される。

ＬＨＲＨ作動体または拮抗体、抗エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、 性ステロイド生合成の抑制物質ならびにプロラクチン、成長ホルモンおよびＡＣ ＴＨ分泌の抑制物質は、各々別個に投与されてもよく、または投与のモードが同 じであるとき、それらのすべてまたは少なくとも２つが同じ組成物で投与されて もよいが、しかしいずれの場合においても、抗エストロゲンに対する、アンドロ ゲン（使用されたとき）に対する、プロゲスチン（使用されたとき）に対する、 性ステロイド生合成の抑制物質（使用されたとき）に対するＬＨＲＨ作動体の毎 日投与されたときの好ましい割合は、約２５０μｇのＬＨＲＨ作動体に対して約 ４５ｍｇのアンドロゲン、約４５ｍｇのプロゲスチン、約１５ｍｇの抗エストロ ゲン、副腎ステロイド分泌の抑制物質の約７５０ｍｇにおける約４５ｍｇの性ス テロイド生合成の抑制物質になるであろう。

ＬＨＲＨ作動体または拮抗体、抗エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲス チンの投与を組合せた乳癌および子宮内膜癌の療法においては、好ましい投薬量 は以下のようになり、ＬＨＲＨ作動体または拮抗体は、通常、１口約ＩＯないし ２０００μｇで投与され、１日１０ないし５００μｇ、１日５０ないし２５０μ ｇおよび１日２５０ないし５００μｇの意図された投薬量範囲か好ましい。この 発明のこの局面の最も好ましい実施例では、ＬＨＲＨ作動体または拮抗体は最初 の３０日間毎日５００μｇの服用量で皮下に投与され、かつその後患者の体重に かかわらず毎日２５０μｇで皮下に投与される。ＬＨＲＨ作動体または拮抗体が 筋向または皮下ディーボ注射によって３０日間に一度投与されるとき、３０日間 毎に約３００ないし６００００（時にはＩ　５０００）μｇの服用量が使用され 、３０日間毎に７５０ないし６０００μｇの服用量が好ましい。アンドロゲンお よびプロゲスチン組成は、通常、１日約０゜ＩＯないし４０ｍｇ／ｋｇ（体重） の投薬量範囲で投与され、三等分された服用量で１８４５特に７５ｍｇが好まし い。抗エストロゲンおよび性ステロイド形成の抑制物質の組成が１日約０．１な いし２５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲で投与され、三等分された服用量で１０ｍ ｇ、好ましくは三等分された服用量で２０ｍｇが好ましい。アミノグルテチミド 組成物は、使用されたとき、好ましくは８時間間隔で２５０ｍｇの投薬量で投与 され、かつ投薬量は毎日の総服用量の２ｇに毎日２５０ｍｇの増分で増加されて もよい。ケトコナゾー組成物は、使用されたとき、１日２回２５０ｍｇの服用量 で経口投与され、１日４回２００ｍｇに増加されてもよい。

ＬＨＲＨ作動体または拮抗体、抗エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンお よび性ステロイド形成の抑制物質は、各々別個に投与されてもよく、投与のモー ドが同じときは、それらのすべてまたは２つまたは３つが同じ組成において投与 されてもよいが、いずれの場合でも、ＬＨＲＨ作動体のアンドロゲン（またはプ ロゲスチン）に対する、抗エストロゲンに対する毎日投与される好ましい割合は 、約２５０μｇのＬＨＲＨ作動体に対して約４５ｍｇのアンドロゲンおよびプロ ゲスチン、好ましくは２０ｍｇの抗エストロゲンであるだろう。

