JP2959838B2 - エストロゲン感受性疾患の治療のための組合せ療法 - Google Patents

エストロゲン感受性疾患の治療のための組合せ療法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この発明はヒトを含む影響をうけやすい恒温動物にお
ける乳癌および子宮内膜癌の治療の方法に関するもので
あり、かつ特に、抗エストロゲンの、ホルモン生産の他
の抑制物質、ホルモン機能の抑制物質および／または他
のホルモンとを組合せた投与を含む組合せ療法に関する
ものである。
様々な調査員がホルモン依存の乳癌および子宮内膜癌
を研究してきた。閉経前の女性における内分泌療法の知
られた型は手術または照射法によって最もよく達成され
る去勢であり、２つの手順は取返しのつかない去勢を与
える。最近、去勢の元に戻せる型が黄体ホルモン放出ホ
ルモン作動体（Luteinizing Hormone Releasing Hor
mone）（「LHRH作動体」）を利用することによって達成
され、それは下垂体腺による生物活性黄体ホルモン
（「LH」）の分泌の抑制に続き、去勢されたレベルに対
する血清エストロゲンを減少する（Nicholson et a
l.,Brit.J.Cancer39,268−273,1979）。
LHRH作動体での閉経前の乳癌患者の治療は、他の型の
去勢によって達成されるものと比較できる反応を引き起
こす（Klijn et.al.,J.Steroid Biochem 20,1381,19
84;Manni et,al.,Endocr.Rev.7:89−94;1986年）。LHR
H作動体での治療の有益な効果は閉経後の女性において
も観察されている。（Nicholson et al.,J.Ster.Bioc
hem.23,843−848,1985）。
A.V.スカーリ（Schally）他は、1984年Cencer Treat
ment Reports,68（No.1）281−289において、いわゆる
LHRH作動体である黄体化ホルモン放出ホルモンの類縁体
の使用によるホルモン依存の乳房および前立腺腫瘍の成
長抑止についての動物および臨床研究の結果をまとめ、
かつLHRH類縁体および／または拮抗体が乳癌の治療のた
めの可能性を有するかもしれないことを示唆する。
T.W.レディング（Redding）およびA.V.スカーリ、Pro
c.Natl Acad.Sci.USA,80,1459−1462（1983）は、LHRH
作動体（Ｄ−Trp6］LHRHの使用または２つの特定の拮抗
剤の使用によるラットおよびマウスにおけるエストロゲ
ン依存の乳房腫瘍の減少を開示する。
米国特許第4,071,622号においては、あるLHRH作動体
の使用がラットにおいてDMBA誘起された乳房カルチノー
マの後退を引き起こすことを開示する。
米国特許第4,775,660号は化学的または外科的手段に
よって卵巣からのホルモン排出が遮断された後、抗アン
ドロゲンおよび抗Ｉストロゲンを女性に投与することを
含む組合せ療法の使用による女性の乳癌の治療に関する
ものである。
米国特許第4,775,661号は、化学的または外科的手段
によって卵巣からのホルモンの排出を遮断した後、女性
に、抗アンドロゲンおよび選択的に性ステロイド生合成
の抑制物質を投与することを含む療法の使用による女性
乳癌の治療に関するものである。
米国第4,760,053号はLHRH作動体および／または抗ア
ンドロゲンおよび／または抗エストロゲンおよび／また
は少なくとも１つの性ステロイド生合成の抑制物質を組
合せた選択された性ステロイド依存の癌の治療を記述す
る。
米国特許第4,472,382号においては、前立腺腺癌，良
性前立腺肥大およびホルモン依存乳房腫瘍は様々なLH−
RH作動体により治療され得，かつ前立腺腺癌および良性
肥大は様々なLHRH作動体および抗アンドロゲンの使用に
よって治療され得ることを開示する。しかしながら、こ
の発明の示唆または開示はない。
２つのLHRH作動体，ブセレリン（Buserelin）および
ロイプロリド（Leuprolide）の使用による閉経前の女性
の乳癌におけるある臨床の改善もまた、H.A.Harvey et
al.“LH−RH analogs in the treatment of hu
man breast cancer",LHRH and its Analogs−Ａ
new Class of contraceptive and therapeutic A
gents（B.H.Vickery and J.J.Nestor,Jr.,およびE.S.
E.Hafez,eds）Lancastr,MTP Press,（1984），および
J.G.M.Klijn et al.,“Treatment with liteinizin
g hormone−releasing hormone analogue（Busereli
n） in premenopausal patients with metastatic
breast cancer",Lancet 1,1213−1216,（1982）に
よって報告されている。
アンドロゲン受容体はヒト乳癌サンプルにおいて（En
gelsman et al.,Brit.J.Cancer 30,177,1975;Lippma
n et al.,Cancer 38,868−874,1976;Maass et a
l.,J.Steroid Biochem.6,743−749,1975）およびMCF−
７細胞を含むヒト乳癌細胞株において（Lippman et a
l.,Cencer Res.36,4610−4618,1976）示されてきた。
最近の報告は、アンドロゲン受容体がエストロゲン受容
体（ER）の選択力を増し、または内分泌療法に対する予
測反応のほうへERにとって代わりさえするかもしれない
ということを示している（Bryan et al.,Cencer 54,
2436−2440,1984;Teulings et al.,Cencer Res.40:2
557−2561,1980）。
進行した乳癌の治療において成功裏に使用された第１
のアンドロゲンはテストステロンプロピオネートである
（Nathanson,Rec.Progr.Horm.Res.1,261−291,1947）。
多くの研究が後に続いて乳癌におけるアンドロゲンの有
利な効果を確認した（Adair,Surg.Gynecol.Obstet.84,7
19−722,1947;Alan and Herrman,Ann.Surg.123,1023
−1035,1946;Adair et al.,JAMA 140,1193−2000,19
49）。これらの最初の結果は、テストステロンプロピオ
ネートおよびDESの効果の協同研究を刺激し、それらは
ともに客観的な回復を生じさせるのに効果的であること
が発見された。（テストステロンプロピオネートが回復
率および持続期間，生体の状態および生存率を改善した
ことを発見したthe Cancer Chemotherapy National
Service Center of the NCIの下でthe Cooperat
ive Breast Cancer Groupに従われるSubcommittee
on Steroids and Cancer of the Committee on
Research of the Council on Pharmacy and C
hemistry of the Am.Med.Association（Cooperative
Breast Concer Group,JAMA 188,1069−1072,196
4）。
48％の反応率（27患者のうちの13患者）が長時間作用
するアンドロゲンメトノロンエナンテートを受けた閉経
後の女性において観察された（Kennedy et al.,Cance
r 21,197−201,1967）。反応者においては非反応者の
グループと比較して平均生存期間は４倍の長さであった
（27カ月対7.5カ月）。多くの研究が、転移性乳癌を有
する女性の20〜40％においてアンドロゲンが回復を誘起
したことを示した（Kennedy,Hormone Therapy in Ca
ncer.Geriatrics 25,106−112,1970;Goldenberg et
al.,JAMA 223,1267−1268,1973）。
フルオキシメステロンおよびタモキフェン（Tamoxife
n）の組合せはタモキフェンのみよりも優れているとい
うことが示された。実際、組合せアーム（arm）におい
てのみ完全な反応（CR）が見られ、一方32％が組合せア
ームにおいて部分的反応（PR）を示し、それに対して単
一治療アームにおいてはほんの15％であった。さらに、
組合せ療法アームにおいてはほんの25％の非反応者があ
っただけだが、それに対してTAMだけを受けた患者の中
では50％であった（Tormey et al.,Ann.Int.Med.98,1
39−144,1983）。さらに、療法の開始から治療失敗まで
の平均時間はフルオキシメステロン＋タモキフェンでの
ほうが（180日）タモキフェンアームのみ（64日）と比
べると長かった。組合せ療法アームにおいえは改良され
た生存の傾向があった（380日対330日）。
アンドロゲンと組合わされた抗エストロゲンの独立の
有利な効果は、タモキフェンに対して反応しなかった患
者がフルオキシメステロンに対して反応することがで
き、逆もまた真であるという報告によって示される。さ
らに、タモキフェンで治療されかつフルオキシメステロ
ンに代わった患者は逆の養生法よりも長く生存した（To
rmey et al.,Ann.Int.Med.98,139−144,1983）。最近
の生体外での研究は、抗エストロゲンとエストロゲン感
受性ヒト乳房カルチノーマ細胞株ZR−75−１の成長にお
けるアンドロゲンの比較的抗増殖活性を組合せ作り上げ
る（Poulin et al.“Androgens inhibit basal an
d estrogen−induced cell proliferation in the
ZR−75−１ human breast cancer cell line",B
reast Cancer Res.Treatm.12,213−225,1989a）。
11カ月の平均存続期間をともなう39％の反応率が、フ
ルオキシメステロン（ハロスタチン）（10mg,b.i.d.）
での治療で以前失敗したかまたはタモキフェンに反応し
なかった閉経後の33人の女性のグループにおいて最近観
察された（Manni et al.,Cancer 48:2507−2509,198
1）。これらの女性の中で、17人は下垂体切除もまた受
けている。以前にタモキフェンに反応した患者と失敗し
たものとにおけるフルオキシメステロンに対する反応率
の違いはなかった。タモキフェンおよび下垂体除去の両
方に対して失敗した患者17人のうち、７人はフルオキシ
メステロンに対し10カ月の平均存続期間で反応した。こ
れらの中で２人はタモキフェンおよび下垂体切除のどち
らにも反応しなかった。
テストステロンプロピオネートは閉経前および後の両
方の女性において有利な効果を与えたので（Adair et
al.,J.Am.Med.Ass.15:1193−1200;1949）、ゴナドト
ロピン分泌を抑止するのに加えて、アンドロゲンが癌の
成長に直接抑制効果をもたらすということを示す。
前述のように、ポーリン、他（Poulin et al.）（B
reast Cancer Res.Treatm.12,213−225,1989a）は、
アンドロゲンの抑制効果が抗エストロゲンのそれに対し
て付加的であり、ZR−75−１ヒト胸カルチノーマ細胞の
成長がアンドロゲンによって抑制されるということを発
見した。アンドロゲンのヒト胸カルチノーマ細胞ZR−75
−１の成長における抑制効果はヌードマウスにおける生
体外においても観察された。
多くの臨床試験が乳癌療法におけるメドロキシプロゲ
ステロンアセテート（「MPA」）の利益を示す（Cavalli
et al.,J.Clin.Oncol.2,414,1984;Van Veelen et
al.,Cancer 58,713,1986;Johnson et al.,Brit.J.
Cancer 50,363,1984;Rabustelli della Cuna,G.Comp
rehensive guide to the therapeutic use of m
edroxyprogesterone acetate in oncology,Farmital
ia Carlo Erba,S.P.A.,1987）。
ポーリン、他は“Androgen and glucocorticoid r
eceptor−mediated inhibition of cell prolifera
tion by medroxyprogesterone acetate in ZR−75
−１ human breast cancer cells",Breast Cancer
Res.Treatm.,1989b,in press）、ヒトZR−75−１乳
癌細胞の成長におけるメドロキシプロゲステロンアセテ
ート（MPA）の抑制効果が主にその化合物のアンドロゲ
ンの特性によるものであることを最近発見した。MPAの
アンドロゲンの特性は他のシステムにおいて明らかに示
されている（Labrie,C.et al.,J.Steroid Biochem.2
8:379−384,1987;Luthy et al.,J.Steroid Biochem.