この発明に従った乳癌および子宮内膜癌の療法では、好ましくは、治療の最初の ３０（３０）日間は単一の毎日の服用量５００μｇで、かつその後車−の毎日の 服用量２５μｇで皮下に投与される［Ｄ−Ｔｒｐ＠、ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２′ 。］　ＬＨＲＨエチルアミドであり、アンドロゲンは各々１５ｍｇの三等分され た毎日の服用量で経口で投与されるＭＰＡであり、かつ性ステロイド生合成の抑 制物質はケトコナゾールおよび／またはアミノグルテチミドであり、その各々は ８時間毎に三等分された２５０ｍｇの服用量で経口で投与され、かつハイドロコ ルチゾンは（もし使用されれば）、午前中に約１０ｍｇの服用量でかつその後８ および１６時間後二環分された服用量約５ｍｇで経口で投与され、かつ抗エスト ロゲンは（Ｚ）−２−［４−（１゜２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキジ ル］　−Ｎ、　Ｎ−ジメチルエチルアミン（タモキフエン）であり、それは１２ 時間毎に約１０ｍｇの三等分された服用量で経口で投与される。

この発明に従う乳癌および子宮内膜癌の組合せ療法では、抗エストロゲン、アン ドロゲン、プロゲスチン、ステロイド生合成の抑制物質、グルココルチコイドお よびＬＨＲＨ作動体またはＬＨＲＨ拮抗体の投与はどのような順序でも開始し得 る。好ましくは、アンドロゲンおよび抗エストロゲンの投与はＬＨＲＨ作動体ま たはＬＨＲＨ拮抗体の投与が開始される前（好ましくは２ないし４時間前）に開 始される。好ましくは、性ステロイド生合成の抑制物質の投与はＬＨＲＨ作動体 またはＬＨＲＨ拮抗体の投与と同じ日に開始される。しかしながら、付添いの臨 床医はＬＨＲＨ作動体または拮抗体の投与を、アンドロゲン、プロゲスチンおよ び性ステロイド形成の抑制物質と同時に開始するよう選んでもよい。

卵巣を既に外科的に除去してしまっている患者がこの発明に従って治療されると き、アンドロゲンおよび療法の他の成分（使用されないＬＨＲＨ作動体または拮 抗体を除く）の投与または投薬量はＬＨＲＨ作動体または拮抗体が使用される療 法のために示されるものと同じである。

この発明において有用なＬＨＲＨ作動体または拮抗体は、典型的には、水または 、たとえば、ＨＣＩ、Ｈ，Ｓｏ、、クエン酸、酢酸、マンデル酸またはフマル酸 の希酸において自由に溶解する非晶質のリン固体である。皮下注射のためのＬＨ ＲＨ作動体または拮抗体は、ＬＨＲＨ作動体または拮抗体が約１．０ｍｇ／ｍｌ の濃度で５ｍｌの無菌溶液を含むバイアルにおいて供給される。

ＬＨＲＨ作動体または拮抗体の典型的な薬剤組成物は、ＬＨＲＨ作動体または拮 抗体またはその薬剤として許容可能な酸性塩、ベンジルアルコール、リン酸緩衝 液（ｐＨ６゜０−６．５）および無菌水を含む。

筋内または皮下ディーボ注射のためのＬＨＲＨ作動体または拮抗体は相分離処理 によって生互換性の、生分解性のポリマ、たとえばポリ（ｄ、ｌ−ラクチド−Ｃ Ｏ−グリコリド）においてマイクロカプセル化されてもよく、またペレットの中 に形成されてもよい。ミクロスフェアは、それから注射可能な準備を提供するた めに担体において懸濁されてもよく、またはディーボがペレットの形状で注射さ れてもよい。ラクチド−グリコリドコポリマのような生互換性、生分解性ポリマ およびたとえばＤ−Ｓｅｔ−ｔ−ＢｕＯ’　、Ａｚｇ　１　ｙｌｏ−ＬＨＲＨの ＬＨＲＨ作動体を含む筋内または皮下注射のための皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａ）注 射または移植または液体処方のための固体組成物のためには、１９８２年４月２ ５日に出版されたヨーロッパ特許出願ＥＰＡ番号第５８，４８１号をまた参照さ れたい。これらの処方はペプチドの制御された放出を許容する。

たとえば、アミノグルテチミドおよびケトコナゾールのような性ステロイド生合 成の抑制物質と、たとえばヒドロコルチゾンのようなグルココルチコイド（使用 されたとき）とが典型的には、たとえばタブレット、カプセルおよび同様のもの のような経口投与のために習慣的な方法で混合される。