31:845−852,1988;Plante et al.,J.Steroid Bioche
m.,31,61−64,1988）。他の合成プロゲスチンもまた、
それらのプロゲスチン状の活性に加えて、様々な度合い
のアンドロゲンの活性も所有することが示された（Labr
ie et al.,Fertil.Steril.31,29−34,1979;Poyet an
d Labrie,The Prostate 9,237−246,1986;Labrie,C.
et al.,J.Steroid Biochem.28:379−384,1987;Luthy
et al.,J.Steroid Biochem.31:845−852,1988;Plan
te et al.,J.Steroid Biochem.31,61−64,1988）。
ポーリン他は、（“Inhibition of estrogen−depe
ndent cell proliferation by the synthetic pr
ogestin R5020 and antagonism of progestin ac
tion by insulin in ZR−75−１ human breast
cancer cells",Breast Cancer Res.Treatm.,1989c,i
n press）17,21−ジメチル−19−ノル−4,9−プレグナ
ジエン−3,20−ジオン（「R5020,プロメゲストン」）お
よびプロゲステロン自身がプロゲステロン受容体によっ
て仲介される作用によりヒト乳癌細胞株ZR−75−１の成
長を抑制することができるということを観察した。R502
0は、E2の存在および不存在において培養で通常のヒト
乳癌細胞の成長を抑制することが発見された（Gompel
et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.63,1174−1180,198
6）。
H.Mouridsen他,Cancer Treatm.Rev.5,131−141,（19
78）はタモキフェン，抗エストロゲンは治療を受けてい
る女性患者の約30％における進行した乳癌の回復におい
て効果があることを開示する。
J.G.M.Klijn他，（J.Steroid Biochem.,20（No.6
B）,1381（1984）は、乳癌の治療のための抗エストロゲ
ン，タモキフェン，およびLHRH作動体，ブセレリンの組
合わされた使用が知られてはいるが、このような癌の客
観的な回復は低いままである（35％）ということを開示
した。
様々なステロイドが４−ヒドロキシ−４−アンドロス
テン−3,17−ジオン（Brodie et al.,Steroids 38:6
93−702,1981;Covey and Hood,Cancer Res.42;Supp
l.3327s−3333s,1982），アンドロスター4,6−トリエン
−3,17−ジオン（Covey and Hood,Endocrinology 10
8,1597−1599,1981）,MDL18962（Johnston et al.,En
docrinology 115,776−785,1984）,SH489（Henderson
et al.,J.Steroid Biochem.24,303−306,1986）お
よび６−メチレンアンドロスター1,4−ジエン−3,17−
ジオン（「FCE 24304」）（Giudici et al.,J.Stero
id Biochem.30:391−394,1988）を含む不可逆のアロマ
ターゼ抑制物質として記述されてきた。
ハギンズ（Huggins）およびバーゲンスタル（Bergens
tal）（Cancer Res.12,134−141,1952）は、副腎摘出
が去勢の後失敗した乳癌患者における回復を誘起し得た
ことを観察した。抗エストロゲン、タモキフェンでの療
法の後のアミノグルテチミドでの進行した乳癌の治療は
A.V.Buzder et al.,Cancer 50,1708−1712（1982）
によって開示された。
多服用量のケトコナゾールは17α−ヒドロキシラーゼ
およびC17−20−リアーゼを抑制することができる。（S
anten et al.,J.Clin Endocrinol.Metab.57,732−73
6,1983）、一方16−メチレンエストロンは17β−HSDス
テップを抑制することができる（Thomas et al.,J.Bi
ol.Chem.258,11500−11503,1983）。
トリロスタンおよびエポスタンは３β−ヒドロキシ−
ステロイド脱水素酵素活性の抑制物質として記述され
（Ernshaw et al.,Clin.Endocrinol.21,13−21,1984;
Robinson et al.,J.Steroid Biochem.21,601−605,1
984;Lambert et al.,Ann.Clin.Biochem.23,225−229,
1986;Potts et al.,Steroids 32,257−267,1987）、
かつコルチコステロイドとの組合せにおける乳癌の治療
のために成功裏に使用された（Beardwell et al.,Can
cer Chemother.Pharmacol.10:158−160,1983;Williams
et al.,Cancer Treat.Rep.71,1197−1201,1987）。
４−MA,（17β−N,N−ジエチルカルバモイル−４−メ
チル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン）は
果粒膜細胞における３β−ヒドロキシステロイド脱水素
酵素活性を抑制することが発見された（Chan et al.,
Biochem.Biophys.Res.Commun.144,166−171,1987）。エ
ポスタンは妊娠中のヤギにおいて３β−ヒドロキシステ
ロイド脱水素酵素活性を抑制することが示されてきた
（Taylor,J.Endocrinol.113,489−493,1987）。
合成アンドロゲン、メチルトリエノロンは培養におい
て子宮内膜カルチノーマ細胞の成長を抑制することが報
告された（Centola,Cancer Res.45:6264−6267,198
5）。メドロキシプロゲステロンアセテートは子宮内膜
癌の治療のために成功裏に使用される（Ayoub et a
l.,Gynecol.Oncol.31（２）:327−337,1988）。
プロラクチンおよび成長ホルモンは柔らかい寒天クロ
ーン原性アッセイにおいて生体外で培養されたNMUラッ
ト乳房腫瘍のコロニー形成を刺激することが示された
（Manni and Wright,J.Natl Cancer Inst.74,941−
944,1985）。
プロラクチンは、実験動物のカルチノーマ、特にジメ
チルベンツ（ザ）アントラセン（DMBA）によってラット
において誘起された乳房カルチノーマを刺激する役目を
果たすことで知られている（Welch et al.,Cancer R
es.30,1024−1029 1970）。乳癌で苦しむ30人の女性の
研究は、Ｌ−ドーパ，プロラクチン分泌物の抑制物質で
の治療で10人が痛みがなくなったことを示す（Minton,C
ancer 33,358−363,1974）。これらの10名の女性にお
いては、腫瘍コントロールの客観的および主観的なサイ
ンがあった。
先行技術の治療での問題は有益と有害の両方であるホ
ルモンの効果的な刺激コントロールの欠如である。さら
に、有害なホルモンの効果的コントロールは（すなわ
ち、腫瘍の成長を刺激するかもしれないこれらのホルモ
ン）、複数個の経路を閉じることをしばしば必要とす
る。先行技術の治療は特定の合成経路のみを締め出し、
他の経路を不所望のホルモンの形成に対して利用可能な
ままにする傾向がある。他の治療はエストロゲンのよう
な有害なホルモンの活性をブロックすることを試みた。
しかしながら、このようなブロッキングは完全に達成す
るのには困難であるので、エストロゲンの形成は不完全
なブロッキングと共に幾つかのエストロゲンが結合し、
かつ不所望に受容体を活性化することを可能にする。こ
れがどうしても治療の効果を減少させる。
発明の概要 この発明の目的は乳癌および子宮内膜癌の治療のため
の組合せ療法を提供することであり、治療は、さもなく
ば腫瘍の成長に貢献するであろうホルモンの形成および
／または作用を選択的に抑制し、一方成長を増加させな
い、かつそれ以外は通常の健康にとって有益であるもの
を維持する。
この発明の別の目的は、腫瘍の成長を遅くするかまた
は逆にすることにおいて増大した効果を有する組合せ療
法を提供することである。
この発明の別の目的は、不所望の副作用の著しく減少
された頻度を有する乳癌または子宮内膜癌を治療するた
めの療法を提供することである。
この発明のさらに他の目的は、この発明の新規な組合
せ療法を実施するために効果的にともに利用されてもよ
い薬剤組成物の組合せを有するキットを提供することで
ある。
この発明の別の目的は、この発明に従って利用されて
もよい複数個の活性成分を含む故にそれ自身においてお
よびそれ自身で有効である新規な薬剤組成物を有利な組
合せ療法における利用のために提供することである。
これらおよび他の目的は恒温動物における乳癌または
子宮内膜癌を治療する方法を提供することによって達成
され、前記方法は前記動物の卵巣ホルモンの分泌を抑制
すること、かつ抗エストロゲン、ならびにアンドロゲ
ン、プロゲスチン、性ステロイド形成の抑制物質、プロ
ラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の抑制物質
およびACTH分泌の抑制物質からなる群から選択された少
なくとも１つの化合物の療法上効果的な量を前記動物に
投与することを含む。
抗エストロゲン、ならびに性ステロイド形成の抑制物
質、プロラクチン分泌の抑制物質、成長ホルモン分泌の
抑制物質、副腎コルチコトロフィンホルモン分泌の抑制
物質およびプロゲスチンからなる群から選択された少な
くとも１つの化合物の療法上効果的な量を恒温動物に投
与することを含むような治療法が必要である、このよう
な動物における乳癌または子宮内膜癌を治療するための
方法をこの発明はさらに提供する。
この発明はさらに乳癌または子宮内膜癌の治療のため
のキットを提供し、前記キットは抗エストロゲン、なら
びにプロゲスチンを含む薬剤組成物、性ステロイド形成
の抑制物質を含む薬剤組成物、プロラクチン分泌の抑制
物質を含む薬剤組成物、ACTH分泌の抑制物質を含む薬剤
組成物および成長ホルモン分泌の抑制物質を含む薬剤組
成物からなる群から選択された少なくとも１つの薬剤組
成物を含む薬剤組成物を含む。
この発明はさらに、恒温動物における乳癌または子宮
内膜癌を治療するための療法組成物を提供し、それは卵
巣分泌抑制物質、抗エストロゲン、およびアンドロゲン
とプロゲスチンと性ステロイド形成の抑制物質とプロラ
クチン分泌の抑制物質と成長ホルモン分泌の抑制物質と
ACTH分泌の抑制物質とからなる群から選択された少なく
とも１つの化合物を含む。
ここで論じられた活性成分のいずれも経口または非経
口投与のための希釈剤および他の担体と共に利用されて
もよく、またはいかなる従来のデリバリーシステムによ
っても配達され得る。ある好ましい実施例では、上記の
組合せ療法に必要な活性成分は同時投与のための単一の
薬剤組成物に組合わされてもよい。
好ましい実施例の詳細な説明 図１は、乳癌の治療において活性である薬剤の作用部
位の概略的表示である。次の訳語が使用されており,ER:
エストロゲン受容体;AR:アンドロゲン受容体,PR:プロゲ
ステロン受容体,GR:グルココルチコイド受容体,DHEAS:
デヒドロエピアンドロステロン硫酸エステル,DHEA:デヒ
ドロエピアンドロステロン，Δ５−ジオールアンドロス
ト−５−エン−３β,17β−ジオール，Δ４−ジオン，
アンドロステンジオン,E1:エストロン,E2:17β−エスト
ラジオール,T:テストステロン,DHT:ジヒドロテストステ
ロン,E2S:E2−硫酸エステル,E1−S:E1硫酸エステル，
（１）LHRH−A:黄体化ホルモン−放出ホルモン作動体ま
たは拮抗体，（２）ANTI−E:抗エストロゲン，（３）AN
D:アンドロゲン，（４）PROG:プロゲスチン，（５）17
β−HSD:17β−エストラジオールステロイド脱水素酵素
または17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物
質，（６）ARO:アロマターゼ活性の抑制物質，（７）３
β−HSD:3β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素，Δ５
−Δ４イソメラーゼの抑制物質，（８）INH:副腎ステロ
イド生成の抑制物質，（９）PRL:プロラクチン分泌の抑
制物質，（10）GH:成長ホルモン分泌の抑制物質，（1
1）ACTH:ACTH分泌の抑制物質である。
図１を参照して、示された受容体の各々の隣の「＋」
および「−」はその受容体の活性化が腫瘍の成長を助け
るかまたは妨げるかを示す。図１から見られ得るよう
に、エストロゲン受容体の活性化は腫瘍の成長を刺激す
るであろうし、したがって妨げられるべきである。しか
しながら、活性化が腫瘍の成長を抑制し得るアンドロゲ
ン受容体を活性化し続けることは重要である。同様に、
プロゲステロンおよびグルココルチコイド受容体を活性
化し続けることも所望される。
エストロゲン受容体の活性化を抑制する１つの方法
は、受容体部位を結びつけ、かつエストロゲンが部位を
結びつけ活性化することを妨げるような受容体部位に対
する親和性を有する効果的な抗エストロゲン化合物での
治療である。純粋な拮抗体になる傾向があり、かつ作動
活性を有しない抗エストロゲンを選択することは重要で
ある。さもなければ、受容体部位をエストロゲンから封
鎖する抗エストロゲンはそれ自身が部位を活性化するか
もしれない。好ましい抗エストロゲンが以下で詳細に論
じられる。すべての受容体部位をブロックすることは非
常に困難であるので、エストロゲン受容体を活性化する
のに利用されるエストロゲンの濃度を同時に減少するこ
とが所望される。これゆえ、卵巣によるエストロゲンの
生産を抑制することが望まれる。これは卵巣の外科的除
去、卵巣の照射を含む様々な方法によって、または化学
的手段によって達成され得る。化学的手段は、黄体化ホ
ルモン放出ホルモンの作動体または拮抗体の使用を含む
が、それに制限されない。これらの化合物は、生物活性
黄体化ホルモン、エストロゲンおよび／またはエストロ
ゲンに変換され得る他のホルモンを生産しかつ分泌する
ことを卵巣に引き起こさせるために必要なホルモンの生
産を止めるのに効果的な態様で下垂体に作用する。
図１の図解から見られ得るように、副腎によって放出
される多数のホルモンは様々な生物学的経路によってエ
ストロゲンに変換され得る。このようにして生産された
エストロゲンの中に17β−エストラジオールおよびアン
ドロスト−５−エン−３β,17β−ジオールがある。し
たがって、17β−エストラジオール脱水素酵素または17
β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物質を含む
ことが非常に望ましい。このような抑制物質は図１で
「17β−HSD」と示される垂直線５によって交差される
合成経路を閉じる。したがって、図１において示される
エストロゲンの双方の主な型の合成は実質的に妨げられ
る。３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素またはアロ
マターゼ活性の抑制物質のような他の性ステロイド形成
抑制物質もまた、「ARO」および「３β−HSD」でそれぞ
れ示される２つの水平線６および７によって交差される
合成経路を閉じるために治療において好ましくは含まれ
る。
エストロゲン合成を抑制する前述の方法はまたアンド
ロゲン合成を抑制するという不所望な効果を有すること
が注目されるであろう。アンドロゲンは腫瘍の成長を遅
らせるのに有利であるので、性ステロイド合成を抑制す
る前述の治療のいずれかと共同してアンドロゲンを投与
すること（「addブロック」）が望まれる。治療に対す
る他の好ましい付加物は、プロゲスチン、成長ホルモン
分泌の抑制物質、プロラクチン分泌の抑制物質および副
腎コルチコトロフィンホルモン分泌の抑制物質を含む。
後者はACTHが副腎に到達するのを妨げ、かつそして副腎
がエストロゲンの合成の前駆物質、デヒドロエピアンド
ロステロン硫酸エステルのような化合物を合成しかつ分
泌することを妨げるという効果を有する。その代わり
に、副腎における合成経路を封鎖する抑制物質は同じ結
果を達成するであろう。副腎分泌が抑制されまたは停止
されたとき、必須のグルココルチコイドは療法の一部と
して加え戻されるべきである。
１つの実施例においては、この発明は、恒温動物の卵
巣ホルモンの分泌を外科的、放射線治療的または化学的
手段によって抑制することと、抗エストロゲンならび
に、アンドロゲン，プロゲスチン、少なくとも１つの性
ステロイド形成の抑制物質，プロラクチン分泌の１つの
抑制物質、成長ホルモンの抑制物質およびACTH分泌の抑
制物質又はそれらの混合物からなる群から選ばれた少な
くとも１つの化合物を療法上効果的な量で前記動物に投
与することとを含んでもよいこのような治療が必要であ
る前記動物における乳癌および子宮内膜癌を治療する方
法を提供する。
ある実施例では、この発明は、乳癌を治療する方法を
提供し、それは、療法上効果的な量の以下のものを投与
することを含み、それらは（１）抗エストロゲンおよび
プロゲスチン，（２）抗エストロゲンおよび少なくとも
１つの性ステロイド生合成の抑制物質、（３）抗エスト
ロゲン、アンドロゲンおよびプロゲスチン，（４）抗エ
ストロゲン，アンドロゲンおよび少なくとも１つの性ス
テロイド生合成の抑制物質，（５）抗エストロゲン，プ
ロゲスチンおよび少なくとも１つの性ステロイド生合成
の抑制物質，（６）抗エストロゲン，アンドロゲン，プ
ロゲスチンおよび少なくとも１つの性ステロイド生合成
の抑制物質，（７）抗エストロゲン，アンドロゲン，お
よび少なくとも１つのプロラクチン分泌および／または
成長ホルモン分泌および／またはACTH分泌の抑制物質，
（８）抗エストロゲン，プロゲスチンおよび少なくとも
１つのプロラクチン分泌および／または成長ホルモン分
泌および／またはACTH分泌の抑制物質，（９）抗エスト
ロゲン，少なくとも１つの性ステロイド形成の抑制物質
ならびにプロラクチン分泌および／または成長ホルモン
分泌および／またはACTH分泌の少なくとも１つの抑制物
質，（10）抗エストロゲン，アンドロゲン，プロゲスチ
ン、ならびにプロラクチン分泌および／または成長ホル
モン分泌および／またはACTH分泌の少なくとも１つの抑
制物質，（11）抗エストロゲン，アンドロゲン，少なく
とも１つの性ステロイド形成の抑制物質ならびにプロラ
クチン分泌および／または成長ホルモンおよび／または
ACTH分泌の少なくとも１つの抑制物質，（12）抗エスト
ロゲン，プロゲスチン，少なくとも１つの性ステロイド
形成の抑制物質ならびにプロラクチン分泌および／また
は成長ホルモン分泌および／またはACTH分泌の少なくと
も１つの抑制物質，（13）抗エストロゲン，アンドロゲ
ン，プロゲスチン，少なくとも１つの性ステロイド形成
の抑制物質、ならびにプロラクチン分泌および／または
成長ホルモン分泌および／またはACTH分泌の少なくとも
１つの抑制物質。
１つの局面では、この発明は、卵巣のホルモン排出が
遮断された恒温雌性動物に療法上効果的な量の抗エスト
ロゲン、アンドロゲンおよびステロイド生合成の遮断剤
またはその薬剤組成物を投与することを含むような治療
が必要である前記動物における乳癌または子宮内膜癌を
治療する方法を提供する。前記動物の卵巣ホルモンの分
泌は外科的または化学的手段によって遮断され得る。１
つの局面では、発明は去勢された恒温雌性動物（たとえ
ば外科的または化学的手段によって卵巣がエストロゲン
を分泌することを妨げられているもの）における癌を治
療する方法を提供し、それは抗エストロゲンおよびアン
ドロゲンまたはその薬剤組成をこのような癌を治療する
のに十分な量において投与することを含む。
ある実施例では、卵巣は外科的に除去されてもよい
（卵巣摘出）が、しかし好ましくは効果的な量のLHRH作
動体または拮抗体を投与することによって化学的に卵巣
からのホルモンの分泌を遮断する。ある好ましい局面で
は、この発明は恒温動物における乳癌および子宮内膜癌
を治療する方法を提供し、それはLHRH作動体または拮抗
体、抗エストロゲン、アンドロゲン、および少なくとも
１つの性ステロイド形成の抑制物質、またはその薬剤組
成物を乳癌または子宮内膜癌を治療するのに十分な量
で、そのような治療を必要とする動物に投与することを
含む。
その好ましい局面では、LHRH作動体は非経口で（皮下
または筋内に）投与され、かつアンドロゲン、抗エスト
ロゲン、および少なくとも１つの性ステロイド形成の抑
制物質は各々経口で投与される。この発明はまた、この
発明の好ましい薬剤組成物を組合せるキットまたは単一
のパッケージを提供する。たとえば、３つの構成要素の
キットがLHRH作動体非経口薬剤組成物、アンドロゲン経
口薬剤組成物および抗エストロゲン経口組成物を提供す
る。４つの構成要素のキットは、たとえば、LHRH作動体
非経口の薬剤組成物、抗エストロゲン経口薬剤組成物、
アンドロゲン経口組成物およびステロイド生合成抑制物
質経口組成物を提供してもよい。ある好ましい実施例で
は、抗エストロゲンはそれ自身もまた性ステロイド抑制
物質として作用し、かつキットは両方の機能を達成する
ために１つの薬剤組成物を含むことのみ必要である。
こうして、この発明は乳癌および子宮内膜癌の効果的
な治療のための新規な方法を提供する。さらに、この組
合わされた療法において投与される抗エストロゲンの量
は先行技術、たとえばJ.G.M.Klijn et al.,J.Steroid
Biochem.20（no.6B）1381（1984）において乳癌を治
療するために通常使用されるよりも少なく、かつこうし
て、比較的多い服用量の抗エストロゲンの有害な効果が
最小化される。
エストロゲン形成および／または作用の最適な遮断と
乳癌および子宮内膜癌の成長におけるアンドロゲンの抑
制効果とを組合せることによって、この発明は乳癌およ
び子宮内膜癌の成長を最大限に抑制する方法を提供す
る。
雌性哺乳動物においては、卵巣は外科的に除去（卵巣
摘出）または照射されてもよい。しかしながら、エスト
ロゲンの卵巣からの分泌が化学的去勢で、たとえば、効
果的な量のLHRH作動体または拮抗体を投与することによ
って遮断されることが好ましい。
その好ましい局面において、LHRH作動体は非経口で
（皮下にまたは筋内にまたは鼻腔内に）投与され、かつ
それに相関して、抗エストロゲン、アンドロゲンおよび
性ステロイド生合成の抑制物質が各々経口で投与され
る。こうして、この発明は乳癌および子宮内膜癌の効果
的な治療のための新規な方法を提供する。他の好ましい
局面では、抗エストロゲン、アンドロゲンおよび／また
は性ステロイド生合成の抑制物質は放出制御処方物にお
いて投与される。
ある好ましい局面では、この発明は、LHRH作動体また
は拮抗体を、抗エストロゲン、プロゲスチン、アンドロ
ゲンおよび性ステロイド生合成の抑制物質またはその薬
剤組成物に相関して、腫瘍の成長を抑制するのに必要な
量で投与することによるこのような治療を必要とする恒
温雌性動物における乳癌および子宮内膜癌を治療する効
果的な方法を提供する。これらの活性化合物は一緒に、
またはこれ以降論じられるようにいかなる順序において
も投与され得る。
治療の効果を決定するのを補助するために、副腎およ
び卵巣起源の性ステロイドの血漿濃度、すなわち前駆物
質ステロイド、アンドロゲンおよびエストロゲン、およ
び腫瘍の大きさが測定される。性ステロイドの下げられ
た濃度および腫瘍の大きさにおける縮小は成功した治
療、たとえばこの発明に従ってここに記述された活性化
合物を使用して腫瘍成長の抑制、を示す。デヒドロエピ
アンドロステロン（DHEA）,DHEA−Ｓ硫酸エステル（DHE
AS），アンドロスト−５−エン−３β,17β−ジオール
（Δ５−ジオール）および卵巣エストロゲン,17β−エ
ストラジオール（E2）のようなエストロゲンおよび副腎
アンドロゲンの濃度が、当業者に公知の標準な方法によ
って測定され、たとえば（F.Labrie et al.,The Pro
state 4,579−584,1983;Luthy et al.,J.Gynecol E
ndocrinol.,1,151−158,1987）を参照されたい。
腫瘍の大きさにおける変化は、たとえば、骨走査、胸
部Ｘ線，骨格調査，肝臓の超音波検査および肝臓走査
（もし必要であれば）、CAT走査および健康診断のよう
な当業者に公知の標準身体的方法によって測定される。
この発明の１つの好ましい局面においてLHRH作動体ま
たはLHRH拮抗体が使用されてもよいが、LHRH作動体の使
用がより好ましい。
「LHRH作動体」の用語により、たとえば、以下の構造
のデカペプチドのような天然の黄体化ホルモン放出ホル
モン（LHRH）の合成類縁体が意味され、その構造は、Ｌ
−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィ
ル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−グリシル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロピルグリシル−NH2であ
る。
適当なLHRH作動体は次の式によって示されるデカペプ
チドおよびナノペプチドを含み、その式はＬ−ピログル
タミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−チロシル−Ｘ−Ｙ−アルギニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｚである。
ここでＸはＤ−トリプトフィル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−
アラニル、イミノベンジル−Ｄ−ヒスチジル、３−（２
−ナフチル）−Ｄ−アラニル,O−tert−ブチル−Ｄ−セ
リル,D−チロシル、Ｄ−リシル、Ｄ−フェニルアラニル
またはＮ−メチル−Ｄ−アラニルであり、かつＹはＬ−
ロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｎα−メチル−Ｄ−ロイシ
ル、Ｎα−メチル−Ｌ−ロイシルまたはＤ−アラニルで
あり、かつ ここでＺはグリシル−NHR1またはNHR1、ここでR1は
Ｈ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。低級
アルキルは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ペ
ンチルまたはヘキシル、イソブチル、ネオペンチルおよ
び同様のものの１ないし６炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルキルを含む。低級ハロアルキルは、たとえ
ば、−CF3,−CH2CF3,−CF2CH3のハロゲン置換基を有す
る１ないし６の炭素原子の直鎖および分枝鎖アルキルを
含む。ハロゲンはF,Cl,Br,Iを意味し、Clが好ましい。
好ましいナノペプチドでは、ＹはＬ−ロイシルであ
り、Ｘは光学活性のＤ型トリプトファン，セリン（ｔ−
BuO），ロイシン，ヒスチジン（イミノベンジル）、お
よびアラニンである。
好ましいデカペプチドは［Ｄ−Trp6］−LHRHを含み、
そこではＸ＝Ｄ−Trp,Y＝Ｌ−ロイシル,Z＝グリシル−N
H2,［Ｄ−Phe6］LHRH、ここではＸ＝Ｄ−フェニルアラ
ニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルおよびＺ＝グリシル−HN2）ま
たは［Ｄ−Nal（２）６］LHRHを含み、それは［（３−
（２−ナフチル）−Ｄ−Ala6］LH−RH、ここにおいてＸ
＝３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイ
シルおよびＺ＝グリシル−NH2）である。
この発明の範囲内で有用な他のLHRH作動体は、A.S.Du
tta et al.in J.Med.Chem.,21,1018（1978）および
米国特許第4,100,274号および米国特許第4,024,248号お
よび第4,118,483号によって開示されている天然LH−RH
のα−アザ類縁体であり特に、（［Ｄ−Phe6,Azgly10］
−LHRH,［Ｄ−Tyr（Me）6,Azgly10］−LHRH,および［Ｄ
−Ser−（ｔ−BuO）6,Azgly10］−LHRH）である。典型
的な適当なLHRH拮抗体はJ.Ercheggi et al.,Biochem.
Biophys.Res.Commun.100,915−920,（1981）によって開
示された［Ｎ−Ac−Ｄ−ｐ−Cl−Phe1,2,D−Phe3,D−Ar
g6,D−Ala10］LHRH、D.H.Coy et al.,Endocrinology,
110:1445−1447,（1982）によって開示された［Ｎ−Ac
−Ｄ−ｐ−Cl−Phe1,2,D−Trp3,D−Arg6,D−Ala10］LHR
H、J.J.Nestor et al.,J.Steroid Biochem.,20（No.