この発明において有用なアンドロゲンおよびプロゲスチンは、典型的には、従来 の薬剤賦形剤、たとえばスプレィ乾燥されたラクトースおよびマグネシウムステ アリン酸塩で経口投与のためにタブレットまたはカプセルの中に処方（ｆｏｒｍ ｕｌａｔｅ）される。抗エストロゲンは、この発明で使用されたときは、糖衣丸 または、たとえば懸濁剤またはシロップのような液体状で、経口投与のために習 慣的な方法で、たとえばカプセル、タブレットで典型的には混合される。付加的 な型の活性剤を伴って、または、なしで、１つまたはそれ以上の活性物質は、ク エン酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは燐酸二カルシウムのような固体の粉状 担体物質およびポリビニルピロリドン、ゼラチンまたはセルロース誘導体のよう な結合剤で混合され、おそら（、マグネシウムステアリン酢塩、ラウリル硫酸ナ トリウム、「カルボワックスＪ　（Ｃａｒｂｏｗａｘ）またはポリエチレングリ コールのような潤滑剤もまた付加することによってタブレットまたは糖衣丸の芯 に入れられ得る。もちろん、経口投与形式の場合は味改良物質か付加され得る。

療法上活性の抗エストロゲン化合物は、全体の混合物の重さに基づいて約０．　 ５ないし９０％の濃度で、たとえば上述の投薬量範囲を維持するために十分な量 で存するべきである。

その他の型として、たとえば、固いゼラチンのプラグカプセル、およびたとえば グリセンリンのような軟化剤または可塑剤を含む閉じられた柔軟ゼラチンカプセ ルを使うことができる。プラグカプセルは、たとえば、ラクトース、スクロース 、マンニトール、ジャガイモ澱粉またはアミロペクチンのような澱粉、セルロー ス誘導体または高度に分散されたケイ酸のような充填物での混合において、好ま しくは粒状の形状で活性物質を含む。柔軟ゼラチンカプセルでは活性物質は好ま しくは植物油または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体の中に溶か されまたは懸濁されている。

経口投与の代わりに、活性化合物が非経口で投与されてもよい。このような場合 では、たとえばゴマ油またはオリーブ油において活性物質の溶液を使用すること ができる。

１つまたはそれ以上の活性物質（アンドロゲン、抗エストロゲン、プロゲスチン および／または性ステロイド形成の抑制物質が、たとえばポリ（ｄ、１−ラクチ ド−ＣＯ−グリコリド）のような生互換性、生分解性ポリマにおいてマイクロカ プセル化されまたは付着され得、かつ２週間またはそれより長い期間の間化合物 の継続した緩慢な放出を提供する皮下または筋肉ディーポと呼ばれる技術によっ て皮下又は筋肉に注射される。

この発明はまた、上で論じられた乳癌または子宮内膜癌の組合せ治療のために有 益な薬剤組成物を組合せたキットまたは単一のパッケージを提供する。キットま たはパッケージはこの発明に従って薬剤組成物を使用するために使用説明書を含 んでもよい。この発明のこの局面は以下の論によって例証され、それらは、乳癌 または子宮内膜癌の治療のためには、４つの構成要素のキットが抗エストロゲン 、アンドロゲンおよび性ステロイド形成の抑制物質の経口薬剤組成物およびＬＨ ＲＨ作動体またはＬＨＲＨ拮抗体非抗体非経口組成物し、一方３つの構成要素の キットは、ＬＨＲＨ作動体またはＬＨＲＨ拮抗体非抗体非経口組成物抗エストロ ゲン、アンドロゲン経口薬剤組成物、または抗エストロゲンおよび性ステロイド 生合成の抑制物質の経口組成物であり得るであろう。

上述の養生法を使用した前述の治療に続き、乳癌および子宮内膜癌の腫瘍の成長 および骨転移は抑制され、かついくつかの例では、完全な回復が起こり得る。

ここに使用された用語および記述は例示として述べられた好ましい実施例であり 、かつ以下の請求の範囲によって規定されたようにこの発明を実行することにお いて当業者が可能であると認める多くの変形についての制限として意図されてい るのではない。