6B）,1366（1984）によって開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−
（３−（２−ナフチル）−Ala）1,D−ｐ−Cl−Phe2,D−
Trp3,D−hArg（Et2）6,D−Ala10］−LHRHおよび［Ｎ−A
c−Pro1,D−ｐ−Ｆ−Phe2,（Ｄ−13−（２−ナフチル）
Ala3,6］−LHRH）、米国特許第4,481,190号（J.J.Nesto
r他）において開示されているLHRH拮抗体として有用なL
HRHのノナおよびデカペプチド類縁体、J.Rivier,J.Ster
oid Biochem.,20,（No.6B）1365（1984）によって開示
された高度に束縛された環状拮抗体，環［Δ3Pro1,D−
ｐ−Cl−Phe2,D−Trp3,6,N−Me−Leu7,β−Ala10］LHRH
の類縁体，およびA.Corbin et al.,J.Steroid Bioch
em.20（No.6B）1369（1984）によって開示された［Ｎ−
Ac−Ｄ−（３−（２−ナフチル）−Ala1,D−ｐ−Ｆ−Ph
e2,D−Trp3,D−Arg6］−LHRHを含む。
他のLHRH作動体および拮抗体類縁体はLHRHおよびその
類縁体（LHRH and its Analogues）（B.H.Vickery
et al.,editors at page ３−10（J.J.Nestor）,11
−22（J.Rivier et al.）および23−33（J.J.Nestor
et al.）において開示されている。
この発明において有用なLHRH作動体および拮抗体はSt
ewart他によって“Solid Phase Peptide Synthesis"
（1969年 Freeman ＆ Co.,San Franciscoによって
出版された、page １）において記述された方法によっ
て便利に準備されるが、しかし液相合成もまた使用され
てもよい。
この発明において使用されるノナ−およびデカペプチ
ドは、自動ペプチド合成装置の使用により１％架橋プロ
−メリ（Pro−Merri）−フィールド樹脂のような、固形
の樹脂支持体上に好都合に組立てられる。典型的に、ペ
プチド技術における当業者に周知である、側鎖保護基
は、ベンツヒドリルアミン樹脂に接着された成長するペ
プチドへのtert−ブチルオキシカルボニルアミノ酸のジ
シクロヘキシルカルボジイミド−触媒された結合の間使
用される。tert−ブチルオキシカルボニル保護基は各段
階においてトリフルオロ酢酸を用いて除去される。ノナ
−またはデカペプチドは樹脂から切断されかつHFの使用
により脱保護される。粗ペプチドは、従来の技術、たと
えば、ゲル濾過、HPLCおよび分配クロマトグラフィなら
びに任意な凍結乾燥によって精製される。さらにD.H.Co
y et al.,J.Med.Chem.19,p.423−452,（1976）を参照せ
よ。
典型的に適当なアンドロゲンは、プロベラ（Prover
a）およびファールタル（Farlutal）、ならびに頭字語M
PAの、とりわけ、商品名で、Upjhon and Farmitaliz Ca
rlo Erba,S.p.Aから、とりわけ、利用可能な６−アルフ
ァ−メチル,17−アルファ−アセトキシプロゲステロン
またはメドロキシプロゲステロンアセテートを含む。
他の適当なアンドロゲンは、Labrie et al.（Fertil.
Stevil.31:29−34,1979）に記述される他の合成プロゲ
スチンと、アナボリックステロイドまたは「プロゲスチ
ン」（RaynaudおよびOjasoo,in:Innovative Approaches
in Drug Research.Elsevier Sc.Publishers,Amsterda
m,pp.47−72,1986;SandbergおよびKirdoni,Pharmac.The
r.36:263−307,1988;さらにVincens,SimardおよびDe Li
gnieres,Les Androgenes.In:Pharmacologie Clinique,B
ase de Therapeutique,2ieme edition,Expansion Scien
tifique（Paris）,PP.2139−2158,1988）と、カルステ
ロン（７β,17α−ジメチル−テストステロン）、アナ
ボリックステロイド（Lamb,Am.J.Sports Medicine 12,3
1−38,1984;Hilf,R.Anabolic−androgenic steroids an
d experimental tumors.In:（Kochachian.C.D.,ed.）,H
andbook of Experimental Pharmacology,vol.43,Anabol
ic−Androgenic Steroids,Springer−Verlag,Berlin,72
5 pp.,1976）と、フルオキシメステロン（９α−フルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−17α−メチルテストステロ
ン）、テストステロン17β−シピオネート、17α−メチ
ルテストステロン、パンテストン（テストステロンウン
デカノエート）、Δ１−テストロラクトンおよびアンド
ラクチンとを含む。
典型的に適当なプロゲスチンは、ローセル（Rousse
l）−UCLAFから利用可能な17,21−ジメチル−19−ノル
−4,9−プレグナジエン−3,20−ジオン（「R5020,プロ
メゲストン」）と、スカーリング（Schering）AGから利
用可能なシプロテロンアセテート（アンドロカール）
と、とりわけ、UpjohnおよびFarmitalia.Carlo Erbaか
ら利用可能な６−α−メチル,17−α−アセトキシプロ
ゲステロンまたはメドロキシプロゲステロンアセテート
（MPA）と、スカーリング（Shering）から利用可能なゲ
ストデンと、ネガス（Megace）の商品名で、Mead Johns
on ＆ Co.,Evanswille,Ind.,から利用可能なメゲストロ
ールアセテート（17α−アセトキシ−６−メチル−プレ
グナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン）とを含む。他のプ
ロゲスチンは、レボノルゲストレル、ゲストデン、デソ
ゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルエチンド
ロン、ノルエチステロン、13α−エチル−17−ヒドロキ
シ−18,19−ジノル−17β−プレグナ−4,9,11−トリエ
ン−20−イン−３−オン（R2323）、デメゲストン、ノ
ルゲストリエンオン、ガストリノン（gastrinone）、プ
ロゲステロン等を含み、それらはRaynaudおよびOjasoo,
J.Steroid Biochem.25:811−833,1986;Raynaud et al.,
J.Steroid Biochem.12:143−157,1980;Raynaud,Ojasoo
およびLabrie,Steroid Hormones,Agonists and Antagon
ists,In:Mechanism of Steroid Action（G.P.Lewisおよ
びM.Ginsburg,eds）,McMillan Press,London,pp.145−1
58（1981）に記述される。
典型的な適当な抗エストロゲンは、アセフルラノール
（Acefluranol）の商品名で、バイオレックス（Biore
x）から利用可能である、（1RS,2RS）−4,4′−ジアセ
トキシ−5,5′−ジフルオロ−（１−エチル−２−メチ
レン）ジ−ｍ−フェニレンジアセテートのような、それ
らのステロイダルおよび非ステロイダル抗エストロゲン
と、クロメテロン（Clometherone）の商品名で、Eil Li
lly ＆ Co.,Indianapolis,Ind.から利用可能である、６
α−クロロ−16α−メチル−プレグナ−４−エン−3,20
−ジオンと、デルマジオンアセテート（Delmadione Ace
tate）で、Syntex Labs,Palo Alto,Cal.から酢酸塩とし
て利用可能である、６−クロロ−17−ヒドロキシプレグ
ナ−1,4,6−トリエン−3,20−ジオンと、ルテニル（Lut
enyl）の名前でセラメックス（Theramex）から利用可能
である、17−ヒドロキシ−６−メチル−19−ノルプレグ
ナ−4,6−ジエン−3,20−ジオンと、ニトロミフェンシ
トレート（Nieomifene Citrate）の名前で、Parke−Dav
is Div.of Warner−Lambert Co.,Morris Plains,N.J.か
らクエン酸塩として利用可能である、１−［２−［４−
［１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロ−２−フ
ェニルエテニル］フェノキシ］エチル］−ピロリジン
と、タモキフェンシトレート（Tamoxifen Citrate）
で、（Belgian特許番号第637,389号,Mar,1964を参照せ
よ）Stuart Pharmaceuticals,Wilmington,Del.からクエ
ン酸塩として利用可能である、（Ｚ）−２−［４−（1,
2−ジフェニル−１−ブテニル）−フェノキシ］−N,N−
ジメチルエタンアミンのような置換されたアミノアルコ
キシフェニルアルケンと、トリオキフェンメシレート
（Trioxifene Mesylate）の商品名で、Ely Lilly ＆ C
o.,からメタン硫酸塩として利用可能である、3,4−ジヒ
ドロ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−ナフチル
ｐ−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニルケ
トンと、クリンジ ファーマ（Klinge Pharma）から利
用可能である、１−［４′−（２−フェニル）−bl−
（３′−ヒドロキシ フェニル）−２−フェニル−but
−１−エンと、Eli Lilly ＆ Co.（LY 117018）から利
用可能である、［６−ヒドロキシ−２−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）−ベンゾ（ｂ）チエン−３−イル］−［２
−（１−ピロリジニル）−エトキシフェニルケトンと、
塩酸塩（LY156758）としてLli Lilly ＆ Co.から利用可
能である、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ベンゾ（ｂ）チエン−３−イル］−［４−（２
−（１−ピペルジニル）エトキシ）フェニル］メタノン
と、米国特許番号第4,094,994号に記述される、メソ−
3,4−bis（３′−ヒドロキシフェニル）ヘキサンさらに
ジメチル，ジプロピルおよび３′−アセトキシフェニル
類縁体と、Farmos Group,Ltd.,Turku,Finland（さらにE
ur.Pat.Appln.EP.No 78.158を参照せよ）からクエン酸
として利用可能である、一連の１−フェニル−アルカン
および−アルケン、たとえば、（Ｅ）−３−シクロペン
チル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル
−１−ブテンおよび２−シクロ−ペンチル−１−［４−
ヒドロキシ−またはメトキシフェニル］−３−フェニル
−２−プロペン−１−オールおよびFC−1157とを含む。
最小の部分のエストロゲン作動性を示す、抗エストロゲ
ンを使用することは好ましい。FT−1157、LY−117018、
LY 156758およびタモキフェン（Tamoxifen）はある反
発的な活性を有する種類の好ましい抗エストロゲンにお
いて存在する。
またエストラジオールの７α−置換体（ヨーロッパ特
許番号第0138504号）および類似の脂肪族側鎖を有する
非ステロイド化合物（米国特許第4732912号）を含む、
適当な抗エストロゲンは一般構造式Ｉによって表わされ
る。
ここで点線は任意の二重結合を表わし、 ここでR1、R2およびR4は、水素、ヒドロキシル、アルキ
ルスルホニル（低級）アルコキシ、アリルスルホニル
（低級）アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキシリル、アミノおよびニトロから
なる群から独立して選ばれ、 ここでR3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アル
キル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシエ
トキシ、低級アルコキシ、アセトキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ、オエナントイルオキシ、シピオ
ノイルオキシ、トランス−４−ｎ−ブチル−シクロヘキ
サンカルボノイルオキシ、（C2−C20）アルカノイルオ
キシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルボキシ、
（C3−C20）アルケノイルオキシ、（C3−C20）アルキノ
イルオキシまたは（C7−C10）アロイルオキシからなる
群から選ばれ、ここでR5は水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、アミノおよびニトリルからなる群から選ばれ、 ここでR7は、α位置にありかつ、水素、ヒドロキシル、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルシリル、アミノ、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、アル
キルスルホニル、アリルスルホニル、低級アルキルアミ
ノ、二低級アルキルアミノであり、または式AXR21およ
びA1−［Ｙ−A11］Ｕ−Ｘ−R21によって表わされ、 ここでＡは、直鎖または分枝鎖（C1−C30）アルキレ
ン、（C2−C30）アルケニレン、（C2−C30）アルキニレ
ンまたは前述のフルオロ置換類縁体であり、ｕは０〜５
の整数であり、ここでA1およびA11は同一であってもま
たは異なってもよくかつ、一重結合、直鎖または分枝鎖
アルキレン、直鎖または分枝鎖アルキニレン、直鎖また