ＦＩＧ、１ 国際調査報告 国際調査報告 １ｍ＠＃ｌｌｍｍ−＾−ｅｌｉｃａｍ＊５ｓＰｃＴ／Ｃ入　９０１０００７に１ ＃Ｉ−Ｍ＠ＩＩＩＩＭＩ＾−ｅｂｔｓ＋＋ｓ−ｍＰＣＴ／ＣＡ９０１０００７６ １＋＋Ｉｅｎｍｌ＊５ａｌＡｅｅｌ＋ｃｓ＋＋ｅ内Ｎｓ、ＰＣＴ／ＣＡ９０１０ ００７６国際調査報告 特表平４−５０４８４８　＜２６）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．恒温動物における乳癌または子宮内膜癌を治療する方法であって、前記方法 は前記動物の卵巣ホルモンの分泌を抑制するステップと、前記動物に療法上効果 的な量の抗エストロゲンならびにアンドロゲン、プロゲスチン、性ステロイド形 成の抑制物質、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質およ びＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択された少なくとも１つの化合物を 投与するステップとを含む方法。 ２．卵巣分泌は卵巣の除去によって抑制される、請求項１に記載の方法。 ３．前記分泌は、ＬＨＲＨ作動体とＬＨＲＨ拮抗体からなる群から選択された卵 巣分泌抑制物質の分泌抑制量を投与することによって抑制される、請求項１に記 載の方法。 ４．前記卵巣分泌抑制物資は薬剤として許容可能な担体とともに投与される、請 求項３に記載の方法。 ５．前記卵巣分泌抑制物質は薬剤として許容可能な非経口担体とともに非経口で 投与される、請求項４に記載の方法。 ６．アンドロゲン、抗エストロゲン、プロゲスチン、性ステロイド形成の抑制物 質、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質およびＡＣＴＨ 分泌の抑制物質からなる群から選択された少なくとも１つの化合物が薬剤として 許容可能な経口担体とともに経口で投与される、請求項１に記載の方法。 ７．アンドロゲン、抗エストロゲン、プロゲスチン、性ステロイド形成の抑制物 質、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質およびＡＣＴＨ 分泌の抑制物質からなる群から選択された少なくとも１つの化合物が薬剤として 許容可能な非経口担体とともに非経口で投与される、請求項１に記載の方法。 ８．ＬＨＲＨ作動体は次の式によって示されるポリペプチドであり、それはＬ− ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロ シル−Ｘ−Ｙ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル−Ｚであり、ここでＸはＤ−トリ プトフィル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−アラニル、３−（１２−ナフチル）−Ｄ−アラ ニル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−セリル、Ｄ−チロシル、Ｄ−リシル−Ｄ−フ ェニルアラニルおよびＮ−メチル−Ｄ−アラニルからなる群から選択され、ここ でＹは、Ｌ−ロイシル、Ｄ−ロイシルおよびＤ−アラニルからなる群から選択さ れ、かつここでＺは、グリシル−ＮＨＲ１およびＮＨＲ１（ここでＲ１はＨ、低 級アルキルまたは低級ハロアルキルである）からなる群から選択される、請求項 ３に記載の方法。 ９，抗エストロゲンは（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジーフェニル−１−ブテニ ル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミンである、請求項１に記載の方法 。 １０．前記性ステロイド形成の抑制物質は、アミノグルテチミド、ケトコナゾー ルおよびその薬剤組成物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 １１．前記動物は療法上効果的な量のアンドロゲンで治療される、請求項１に記 載の方法。 １２．アンドロゲンはメドロキシプロゲステロンアセテート（ｒＭＰＡ」）であ る、請求項１１に記載の方法。 １３．前記動物は療法上効果的な量の性ステロイド形成の抑制物質で治療される 、請求項１に記載の方法。 １４．前記性ステロイド形成の抑制物質はＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−１６ ′α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシエスタ−１′，３′，５′（１０ ′）トリエン−７′α−ｙ１）ウンデカンアミド（「ＥＭ１３９」）である、請 求項１３に記載の方法。 １５．前記性ステロイド形成の抑制物質はＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３ −ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１２−ペンダデセン−アミド（「ＥＭ１４ ２」）である、請求項１３に記載の方法。 １６．前記性ステロイド形成の抑制物質は６−メチレンアンドロスタ−１，４− ジエン−３，１７−ジオン（「ＦＣＥ２４３０４」）である、請求項１３に記載 の方法。 １７．前記動物はアンドロゲンおよび性ステロイド形成の抑制物質で治療される 、請求項１に記載の方法。 １８．前記性ステロイド形成の抑制物質は、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（ １６′α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′ （１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１３９」）、 Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ−３′，１７′α−ジヒド ロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン デカンアミド（「ＥＭ１７０」）、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α −プロモ−３′，１７′α−ジヒドロキシエストラー１′，３′，５′（１０′ ）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭ１７１」）、Ｎ−ブチ ル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β−ジヒドロキシ−１６′−メチレンエ ストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンア ミド（「ＥＭ１８６」）、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′−ヒドロキシ −１６′−メチレンエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−１７′ −オン−７′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭ１７５」）、１７β−ヒドロ キシ−１７α−（１２−ヨード−ドデシニル）アンドロスト−４−エン−３−オ ン（「ＥＭ１５０」）、およびＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３−ビス（４ −ヒドロキシフェニル）−１２−ペンタデセンアミド（「ＥＭ１４２」）からな る群から選択される、請求項１７に記載の方法。 １９．前記アンドロゲンは１１β，１７β−ジヒドロキシ−９α−フルオロ−１ ７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン（「フルオキシメステロン」 ）である、請求項１に記載の方法。 ２０．前記動物は療法上効果的な量のプロゲスチンで治療される、請求項１に記 載の方法。 ２１．前記抑制物質は１００および５００ミクログラムの間の毎日の非経口服用 量で投与される、請求項３に記載の方法。 ２２．プロゲスチンは１７，２１−ジメチル−１９−ノル−４，９−プレグナジ エン−３，２０−ジオン（「ブロメゲストン」）である、請求項２０に記載の方 法。 ２３．抗エストロゲンはＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ− ３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエ ン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１３９」）である、請求項２０に 記載の方法。 ２４．抗エストロゲンはＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３−ビス（４−ヒド ロキシフェニル）−１２−ペンタデセンアミド（「ＥＭ１４２」）である、請求 項２０に記載の方法。 ２５．抗エストロゲンはＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ブロモ− ３′，１７′α−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエ ン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１７１」）である、請求項２０に 記載の方法。 ２６．抗エストロゲンはＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ− ３′，１７′α−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエ ン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１７０」）である、請求項２０に 記載の方法。 ２７．抗エストロゲンはＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ヨード− ３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエ ン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１５６」）である、請求項２０に 記載の方法。 ２８．性ステロイド形成の抑制物質は４−ヒドロキシアンドロステンジオンであ る、請求項１３に記載の方法。 ２９．プロゲスチンはメドロキシプロゲステロンアセテート（「ＭＰＡ」）であ る、請求項２０に記載の方法。 ３０．前記動物は療法上効果的な量のプロゲスチンおよび性ステロイド形成の抑 制物質で治療される、請求項１に記載の方法。 ３１．前記性ステロイド形成の抑制物質はアミノグルテチミド、ケトコナゾール またはどちらかの薬剤組成物を含む、請求項３０に記載の方法。 ３２．性ステロイド形成の抑制物質はＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′ α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０ ′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１３９」）である、 請求項３０に記載の方法。 ３３．性ステロイド形成の抑制物質はＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１２．