は分枝鎖アルケニレン、および前述のフルオロ置換類縁
体からなる群から選ばれ、ここでA1およびA11はともに
総計３〜30の炭素原子を有し、かつＹは、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Se−、−SO−、−SO2−、−CO−、−NR22−、−S
iR22R22−、−CR22OR22−、−NR22CO−、−NR22CS−、
−CONR22−、−CSNR22−、−COO−、−COS−、−SCO
−、−CSS−、−SCS−、−OCO−およびフェニレン（R22
は、ハロゲンまたは低級アルキルである）からなる群か
ら選ばれ、R21は、水素、直鎖または分枝鎖低級アルキ
ル、低級アルケニルまたは低級アルキニル、（C3−C7）
シクロルアキル、ハロゲノ（低級）アルキル、カルボキ
シ（低級）アルキル、（低級）アルコキシカルボニル
（低級）アルキル、（C6−C10）アリル、（C7−C11）ア
リルアルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アル
キルおよび前述のフルオロ置換類縁体からなる群から選
ばれ、さらにここでＸは、 −CONR23−、−CSNR23−、−NR24CO−、−NR24CS−、−
NE24CONR23−、 −SO2NR23−、CSS−、−SCS−、−NR23−、−（NO）R23
−、−（PO）R23−、−NR24COO−、−NR24SO2−、−Ｓ
−、−SO−、または−SO2−（R23は、水素、低級アルキ
ル、およびR21を伴って、少なくとも１つの窒素原子お
よび任意の、前述の水素、硫黄、シリコン、セレン、窒
素およびフッ素Ｘ置換類縁体からなる群から選ばれる第
２のヘテロ原子を有する、飽和または不飽和複素環を形
成する、種からなる群から選ばれ、かつR24は水素また
は低級アルキルである）であり、ここでR25は、水素、
ニトリルまたはニトロである）（XR21はテトラゾール環
を形成してもよい）、 ここでR11は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、（C6−C10）アリル、アルキルスルホ
ニル、アリルスルホニル、少なくとも１つのヘテロ原子
（酸素、硫黄、シリコン、セレン、窒素から選ばれる）
を有する、置換された５ないし７員ヘテロ環、−（C
H2）sW（ここでＷは、ニトリル、ヒドロキシル、アジ
ド、ニトロソ、ニトロ、チオニトリル、ハロゲン、アル
キルスルホニルまたはアリルスルホニルであり、かつｓ
は１〜６の整数である）、OR26（ここでR26は水素、低
級アルキルまたは（C6−C10）アルキル）、DR27（ここ
でＤは、−Se−、−NR26、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
かつR27は、水素、低級アルキルである）、＝Ｏ、＝
Ｓ、＝Se、＝NR28（ここでR28は水素または低級アルキ
ルである）からなる群から選ばれ、 ここでR12およびR13は、独立して水素または低級アルキ
ルであり、 ここでR14は、水素、ヒドロキシル、ニトリル、ニト
ロ、ニトロソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキセレノ、低級アルキルアミノまたは二低
級アルキルアミノからなる群から選ばれ、またはR14お
よびR15はともに、−CH2−、−CHX−、−CH2−、（Ｘ＝
ハロゲン、カルボキシル、またはアルコキシカルボニ
ル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Se−、＞Ｎ−CN、＞NR29、お
よび＞SNCO2R29からなる群から選ばれ、ここでR29は、
水素または低級アルキルであり、 ここでR15は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロ
ソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルセレノ、低級
アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ニトリ
ル、アジド、アリルセレノ、AXR21、A1−［Ｙ−A11］ｕ
−Ｘ−R21からなる群から選ばれ、またはR15およびR16
は、ともに−CH2−、−CHX−、−CX2−、（Ｘ＝ハロゲ
ン、カルボキシルまたはアルコキシカルボニル）、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Se−、＞Ｎ−CN、＞NR23および＞NCO2R
29であり、ここでR29は、水素または低級アルキルであ
り、 ここでR16は、水素、ニトロソ、ハロゲン、低級アルキ
ル、カルボキシル、低級アルコキシ、低級アルキルセレ
ノ、低級アルキルアミノ、ニトリル、アジド、アリルセ
レノ、低級アルキルセレノ、ジ（低級）アルキルアミ
ノ、AXR21、またはA1−［Ｙ−A11］ｕ−Ｘ−R21からな
る群から選ばれ、 ここでR17（α）は、水素、ヒドロキシル、低級アルキ
ル、ハロゲノ（低級）アルキル、AXR2、A1−［Ｙ−
A11］uX−R21、B1−Ｔ−R30からなる群から選ばれ、 B1は、直鎖または分枝鎖（C1−C12）アルキレン、（C
2−C12）アルキニレン、（C2−C12）アルケニレンであ
り、Ｔは、−Ｏ−、−NR31、−Se−、−Ｓ−またはＳ−
Ｓであり、かつR30およびR31は、独立して水素、低級ア
ルキルであり、またはR30およびR31は、ともに（C3−
C7）シクロアルキル、（C5−C7）シクロアルケニル、
（C3−C7）シクロアルキルまたは、ハロゲン原子、−HC
＝CHR32および−Ｃ＝CR33によっで置き換えられた１つ
またはそれ以上のハロゲン原子を有する、（C5−C7）シ
クロアルケニルであり、 ここでR32およびR33は、独立して水素、ハロゲン、トリ
（低級）アルキルシリル、カルボキシル、カルボニル、
低級アルコキシ、ニトリル、スルフィニル低級アルキ
ル、AXR21、A1−［Ｙ−A11］ｕ−Ｘ−R21または構造式
によって表わされる種であり、 ここでｎおよびｍは、独立して０〜６であり、かつＱ
は、−Se−、−SiH2−、−Ｓ−、−Ｏ−または−NR34−
であり、ここでR34は、水素、低級アルキルまたは（C1
−C7）アルカノイルである。
または構造式によって表わされる種であり、 ここでｑは、−CH2−、−Ｓ−、−Ｏ−または−NR35−
であり、ここでR35は、水素または低級アルキルであ
り、 ここでR17（β）は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、
アルコキシ、（C1−C7）アルカノイルオキシ、（C3−
C7）アルケノイルオキシ、（C3−C7）アルキノイルオキ
シ、シクロアルケニルオキシ、１−アルキルオキシ−ア
ルキルオキシ、１−アルキルオキシシクロアルキルオキ
シ、アルキルシリルオキシおよび、R17（α）およびR17
（β）によってともに形成される二価共有種（a divale
nt common species）からなる群から好ましくは選ば
れ、前記二価共有種は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝MR36または＝NO
R36からなる群から選ばれ、ここでR36は、水素または低
級アルキルである。
代替の抗エストロゲンは、一般構造式IIによって表さ
れてもよく、 ここで点線は、ＺまたはＥ構造の任意の二重結合を表わ
しており、 ここでR41、R45、R48およびR52は、水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキ
ルスルホニル低級アルコキシ、アリルスルホニル低級ア
ルコキシ、低級アルキルシリル、アミノ、ニトロ、ニト
リルおよびニトロソからなる群から独立して選ばれ、 ここでR42、R44、R49およびR51は、水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキル、アルキ
ルスルホニル低級アルコキシ、アリルスルホニル低級ア
ルコキシ、低級アルキルシリル、アミノ、ニトリル、ニ
トロ、ニトロソ、アジド、低級アルキルアミノ、二低級
アルキルアミノ、AXR21、YS47−A1［Ｙ−A1］ｕ−Ｘ−R
21、A1−［Ｙ−A11］ｕ−Ｘ−R21からなる群から独立し
て選ばれ、 ここでＡ、A1、A11、Ｘ、Ｙおよびｕは、構造式１に
おいて予め定義され、かつY47は、存在しないまたはカ
ルボニルおよびカルボキシルからなる群から選ばれる、 ここでR43およびR50は、水素、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、低級アルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ヒドロキシエトキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ
カルボニルオキシ、カルボキシル、アセトキシプロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、オエナントイルオキシ、
シピオノイルオキシ、トランス−４−ｎ−ブチル−シク
ロヘキサンカルボノイルオキシ、（C1−C20）アルカノ
イルオキシ、（C3−C20）アルケノイルオキシ、（C3−C
20）アルキノイルオキシ、（C7−C11）アロイルオキシ
およびアルキルシリルオキシからなる群から独立して選
ばれ、 ここでR46およびR47は、水素、アミノ、低級アルキルア
ミノ、二低級アルキルアミノ、ニトロ、ニトリル、ニト
ロソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アル
ケニル、ハロゲノ低級アルキニル、アルキルスルホニ
ル、アリルスルホニル、（水素、硫黄、シリコン、セレ
ン、窒素から選ばれる）少なくとも１つのヘテロ原子を
有する、置換された５ないし７員ヘテロ環、−（CH2）s
V（ここでＶは、ニトリル、ヒドロキシル、アジド、ニ
トロソ、アルコキシ、ニトロ、チオニトリル、ハロゲ
ン、アルキルスルホニルまたはアリルスルホニルであ
り、かつｓは１〜６の整数である）、一部分の構造式、 ここでＦは、存在しないかまたはアルキル、カルボニ
ルまたはカルボキシルからなる群から選ばれ、ここでフ
ェニル環は、ハロゲン化されてもよく、ここでR61は、
水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、ニトリル、ニトロ、ニトロ
ソまたはX46（CH2）nY46（X46は、−Ｏ−、−Ｓ−、−S
e−、−SO−、−SO2−および−CO−からなる群から選ば
れ、かつY46は、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、ジメチルＮ−オキシド、Ｎ
−アジリジル、グシニジノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペ
リジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−モルホリノおよび
アルコキシからなる群から選ばれ、かつｎは１〜６の整
数である）、AXR21、YS47−A1−［Ｙ−A11］ｕ−Ｘ−R
21、A1−［Ｙ−A11］ｕ−Ｘ−R21からなる群から選ば
れ、ここでＡ、A1、A11、Ｘ、Ｙ、Y47は、R42、R44、R
49およびR51に対して予め定義され、 構造式IIからのもう１つの置換基と組合わさって、−CH
2−、−CHX−、−CX2−（Ｘは、ハロゲン、カルボキシ
ルまたはアルコキシカルボニルである）、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Se−、＞Ｎ−CN、＞NR29および＞NCO2R29（R
29は、水素または低級アルキルである）、低級アルキレ
ン、−（CH2）rO（CH2）ｓ−、−（SH2）rS（CH2）
ｓ−、−（CH2）rSe（CH2）ｓ−、−（CH2）rSO（CH2）
ｓ−、−（CH2）rSO2（CH2）ｓ−、−（CH2）rCO（C
H2）ｓ−、−（CH2）rNR22（CH2）ｓ−、−（CH2）rSiR
22R22（CH2）ｓ−および−（CH2）rCR22OR22（CH2）ｓ
−（ここでR22は、水素または低級アルキルであり、ｒ
およびｓは、０〜３の独立した整数である）からなる群
から選ばれる一部分を形成する種、 一部分の構造式、 ここでＺは、存在しないかまたは低級アルキレン、ハ
ロゲノ低級アルキレン、−（CH2）nO−、−（CH2）nS
−、−（CH2）nSe−、−（CH2）nSO−、−（CH2）nSO2
−、−（CH2）nCO−、−（CH2）nNR22−、−（CH2）nSi
R22R22−および−（CH2）nCR22OR22−からなる群から選
ばれ、ｎは、３以上の整数であり、かつR71は、水素、
ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シおよび低級アルキルシルからなる群から選ばれる、 構造式は、 ＞Ｎ−A1［Ｙ−A11］ｕ−Ｘ−R21 ここでＮは、窒素原子であり、かつA1、Ｙ、A11、
ｕ、ＸおよびR21は前と同様に定義される、 からなる群から独立して選ばれる。
この発明において有効であることが判明した、性ステ
ロイド生合成の抑制物質は、好ましくは卵巣および副腎
起源の両方の副腎および／または卵巣起源の前駆物質ス
テロイドからの性ステロイドの生合成を抑制する、この
ような化合物を含む。それらの活性はまた末梢組織にお
いて、特に胸部乳房および子宮内膜において及ぼされ得
る。
性ステロイド生合成の典型的な抑制物質は、通常アミ
ノグリチシドと呼ばれる、３−（４−アミノフェニル）
−３−エチル−2,6−ピペリジンジオンを含む、が限定
されず、それは副腎のさらに子宮および精巣起源の性ス
テロイド生合成の抑制物質であり、かつそれは商品名シ
タドレン（Cytadren）またはケトコナゾール（Ketocona
zole）で、Giba Pharmaceutical Co.,Summuit N.J.から
利用可能であり、効果的な精巣さらに副腎の性ステロイ
ド生合成の、商品名ニゾラール（Nizoral）で、Janssen
Pharmaceuticals,Piscataway,N.J.から利用可能である
抑制物質である。
副腎性ステロイド生合成の抑制物質、たとえば、アミ
ノグルテチミドが投与されるとき、コルチゾール生合成
は阻害される。したがって、グルココルチコイド、たと
えばヒドロコルチゾンが、正常なグルココルチコイド活
性を維持するために十分な生理的量で投与される。合成
のグルココルチコイドはまた使用され得る。
性ステロイド形成の抑制物質はさらに単独でもよく、
または前述のステロイドと上記に述べた１つまたはそれ
以上のアルキル置換基を有する非ステロイド化合物の組
合せであってもよい。
性ステロイド形成の抑制物質は、またアロマターゼ活
性の抑制物質（例として、４−OH−アンドロステンジオ
ンおよびFCE 34304）、または例として、トリロスタ
ン、エポスタンもしくは４−MAのような、３β−ヒドロ
キシステロイド、Δ５−Δ４−イソメラーゼ活性の抑制
物質であってもよい。特定的な関心として、16−メチレ
ンエストロンおよび16−メチレンエストラジオールは、
17β−es−エストラジオール脱水素酵素（Thomas et a
l.,J.Biol.Chem.258:11500−11504,1983.）の特定的な
抑制物質として作用する。
以下の合成スキーム１を参照して、性ホルモン形成の
抑制物質（たとえば、エストロゲン形成の抑制物質）と
してまた作用するかもしれない、好ましい抗エストロゲ
ンは以下のように準備されてもよい。
Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16α−クロロ−３′,1
7′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′，（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（「EM 139」、スキーム１） Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（３′,17′−ジアセトキ
シ−エストラ−１′,3′,5′（10′）,16′−テトラエ
ン−７′α−イル）ウンデカンアミド（３）（Bucourt
et al.,J.Biol.Chem.253:8221−8228,1978） に記述されるように準備され、無水CH2Cl2（100ml）に
溶解されかつ−10℃において冷却された、11−（３−ベ
ンゾイルオキシ−17−オキソ−エスタ−1,3,5（10）−
トリエン−７α−イル）ウンデカン酸（１）（3.94g、
7.22mmol）に、トリブチルアミン（2.18ml、9.15mmol）
およびイソブチルクロロホルメート（1.30ml、10.0mmo
l）が添加された。溶液は、35分間かき混ぜられかつＮ
−メチルブチルアミン（13ml、109.7mmol）が添加され
た。混合物は室温まで加温されかつ１時間かき混ぜられ
た。その後、CH2Cl2が添加されかつ有機相は、1N HC
l、水、飽和ナトリウムジカルボネート溶液で洗浄され
かつ最終的に水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥されかつ
その溶剤は減圧下で除去された。残渣はシリカゲル上の
クロマトグラフィによって精製された。EtOAc/ヘキサン
（1.5:8.5v/v）の混合物による溶出は、無色オイルとし
て、Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（３′−ベンゾイルオ
キシ−17′−オキソ−エストラ−１′,3′,5′（10′）
−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（4.25
g、96％）を産出し、IRν（ニート）1750、1725および1
640cm-1を得た。上記に記述したベンドイルオキシアミ
ド（341mg、0.54mmol）は、メタノール（10ml）に溶解
されかつ０℃において冷却された。続いてこの2N NaOH
（5ml）が添加されかつ混合物は60分間０℃においてか
き混ぜられた。溶液は1N HClで中和されかつCH2Cl2で
抽出された。有機相は、無水MgSO4で乾燥され、かつ溶
剤は減圧下で除去された。残渣はシリカゲル上のクロマ
トグラフィよって精製された。EtOAc/ヘキサン（3:7v/
v）の混合物による遊離は、無色オイルとして、Ｎ−ブ
チル,N−メチル−11−（３′−ヒドロキシ−17′−オキ
ソ−エストラ−１′,3′,4′（10）−トリエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（２）（284mg,97％）を産出
し、1H−NMRδ（CDCl3）0.91（s,3H,18′−CH3）,2.76a
pp（d,1HJ＝16,3Hz,ABXシステムの部分,6′−Ｈ）2.96
および2.98（2s,3H Ｎ−CH3）,3.27および3.38（2
tapp,2H,J＝7.5Hz,N−CH2−）,6.63（ブロード s,1H,
4′−Ｈ）,6.70（ブロード d,1H,J＝8.5Hz,2′−Ｈ）,
7.12（d,1H,J＝8.4Hz,1′−Ｈ）、IRν（ニート）3270,
1730,1615cm-1、MS m/e 523（M+,100％）,508（M+−C
H3,32％）,142（C2H4CON（CH3）C4H9 +,47％）を得た。
ケトンアミド２（163mg、0.50mmol）がイソフェニルア
セテート（10ml）に溶解された。ｐ−トルエンスルホン
酸（44mg）がその後添加されかつ溶液は７時間、原体積
の約３分の２にまで蒸留されかつその後12時間、還流下
でかき混ぜられた。その後、溶液は氷水浴で冷却されか
つ50mlの冷却されたエーテルで抽出された。エーテルは
冷却された飽和ナトリウムジカルボネートおよび水で洗
浄された。有機相は無水MgSO4で乾燥され、かつ溶剤は
減圧下で除去された。残渣は溶離剤としてベンゼン−ジ
エチルエーテル（3:7v/v）の混合物を使用する、アルミ
ナ（15mm ｘ 50mmアルミナ ウエルム ニュートラル
（alumina Woehlm neutral）、活性II）を通じて濾過さ
れた。溶剤は減圧下で除去されかつ、残渣はシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィで精製された。EtOAc/
ヘキサン（1:4v/v）の混合物による溶出は、無色オイル
として、Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（３′,17′−ジ
アセトキシ−エストラ−１′,3′,5′（10′）,16′−
テトラエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（３）
（244mg,80％）を産出し、1H−NMRδ（CDCl3）0.92（s,
3H,18′−CH3）,0.92および0.95（2t,3H,J＝7.0Hz,N（C
H2）3CＨ ３）,2.18（s,3H,17′−OCOCH3）,2.28（s,3H,
3′−OCOCH3）、2.76app（d,1H,J＝16.1Hz,システムの
部分,6′−Ｈ）,2.90および2.96（2s,3H,N−CH3）,3.26
および3.35（2tapp,2H,J＝7.6Hz,N−CH2−）,5.52（m,1
H,16′−Ｈ）,6.80（ブロードs,1H,4′−Ｈ）,6.85（d
d,1H,J1＝9.1HzおよびJ2＝3.0Hz,2′−Ｈ）,7.27（d,1
H,J＝9.1Hz,1′−Ｈ）、IRν（ニート）1750,1635,1200
cm-1、MS m/e 607（M+,2％）,565（M+−COCH2,100
％）,550（M+−COCH2−CH3,13％）,523（M+−2COCH2,45
％）,142（C2H4CON（CH3）C4H9 +,55％）,129（C4H9（CH
3）NCOCH3 +,38％）,114（C4H3（CH3）NCO+,60％）,86
（C4H9（CH3）N+,25％）を得た、C38H57O5N 607.4239
に対して算出された正確な質量（EXACT MASS）は607.42
34と判明した。
Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−３′ア
セトキシ−17′−オキソ−エストラ−１′,3′,4′（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウデカンアミド
（４） 5mlのアセトンに溶解された、ジアセテートアミド３
に、酢酸および水（1:11.3v/v）にナトリウムアセテー
ト（2.6当量の）溶液を添加しかつその後、ｔ−ブタノ
ール（4ml）およびジャベル水（ジャベックス（Javex）
6.1％,50ml）から準備されたタート（tert）ブチルハイ
ポクロライト（１当量）で処理された。洗浄溶液は55℃
まで加温されかつ１時間かき混ぜられた。その後、溶剤
は乾燥まで蒸留された。残渣はエーテル（100ml）中に
溶解されかつ水（20ml）が添加された。有機相は水で洗
浄され、無水MgSO4を用いて乾燥されかつ乾燥まで蒸留
された。残渣は、無色オイルとして、Ｎ−ブチル,N−メ
チル−11−（16′α−クロロ−３′アセトキシ−17′−
オキソ−エストラ−１′,3′,4′（10′）−トリエン−
７′α−イル）ウデカンアミド（４）（115mg,89％）を
与えるためEtOAc/ヘキサン（3:7v/v）の混合物で実施さ
れたシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製さ
れ、1H−NMRδ（CDCl3）0.92および0.95（2t,3H,J＝7.0
Hz,N（CH2）3CＨ ３）,0.96（s,3H,18′−CH3）,2.28
（s,3H,3′−OCOCH3）,2.80app（d,1H,J＝16,6Hz,ABXシ
ステムの部分,6′−Ｈ）2.90および2.96（2s,3H,N−C
H3）,3.24および3.35（2tapp,2H,J＝7.4Hz,−Ｎ−CH
2−）,4.46（d,1H,J＝6.6Hz,16′β−Ｈ）,6.82（ブロ
ード s,1H,4′−Ｈ）,6.86（dd,1H,J＝9.1HzおよびJ2
＝,2.6Hz,2′−Ｈ）,7.29（d,1H,J＝9.1Hz,1′−Ｈ）、
IR（ニート）1750,1640,1205cm-1、MS m/e 601,599
（M+,24％,68％）,142（C2H4CON（CH3）C4H9 +,100％）,
114（C4H9（CH3）NCO+,93％）を得た。
Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16α−クロロ−３′,1
7′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（「EM 139」） アルゴン下で無水テトラヒドロフラン（THF）（10m
l）におけるハロケトンアミド４の攪拌された溶液は、
２−プロパノール／ドライアイス浴で−70℃まで２−プ
ロパノール／ドライアイス浴で−70℃まで冷却された。
1.0Mのリチウムアルミニウム混成体（２当量）の溶液は
その後滴状で添加された。30分後、反応は５分間０℃で
ゆっくりと戻され、その後THF−EtOAcの混合物（5ml）
（1:1v/v）の滴状添加によって抑制されかつ（10％）HC
lでpH〜４において酸性化される。混合物は室温で５分
間かき混ぜられ、かつその後EtOAcを用いて抽出され
た。有機相は水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥されか
つ減圧下で蒸留された。残渣は、シリカゲル上のクロマ
トグラフィによって分離されかつEtOAc/ヘキサン（4:6v
/v）の混合物を用いて溶出された、２つの重要な抗エス
トロゲンを含んでいた：無色オイルとして、Ｎ−ブチ
ル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−３′17′α−ジ
ヒドロキシ−エストラ−１′,3′、５′（10′）−トリ
エン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「EM 17
0」）（15mg,29％）：分析用サンプルはHPLC精製によっ
て得られ、1H−NMRδ（CDCl3,400MHz）0.79（s,3H,18′
−CH3）,0.93および0.96（2t,3H,J＝7.3Hz,N（CH2）3CH
3）,2.80（2H,J6,6＝17.1HzおよびJ6,7＝4.5Hz,Δδ＝2
4.34（Hz,システム ABX,6′-H）,2.94および2.99（2s,
3H,N−CH3）,3.26（dd,J1＝7.6HzおよびJ1＝7.4Hz）さ
らに3.32−3.43（ｍ）−［2H,−Ｎ−CH2−］,3.71（d,1
H,J＝4.5Hz,17′β−Ｈ）,4.63（ddd,1H,H16,15＝10.2H
z,J16,17＝4.5HzおよびJ16,153.9Hz,16′β−Ｈ）,6.50
（d,1H,H＝24Hz,3′−OH）,6.60（d,1H,J＝2.5Hz,4′−
Ｈ）,6.66（dd,1H,J1＝8.4HzおよびJ1＝2.5Hz,2′−
Ｈ）,7.14（d,1H,J＝8.5Hz,1′−Ｈ）,IRν（ニート）3
300,1615,1495cm-1、MS m/e 561,559（M+,40％,100
％）,523（M+−HCl,20％）,142（C2H4CON（CH3）C4H9 +,
44％）,114（C4H9（CH3）CNO+,37％）が得られ、C34H54
O3N35Cl 559.3785に対して算出された正確な質量（Exa
ct mass）は、559.3821と判明した。
−さらに− 無色オイルとして、−Ｎ−ブチル,N−メチル−11−16′
α−クロロ−３′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−
１′３′,5′（10′）−トリエン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（「EM 139」）（25mg,55％）、分析用の
サンプルはHPLC精製によって得られ、1H−NMRδ（CDC
l3,400MHz）,0.81（s,3H,18′−CH3）,0.93および0.96
（2t,3H,J＝7.3Hz,（CH2）3CH3）,2.78（2H,J6,6＝16.2
HzおよびJ6,7＝4.5Hz,Δ５＝24.34Hz,システム ABX,
6′-H）,2.94および2.99（2s,3H,N−CH3）,3.27（dd,J1