１３−ビ ス（４−ヒドロキシフェニル）−１２−ペンタデセンアミド（「ＥＭ１４２」） である、請求項３０に記載の方法 ３４．性ステロイド形成の抑制物質は６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ ン−３，１７−ジオン（「ＦＣＥ２４３０４」）である、請求項３０に記載の方 法。 ３５．前記プロゲスチンは１７，２１−ジメチル−１９−ノル−４，９−プレグ ナジエン−３，２０−ジオン（「プロメゲストン」）である、請求項３０に記載 の方法。 ３６．前記動物は療法上効果的な量のアンドロゲンとプロゲスチンの両方で治療 される請求項１に記載の方法。 ３７．アンドロゲンはメドロキシプロゲステロンアセテート（「ＭＰＡ」）であ る、請求項３６に記載の方法。 ３８．プロゲスチンは１７，２１−ジメチル−１９−ノル−４，９−プレグナジ エン−３，２０−ジオン（「ブロメゲストン」）である、請求項３６に記載の方 法。 ３９．アンドロゲンは１１β，１７β−ジヒドロキシ−９α−フルオロ−１７α −メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン（「フルオキシメステロン」）で ある、請求項３６に記載の方法。 ４０．前記性ステロイド形成の抑制物質はアミノグルテチミド、ケトコナゾール またはどちらかの薬剤組成物である、請求項１７に記載の方法。 ４１．アンドロゲンはメドロキシプロゲステロンアセテート（「ＭＰＡ」）であ る、請求項１７に記載の方法。 ４２．性ステロイド形成の抑制物質はＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′ α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０ ′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１３９」）である、 請求項１７に記載の方法。 ４３．性ステロイド形成の抑制物質はＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３−ビ ス（４−ヒドロキシフェニル）−１２−ペンタデセンアミド（「ＥＭ１４２」） である、請求項１７に記載の方法。 ４４．性ステロイド形成の抑制物質は６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ ン−３，１７−ジオン（「ＦＣＥ２４３０４」）である、請求項１７に記載の方 法。 ４５．性ステロイド形成の抑制物質は４−ヒドロキシアンドロステンジオンであ る、請求項１７に記載の方法。 ４６．前記動物は療法上効果的な量のアンドロゲン、プロゲスチンおよび性ステ ロイド形成の抑制物質で治療される、請求項１に記載の方法。 ４７．アンドロゲンはメドロキシプロゲステロンアセテート（「ＭＰＡ」）であ る、請求項４６に記載の方法。 ４８．性ステロイド形成の抑制物質はＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′ α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０ ′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１３９」）である、 請求項４６に記載の方法。 ４９．性ステロイド形成の抑制物質はＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３−ビ ス（４−ヒドロキシフェニル）−１２−ペンタデセンアミド（「ＥＭ１４２」） である、請求項４６に記載の方法。 ５０．性ステロイド形成の抑制物質は６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ ン−３，１７−ジオン（「ＦＣＥ２４３０４」）である、請求項４６に記載の方 法。 ５１．プロゲスチンは１７，２１−ジメチル−１９−ノル−４，９−プレグナジ エン−３，２０−ジオン（「プロメゲストン」）である、請求項４６に記載の方 法。 ５２．前記動物は、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質 およびＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択された療法上効果的な量の化 合物で治療される、請求項１に記載の方法。 ５３．前記動物は、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質 およびＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択された化合物の療法上効果的 な量で治療される、請求項１１に記載の方法。 ５４．前記動物は、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質 およびＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択された化合物の療法上効果的 な量で治療される、請求項１３に記載の方法。 ５５．前記動物は、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質 およびＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択された療法上効果的な量の化 合物で治療される、請求項１７に記載の方法。 ５６．前記動物は、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質 およびＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択された療法上効果的な量の化 合物で治療される、請求項２０に記載の方法。 ５７．