＝7.6HzおよびJ2＝7.5Hz）さらに3.31−3.45（Ｍ）［2
H,−Ｎ−CH2−］,3.86（dd,1H,J17,17−oH＝3.4Hzおよ
びJ17,16＝5.9Hz,17′α−Ｈ）,4.11（ddd,1H,J16,15＝
10.8Hz,J16,17＝5.9HzおよびJ16,15＝2.5Hz,16′β−
Ｈ）,6.56（d,1H,J＝19.7Hz,3′−OH）,6.61（d,1H,J＝
2.5Hz,4′−Ｈ）,6.66（dd,1H,J1＝8.4HzおよびJ2＝2.6
Hz,2′−Ｈ）,7.13（d,1H,J＝8.4Hz,1′−Ｈ）、IRν
（ニート）3320,1615,1490cm-1、MS m/e 561,559
（M+,38％,100％）,523（M+−HCl,16％）,142（C2H4CON
（CH3）C4H9 +,80％）,114（C4H9（CH3）NCO+,76％）が
得られ、C34H54O3N35Cl 559.3785に対して算出された
正確な質量（Exact mass）は559.3825と判明した。
17β−エストラジオール ジヒドロゲナーゼの好まし
い抑制物質はさらに抗エストロゲン活性を有し、かつた
とえば、構造式IIIの化合物によって表わされる。
ここでR3は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシエト
キシ、（C2−C20）アルカノイルオキシ、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリロキシ、オエナントイルオ
キシ、シピオノイルオキシ、トランス−４−ｎ−ブチル
−シクロヘキサンカルボノイルオキシ、低級アルコキシ
カルボニルオキシ、カルボキシ、（C3−C20）アルケノ
イルオキシ、（C3−C20）アルキノイルオキシ、（C7−C
10）アロイルオキシからなる群から選ばれ、 ここでR17（α）は、水素およびヒドロキシルからなる
群から選ばれ、 ここでR16（α）は、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ
素、または臭素であり、R16（β）は、好ましくは水素
であり、またはR16（α）およびR16（β）はともに、＝
CG2を形成し、ここでG2は、水素、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、ニトリル、ア
ルコキシカルボニル、アルキルカルボニルおよびカルボ
ニルからなる群から選ばれ、 ここでR17（β）は、水素、ヒドロキシル、（C1−C7）
アルカノイルオキシ、（C3−C7）アルケノイルオキシ、
（C3−C7）アルキノイルオキシ、シクロアルケニルオキ
シ、１−アルキルオキシ−アルキルオキシ、１−アルキ
ルオキシシクロアルキルオキシ、アルキルシリルオキシ
および、R17（α）およびR17（β）によってともに形成
される二価共有種からなる群から選ばれ、前記二価共有
種は、＝Ｏ、＝Ｓ、NR36またはNOR36からなる群から選
ばれ、ここでR36は、水素または低級アルキルであり、 ここでA1、A11、Ｙ、Ｘ、R21およびｕは、構造式Ｉにお
いて、および／または 次の分子構造の16,17−二次ステロイド誘導体によって
予め定められる、 ここで点線は任意の二重結合を表わし、ここでＡ−環は
任意に芳香族であり、 ここでR1、R3およびR4は、水素、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルシリ
ル、アミノおよびニトロからなる群から独立して選ば
れ、ここではR3は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アル
コキシ、（C2−C20）アルカノイルオキシ、（C3−C20）
アルケノイルオキシ、（C3−C20）アルキノイルオキ
シ、（C7−C10）アロイルオキシ、低級アルコキシカル
ボニルオキシまたは、R3（α）およびR3（β）によって
ともに形成される二価共有種から形成される群から選ば
れ、前記二価共有種は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NR36または＝NO
R36からなる群から選ばれ、ここではR36は水素または低
級アルキルであり、 ここでR5およびR10は、存在しないかまたは水素または
低級アルキルからなる群から選ばれ、 ここでR6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、アミノま
たはニトリルからなる群から選ばれ、 ここでR11は、水素、低級アルキル、低級アルキニル、
（C5−C10）アリール、（酸素、硫黄、シリコン、セレ
ン、および窒素から選ばれる）少なくとも１つのヘテロ
原子を有する置換された５ないし７員ヘテロ環、（C
H2）sW（ここでＷはニトリル、ヒドロキシル、アジド、
ニトロソ、ニトロ、チオニトリル、ハロゲン、アルキル
スルホニルまたはアリルスルホニルであり、かつｓは１
〜６の整数である）、OR26（ここでR26は、水素、低級
アルキルまたは（C6−C10）アリルである）、DR27（こ
こでＤは、−Se−、−NR26−、−Ｓ−または−Ｏ−であ
り、かつR27は水素または低級アルキルである）、＝
Ｏ、＝Ｓ、＝Se、＝NR28および＝NOR28（ここでR28は水
素または低級アルキルである）からなる群から選ばれ、 ここでR12およびR13（β）は、水素または低級アルキル
であり、 ここでR13（α）は、１−オキソ−２−プロピニル、１
−ヒドロキシ−２−プロピニル、カルボキシル、アルコ
キシカルボニルおよびアルキルカルボニルからなる群か
ら選ばれ、 ここでR14（α）およびR14（β）は、水素、ヒドロキシ
ル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルお
よび前述のハロゲノ類似体からなる群から選ばれ、 ここでA1、A11、Ｙ、ｎ、Ｘ、R21は、構造式１で予め定
義される。
プロラクチン分泌の好ましい抑制物質は、たとえばパ
ーロデル（Parlodel）（スイス（Switzerland），ベー
ル（Bale），サンドス（Sandoz）から入手可能）のよう
なブロモクリプチンである。成長ホルモン分泌の好まし
い抑制物質は、たとえば、サンドスタスチン（Sandosta
tin）（スイス，ベール，サンドスから入手可能）のソ
マトスタチン類縁体である。ACTH分泌の好ましい抑制物
質は、たとえば、ソルコルテフ（Solucortef）（アップ
ジョン（UPjohn）から入手可能）であるヒドロコルチゾ
ンアセテートである。
この発明では、LHRH作動体または拮抗体，抗エストロ
ゲン，アンドロゲン，および適用可能の場合は、プロゲ
スチン，ステロイド生合成の抑制物質（ヒドロコルチゾ
ン）およびプロラクチンおよび／または成長ホルモンお
よび／またはACTH分泌の抑制物質が局所，非経口または
経口手段を介して薬剤組成物として投与される。LHRH作
動体または拮抗体は、非経口で、たとえば注射により筋
内に、皮下にもしくは静脈に、または鼻腔滴によるまた
は坐剤による注入により、適用可能の場合は膣内に投与
される。LHRH作動体または拮抗体は、また生互換性、生
分解性のポリマ、たとえば、ポリ（d,1−ラクチド−co
−グリコライド）においてマイクロカプセル化される
か、または付けられるかして、かつ30日間またはそれよ
り長い期間にわたりLHRH作動体または拮抗体の継続的な
緩慢な放出を提供する皮下または筋内ディーポ（depo
t）と呼ばれる技術によって皮下にまたは筋内に注射さ
れる。LHRH作動体または拮抗体の最も好ましい投与の方
法は皮下ディーポ注射である。好ましくは、抗エストロ
ゲンは経口で投与されるであろう。好ましくは、アミノ
グルテチミドおよびケトコナゾールのような性ステロイ
ド生合成の抑制物質と、アンドロゲンと、プロゲスチン
とプロラクチン、成長ホルモンおよびACTH分泌の抑制物
質とは、使用されるときは、経口で投与される。抗エス
トロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよび性ステロ
イド形成の抑制物質もまた、たとえばポリ（d,1−ラク
チド−コグリコリド）のような緩慢な放出処方において
または移植として投与される。
投与される各成分の量は付添いの臨床医によって、病
気の病因および重度、患者の状態および年齢、各成分の
潜在能力および他の要因を考慮し決定される。この発明
に従った乳癌および子宮内膜癌の組合せ療法では以下の
投薬量範囲が適当である。
LHRH作動体または拮抗体は、通常、１日約10ないし50
00μｇが投与され、１日約10ないし1500μｇおよびLHRH
作動体に対して約250（好ましくは１日200μｇないし50
0μｇ）およびLHRH拮抗体に対して１日約50ないし5000
μｇの意図された投薬量範囲が好ましい。
最も好ましいこの発明の実施例では、LHRH作動体また
は拮抗体は最初の30日間毎日500μｇの服用量を皮下
に、およびその後患者の体重にかかわらず毎日250μｇ
の服用量を皮下に投与される。LHRH作動体または拮抗体
が投与されるときは、30日間に一度の周期が使用され、
30日間毎に750から１万5000μｇの服用量が好まれる。
同様の毎日の送出服用量がより長い期間の制御された放
出フォーミュレーションのために使用される。
アンドロゲンおよびプロゲスチン組成は、通常、１日
約0.10ないし40mg/kg（体重）の投薬量範囲で投与さ
れ、三等分された服用量で毎日45mgが好ましい。
アミノグルテチミド組成は（使用されたとき）、８時
間間隔で250mgの投薬量で最初は投薬され、かつ投薬量
は１日の総投薬量2gまで毎日250mgの増分で増加されて
もよい。
ケトコナゾール組成は（使用されたとき）、８時間間
隔で250mgの服用量で経口で投与され、かつ2gの１日の
投薬量に増加されてもよい。
性ステロイド生合成の他の抑制物質は、好ましくは、
１日約0.1ないし40mg/kgの範囲の投薬量で投与され、三
等分された服用量で１日45mgが好ましい。
抗エストロゲン組成物は１日約0.05ないし25mg/kg体
重の投薬量範囲で投与され、二等分された服用量で10m
g、特に20mgが好ましい。
プロラクチン分泌の抑制物質、ブロモクリプチンは、
たとえば、１日一度か二度2mgの服用量で投与される。
成長ホルモン分泌の抑制物質、ソマトスタチン類縁体、
サンドスタチンは、たとえば、三等分の服用量で１日10
0ないし1000μｇの服用量で皮下に投与される。
グルココルチコイド（また、ACTH分泌の抑制物質）、
特にヒドロコルチゾン組成物は（使用されたとき）、１
日約0.1ないし20mg/kg体重の投薬量範囲で経口で投与さ
れる。好ましくは、ヒドロコルチゾンは、午前中に約10
mgかつ午後および夕方に約5mg服用量の服用量で経口で
投与される。
LHRH作動体または拮抗体、抗エストロゲン、アンドロ
ゲン、プロゲスチン、性ステロイド生合成の抑制物質な
らびにプロラクチン、成長ホルモンおよびACTH分泌の抑
制物質は、各々別個に投与されてもよく、または投与の
モードが同じであるとき、それらのすべてまたは少なく
とも２つが同じ組成物で投与されてもよいが、しかしい
ずれの場合においても、抗エストロゲンに対する、アン
ドロゲン（使用されたとき）に対する、プロゲスチン
（使用されたとき）に対する、性ステロイド生合成の抑
制物質（使用されたとき）に対するLHRH作動体の毎日投
与されたときの好ましい割合は、約250μｇのLHRH作動
体に対して約45mgのアンドロゲン、約45mgのプロゲスチ
ン、約15mgの抗エストロゲン、副腎ステロイド分泌の抑
制物質の約750mgにおける約45mgの性ステロイド生合成
の抑制物質になるであろう。
LHRH作動体または拮抗体、抗エストロゲン、アンドロ
ゲン、およびプロゲスチンの投与を組合せた乳癌および
子宮内膜癌の療法においては、好ましい投薬量は以下の
ようになり、LHRH作動体または拮抗体は、通常、１日約
10ないし2000μｇで投与され、１日10ないし500μｇ、
１日50ないし250μｇおよび１日250ないし500μｇの意
図された投薬量範囲が好ましい。この発明のこの局面の
最も好ましい実施例では、LHRH作動体または拮抗体は最
初の30日間毎日500μｇの服用量で皮下に投与され、か
つその後患者の体重にかかわらず毎日250μｇで皮下に
投与される。LHRH作動体または拮抗体が筋内または皮下
ディーポ注射によって30日間に一度投与されるとき、30
日間毎に約300ないし60000（時には15000）μｇの服用
量が使用され、30日間毎に750ないし6000μｇの服用量
が好ましい。アンドロゲンおよびプロゲスチン組成は、
通常、１日約0.10ないし40mg/kg（体重）の投薬量範囲
で投与され、三等分された服用量で１日45特に75mgが好
ましい。抗エストロゲンおよび性ステロイド形成の抑制
物質の組成が１日約0.1ないし25mg/kg体重の投薬量範囲
で投与され、三等分された服用量で10mg、好ましくは二
等分された服用量で20mgが好ましい。アミノグルテチミ
ド組成物は、使用されたとき、好ましくは８時間間隔で
250mgの投薬量で投与され、かつ投薬量は毎日の総服用
量の2gに毎日250mgの増分で増加されてもよい。ケトコ
ナゾル組成物は、使用されたとき、１日２回250mgの服
用量で経口投与され、１日４回200mgに増加されてもよ
い。
LHRH作動体または拮抗体、抗エストロゲン、アンドロ
ゲン、プロゲスチンおよび性ステロイド形成の抑制物質
は、各々別個に投与されてもよく、投与のモードが同じ
ときは、それらのすべてまたは２つまたは３つが同じ組
成において投与されてもよいが、いずれの場合でも、LH
RH作動体のアンドロゲン（またはプロゲスチン）に対す
る、抗エストロゲンに対する毎日投与される好ましい割
合は、約250μｇのLHRH作動体に対して約45mgのアンド
ロゲンおよびプロゲスチン，好ましくは20mgの抗エスト
ロゲンであるだろう。
この発明に従った乳癌および子宮内膜癌の療法では、
好ましくは、治療の最初の30（30）日間は単一の毎日の
服用量500μｇで、かつその後単一の毎日の服用量25μ
ｇで皮下に投与される［Ｄ−Trp6,des−Gly−NH2 10］LH
RHエチルアミドであり、アンドロゲンは各々15mgの三等
分された毎日の服用量で経口で投与されるMPAであり、