前記動物は、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質 およびＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択された療法上効果的な量の化 合物で治療される、請求項３０に記載の方法。 ５８．前記動物は、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質 およびＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択された療法上効果的な量の化 合物で治療される、請求項３６に記載の方法。 ５９．前記動物は、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質 およびＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択された療法上効果的な量で治 療される、請求項４６に記載の方法。 ６０．プロゲスチン分泌の抑制物質はブロモクリプチンである、請求項５２に記 載の方法。 ６１．成長ホルモン分泌の抑制物質はサンドスタチンである、請求項５２に記載 の方法。 ６２．乳癌または子宮内膜癌の治療のためのキットであって、前記キットは、プ ロゲスチンを含む薬剤組成物、性ステロイド形成の抑制物質を含む薬剤組成物、 プロラクチン分泌の抑制物質を含む薬剤組成物、ＡＣＴＨ分泌の抑制物質を含む 薬剤組成物、および成長ホルモン分泌の抑制物質を含む薬剤組成物からなる群か ら選択された少なくとも１つの薬剤組成物と抗エストロゲンを含む薬剤組成物を 含むキット。 ６３．アンドロゲンを含む薬剤組成物をさらに含む、請求項６２に記載のキット 。 ６４，卵巣分泌抑制物質をさらに含む、請求項６２に記載のキット。 ６５．卵巣分泌抑制物質をさらに含む、請求項６３に記載のキット。 ６６．前記キットはプロゲスチンを含む薬剤組成物を含む、請求項６２に記載の キット。 ６７．前記キットは性ステロイド形成の抑制物質を含む薬剤組成物を含む、請求 項６２に記載のキット。 ６８．前記キットはプロラクチン分泌の抑制物質を含む薬剤組成物を含む、請求 項６２に記載のキット。 ６９．前記キットはＡＣＴＨ分泌の抑制物質を含む薬剤組成物を含む、請求項６ ２に記載のキット。 ７０．前記キットは性ステロイド形成の抑制物質を含む薬剤組成物を含む、請求 項６３に記載のキット。 ７１．前記キットはＡＣＴＨ分泌の抑制物質を含む薬剤組成物を含む、請求項６ ３に記載のキット。 ７２．前記キットはプロゲスチンを含む薬剤組成物を含む、請求項６３に記載の キット。 ７３．前記キットはプロゲスチンおよび性ステロイド形成の抑制物質を含む薬剤 組成物を含む、請求項６３に記載のキット。 ７４．前記卵巣分泌抑制物質はＬＨＲＨ作動体またはＬＨＲＨ拮抗体を含む、請 求項６４に記載のキット。 ７５．前記卵巣分泌抑制物質はＬＨＲＨ作動体またはＬＨＲＨ拮抗体を含む、請 求項６５に記載のキット。 ７６．前記抗エストロゲンは性ステロイド形成の抑制物質として作用することが できる、請求項６２に記載のキット。 ７７．前記抗エストロゲン組成物および前記性ステロイド形成の抑制物質組成物 は同じかまたは同じ活性成分を含む、請求項６７に記載のキット。 ７８．アンドロゲンおよび抗エストロゲンの薬剤組成物は各々経口組成物である 、請求項６３に記載のキット。 ７９．恒温動物における乳癌または子宮内膜癌を治療する方法であって、前記方 法は、前記動物に、プロゲスチン、性ステロイド形成の抑制物質、プロラクチン 分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質、ＡＣＴＨ分泌の抑制物質からな る群から選択された少なくとも１つの化合物と抗エストロゲンとの療法上効果的 な量を投与するステップを含む方法。 ８０．抗エストロゲンは、（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテ ニル）フェノキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（「タモキフエン」）、 Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ−３′，１７′β−ジヒド ロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン デカンアミド（「ＥＭ１３９」）、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３−ビス （４−ヒドロキシフェニル）−１２−ペンタデセンアミド（「ＥＭ１４２」）、 Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ヨード−３′，１７′β−ジヒド ロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン デカンアミド（「ＥＭ１５６」）、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α −クロロ−３′，１７′α−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′ ）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１７０」）、Ｎ−ブチ ル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−プロモ−３′，１７′α−ジヒドロキシエ ストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンア ミド（「ＥＭ１７１」）からなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。 ８１．前記動物は性ステロイド形成の抑制物質の療法上効果的な量の化合物で治 療される、請求項７９に記載の方法。 ８２．前記性ステロイド形成の抑制物質は、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（ １６′α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′ （１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１３９」）、 Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１（１６′α−クロロ−３′，１７′α−ジヒドロ キシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデ カンアミド（「ＥＭ１７０」）、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α− プロモ−３′，１７′α−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′） −トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１７１」）およびＮ−ブ チル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β−ジヒドロキシ−１６′−メチレン エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカン アミド（「ＥＭ１８６」）、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１（３′−ヒドロキシ −１６′−メチレンエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−１７′ −オン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１７５」）、１７β−ヒドロ キシ−１７α−（１２−ヨード−ドデシニル）アンドロスト−４−エン−３−オ ン（「ＥＭ１５０」）およびＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３，−ビス（４ −ヒドロキシフェニル）−１２−ペンタデセンアミド（「ＥＭ１４２」）、６− メチレンアンドロスタ−１．４−ジエン−３，１７−ジオン（「ＦＣＥ２４３０ ４」）および４−ヒドロキシアンドロステンジオンからなる群から選択される、 請求項８１に記載の方法。 ８３．前記動物は療法上効果的な量のアンドロゲンで治療される、請求項７９に 記載の方法。 ８４．前記アンドロゲンはメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）およ びフルオキシメステロンからなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。 ８５．前記動物は療法上効果的な量のプロゲスチンで治療される、請求項７９に 記載の方法。 ８６．プロゲスチンは１７，２１−ジメチル−１９−ノル−４，９−プレグナジ エン−３，２０−ジオン（「プロメゲストン」）またはメドロキシプロゲステロ ンアセテート（ＭＰＡ）である、請求項８５に記載の方法。 ８７．前記動物は療法上効果的な量のプロゲスチンおよび性ステロイド形成の抑 制物質で治療される、請求項７９に記載の方法。 ８８，前記動物は療法上効果的な量のアンドロゲンおよびプロゲスチンの両方で 治療される、請求項７９に記載の方法。 ８９．前記動物は療法上効果的な量のアンドロゲン、プロゲスチンおよび性ステ ロイド形成の抑制物質で治療される、請求項７９に記載の方法。 ９０．前記動物はプロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質お よびＡＣＴＨ分泌の抑制物質からなる群から選択される療法上効果的な量の化合 物で治療される、請求項７９に記載の方法。 ９１．乳癌または子宮内膜癌の治療のための療法薬剤組成物であって、前記薬剤 組成物は、療法上効果的な量の抗エストロゲンならびにプロゲスチン、性ステロ イド形成の抑制物質、プロラクチン分泌の抑制物質、ＡＣＴＨ分泌の抑制物質お よび成長ホルモン分泌の抑制物質からなる群から選択された少なくとも１つの薬 剤化合物を含む療法薬剤組成物。 ９２．前記組成物はさらにアンドロゲンを含む、請求項９１に記載の薬剤組成物 。 ９３．前記組成物はさらに卵巣分泌抑制物質を含む、請求項９１に記載の薬剤組 成物。 ９４．前記組成物はさらに卵巣分泌抑制物質を含む、請求項９２に記載の薬剤組 成物。 ９５．前記組成物はさらにプロゲスチンを含む、請求項９１に記載の薬剤組成物 。 ９６．前記組成物はさらに性ステロイド形成の抑制物質を含む、請求項９１に記 載の薬剤組成物。 ９７．前記組成物はさらにプロラクチン分泌の抑制物質を含む、請求項９１に記 載の薬剤組成物。 ９８．前記組成物はさらにＡＣＴＨ分泌の抑制物質を含む、請求項９１に記載の 薬剤組成物。 ９９．前記組成物はさらに性ステロイド形成の抑制物質を含む、請求項９２に記 載の薬剤組成物。 １００．前記組成物はさらにＡＣＴＨ分泌の抑制物質を含む、請求項９２に記載 の薬剤組成物。 １０１．前記組成物はさらにプロゲスチンを含む、請求項９２に記載の薬剤組成 物。 １０２．前記組成物はさらにプロゲスチンおよび性ステロイド形成の抑制物質を 含む、請求項９２に記載の薬剤組成物。 １０３．前記卵巣分泌抑制物質はＬＨＲＨ作動体またはＬＨＲＨ拮抗体を含む、 請求項９３に記載の薬剤組成物。 １０４．前記抗エストロゲンは性ステロイド形成の抑制物質として作用すること ができる、請求項９１に記載の薬剤組成物。 １０５．単−の化合物は抗エストロゲン活性と性ステロイド形成の抑制の両方を 与える、請求項９１に記載の薬剤組成物。