かつ性ステロイド生合成の抑制物質はケトコナゾールお
よび／またはアミノグルテチミドであり、その各々は８
時間毎に三等分された250mgの服用量で経口で投与さ
れ、かつハイドロコルチゾンは（もし使用されれば）、
午前中に約10mgの服用量でかつその後８および16時間後
二等分された服用量約5mgで経口で投与され、かつ抗エ
ストロゲンは（Ｚ）−２−［４−（1,2−ジフェニル−
１−ブテニル）フェノキシル］−N,N−ジメチルエチル
アミン（タモキフェン）であり、それは12時間毎に約10
mgの二等分された服用量で経口で投与される。
この発明に従う乳癌および子宮内膜癌の組合せ療法で
は、抗エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、ス
テロイド生合成の抑制物質、グルココルチコイドおよび
LHRH作動体またはLHRH拮抗体の投与はどのような順序で
も開始し得る。好ましくは、アンドロゲンおよび抗エス
トロゲンの投与はLHRH作動体またはLHRH拮抗体の投与が
開始される前（好ましくは２ないし４時間前）に開始さ
れる。好ましくは、性ステロイド生合成の抑制物質の投
与はLHRH作動体またはLHRH拮抗体の投与と同じ日に開始
される。しかしながら、付添いの臨床医はLHRH作動体ま
たは拮抗体の投与を、アンドロゲン、プロゲスチンおよ
び性ステロイド形成の抑制物質と同時に開始するよう選
んでもよい。
卵巣を既に外科的に除去してしまっている患者がこの
発明に従って治療されるとき、アンドロゲンおよび療法
の他の成分（使用されないLHRH作動体または拮抗体を除
く）の投与または投薬量はLHRH作動体または拮抗体が使
用される療法のために示されるものと同じである。
この発明において有用なLHRH作動体または拮抗体は、
典型的には、水または、たとえば、HCl、H2SO4、クエン
酸、酢酸、マンデル酸またはフマル酸の希酸において自
由に溶解する非品質のリン固体である。皮下注射のため
のLHRH作動体または拮抗体は、LHRH作動体または拮抗体
が約1.0mg/mlの濃度で5mlの無菌溶液を含むバイアルに
おいて供給される。
LHRH作動体または拮抗体の典型的な薬剤組成物は、LH
RH作動体または拮抗体またはその薬剤として許容可能な
酸性塩、ベンジルアルコール、リン酸緩衝液（pH6.0−
6.5）および無菌水を含む。
筋内または皮下ディーポ注射のためのLHRH作動体また
は拮抗体は相分離処理によって生互換性の、生分解性の
ポリマ、たとえばポリ（d,1−ラクチド−co−グリコリ
ド）においてマイクロカプセル化されてもよく、またペ
レットの中に形成されてもよい。ミクロスフェアは、そ
れから注射可能な準備を提供するために担体において懸
濁されてもよく、またはディーポがペレットの形状で注
射されてもよい。ラクチド−グリコリドコポリマのよう
な生互換性、生分解性ポリマおよびたとえばＤ−Ser−
ｔ−BuO6,Azgly10−LHRHのLHRH作動体を含む筋内または
皮下注射のための皮下（subderma）注射または移植また
は液体処方のための固体組成物のためには、1982年４月
25日に出版されたヨーロッパ特許出願EPA番号第58,481
号をまた参照されたい。これらの処方はペプチドの制御
された放出を許容する。
たとえば、アミノグルテチミドおよびケトコナゾール
のような性ステロイド生合成の抑制物質と、たとえばヒ
ドロコルチゾンのようなグルココルチコイド（使用され
たとき）とが典型的には、たとえばタブレット、カプセ
ルおよび同様のもののような経口投与のために習慣的な
方法で混合される。
この発明において有用なアンドロゲンおよびプロゲス
チンは、典型的には、従来の薬剤賦形剤、たとえばスプ
レイ乾燥されたラクトースおよびマグネシウムステアリ
ン酸塩で経口投与のためにタブレットまたはカプセルの
中に処方（formulate）される。抗エストロゲンは、こ
の発明で使用されたときは、糖衣丸または、たとえば懸
濁剤またはシロップのような液体状で、経口投与のため
に習慣的な方法で、たとえばカプセル、タブレットで典
型的には混合される。付加的な型の活性剤を伴って、ま
たは、なしで、１つまたはそれ以上の活性物質は、クエ
ン酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは燐酸二カルシウ
ムのような固体の粉状担体物質およびポリビニルピロリ
ドン，ゼラチンまたはセルロース誘導体のような結合剤
で混合され、おそらく、マグネシウムステアリン酸塩、
ラウリル硫酸ナトリウム、「カルボワックス」（Carbow
ax）またはポリエチレングリコールのような潤滑剤もま
た付加することによってタブレットまたは糖衣丸の芯に
入れられ得る。もちろん、経口投与形式の場合は味改良
物質が付加され得る。
療法上活性の抗エストロゲン化合物は、全体の混合物
の重さに基づいて約0.5ないし90％の濃度で、たとえば
上述の投薬量範囲を維持するために十分な量で存するべ
きである。
その他の型として、たとえば、固いゼラチンのプラグ
カプセル、およびたとえばグリセンリンのような軟化剤
または可塑剤を含む閉じられた柔軟ゼラチンカプセルを
使うことができる。プラグカプセルは、たとえば、ラク
トース、スクロース、マンニトール、ジャガイモ澱粉ま
たはアミロペクチンのような澱粉、セルロース誘導体ま
たは高度に分散されたケイ酸のような充填物での混合に
おいて、好ましくは粒状の形状で活性物質を含む。柔軟
ゼラチンカプセルでは活性物質は好ましくは植物油また
は液体ポリエチレングリコールのような適当な液体の中
に溶かされまたは懸濁されている。
経口投与の代わりに、活性化合物が非経口で投与され
てもよい。このような場合では、たとえばゴマ油または
オリーブ油において活性物質の溶液を使用することがで
きる。１つまたはそれ以上の活性物質（アンドロゲン、
抗エストロゲン、プロゲスチンおよび／または性ステロ
イド形成の抑制物質が、たとえばポリ（d,1−ラクチド
−co−グリコリド）のような生互換性、生分解性ポリマ
においてマイクロカプセル化されまたは付着され得、か
つ２週間またはそれより長い期間の間化合物の継続した
緩慢な放出を提供する皮下または筋内ディーポと呼ばれ
る技術によって皮下又は筋肉に注射される。
この発明はまた、上で論じられた乳癌または子宮内膜
癌の組合せ治療のために有益な薬剤組成物を組合せたキ
ットまたは単一のパッケージを提供する。キットまたは
パッケージはこの発明に従って薬剤組成物を使用するた
めに使用説明書を含んでもよい。この発明のこの局面は
以下の論によって例証され、それらは、乳癌または子宮
内膜癌の治療のためには、４つの構成要素のキットが抗
エストロゲン、アンドロゲンおよび性ステロイド形成の
抑制物質の経口薬剤組成物およびLHRH作動体またはLHRH
拮抗体非経口組成物を提供し、一方３つの構成要素のキ
ットは、LHRH作動体またはLHRH拮抗体非経口組成物を伴
う抗エストロゲン、アンドロゲン経口薬剤組成物、また
は抗エストロゲンおよび性ステロイド生合成の抑制物質
の経口組成物であり得るであろう。
上述の養生法を使用した前述の治療に続き、乳癌およ
び子宮内膜癌の腫瘍の成長および骨転移は抑制され、か
ついくつかの例では、完全な回復が起こり得る。
ここに使用された用語および記述は例示として述べら
れた好ましい実施例であり、かつ以下の請求の範囲によ
って規定されたようにこの発明を実行することにおいて
当業者が可能であると認める多くの変形についての制限
として意図されているのではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/16 Ａ６１Ｋ 31/16 31/48 31/48 31/565 31/565 38/04 Ｃ０７Ｊ 1/00 // Ｃ０７Ｊ 1/00 Ａ６１Ｋ 37/43 (56)参考文献 Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａ ｃｔｓ，74048182 Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，（1982）, 46（１），ｐ30〜34 Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｍｄｅｘ，Ｔ ＥＮＴＨ ＥＤＩＴＩＯＮ，2799．Ｄａ ｎａｚｏｌの項 今堀和友監修 生化学辞典 第１版 （株式会社東京化学同人）（1988−４− １）Ｐ251、下垂体前葉の項 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 45/00 A61K 31/13 A61K 31/16 A61K 31/48 A61K 31/565 A61K 37/43 C07J 1/00 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (46)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】乳癌または子宮内膜癌を治療するための薬
    剤であって、治療が必要な温血の患者における卵巣ホル
    モン分泌の抑制と治療上効果的な量の抗エストロゲンの
    前記患者への投与と組み合わせて使用されるものであ
    り、かつアンドロゲン化合物および末梢組織における性
    ステロイド前駆体からの性ステロイドの合成ステップに
    触媒作用を及ぼす酵素の抑制物質からなる群から選択さ
    れる少なくとも１つの化合物を有効成分として含み、前
    記抑制物質は、３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素
    の抑制物質、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の
    抑制物質およびアロマターゼの抑制物質からなる群より
    選択される抑制物質である、薬剤。
  2. 【請求項２】前記抑制物質を含む、請求項１に記載の薬
    剤。
  3. 【請求項３】前記抑制物質はアロマターゼの抑制物質で
    ある、請求項２に記載の薬剤。
  4. 【請求項４】前記抑制物質は、３β−ヒドロキシステロ
    イド脱水素酵素または17β−ヒドロキシステロイド脱水
    素酵素のいずれかの抑制物質である、請求項２に記載の
    薬剤。
  5. 【請求項５】前記アンドロゲン化合物および前記抑制物
    質の両方を含む、請求項１に記載の薬剤。
  6. 【請求項６】前記抑制物質はアロマターゼの抑制物質で
    あり、かつ前記アンドロゲン化合物はプロゲスチンであ
    る、請求項５に記載の薬剤。
  7. 【請求項７】前記アンドロゲン化合物はプロゲスチンで
    ある、請求項１に記載の薬剤。
  8. 【請求項８】乳癌または子宮内膜癌の治療のためのキッ
    トであって、前記キットは、抗エストロゲンを含む薬剤
    組成物を含み、かつさらに末梢組織における性ステロイ
    ド前駆体からの性ステロイドの合成ステップに触媒作用
    を及ぼす酵素の抑制物質を含む薬剤組成物を含み、前記
    抑制物質は、３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の
    抑制物質、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑
    制物質およびアロマターゼの抑制物質からなる群より選
    択される抑制物質である、キット。
  9. 【請求項９】卵巣ホルモン分泌の抑制物質をさらに含
    む、請求項８に記載のキット。
  10. 【請求項１０】アンドロゲン化合物をさらに含む、請求
    項９に記載のキット。
  11. 【請求項１１】前記抑制物質はアロマターゼの抑制物質
    であり、かつ前記アンドロゲン化合物はプロゲスチンで
    ある、請求項10に記載のキット。
  12. 【請求項１２】プロゲスチンまたはアンドロゲンをさら
    に含む、請求項８に記載のキット。
  13. 【請求項１３】前記抑制物質はアロマターゼの抑制物質
    である、請求項８に記載のキット。
  14. 【請求項１４】前記抑制物質は３β−ヒドロキシステロ
    イド脱水素酵素または17β−ヒドロキシステロイド脱水
    素酵素のいずれかの抑制物質である、請求項８に記載の
    キット。
  15. 【請求項１５】温血動物の乳癌または子宮内膜癌を治療
    するための薬剤であって、前記動物への治療上効果的な
    量の抗エストロゲンの投与と組み合わせて使用されるも
    のであり、かつ末梢組織における性ステロイド前駆体か
    らの性ステロイドの合成ステップに触媒作用を及ぼす酵
    素の抑制物質を有効成分として含み、前記抑制物質は、
    ３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物質、17
    β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物質および
    アロマターゼの抑制物質からなる群より選択される抑制
    物質である、薬剤。
  16. 【請求項１６】成長ホルモン分泌の抑制物質とACTH分泌
    の抑制物質とからなる群から選択される少なくとも１つ
    の化合物を含む、請求項15に記載の薬剤。
  17. 【請求項１７】卵巣ホルモン分泌の抑制と組み合わせて
    使用されるものである、請求項15に記載の薬剤。
  18. 【請求項１８】アンドロゲン化合物をさらに含む、請求
    項17に記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】前記抑制物質はアロマターゼの抑制物質
    であり、かつ前記アンドロゲン化合物はプロゲスチンで
    ある、請求項18に記載の薬剤。
  20. 【請求項２０】プロゲスチンまたはアンドロゲンをさら
    に含む、請求項15に記載の薬剤。
  21. 【請求項２１】前記抑制物質はアロマターゼの抑制物質
    である、請求項15に記載の薬剤。
  22. 【請求項２２】前記抑制物質は、３β−ヒドロキシステ
    ロイド脱水素酵素または17β−ヒドロキシステロイド脱
    水素酵素のいずれかの抑制物質である、請求項15に記載
    の薬剤。
  23. 【請求項２３】乳癌または子宮内膜癌の治療のための治
    療薬剤組成物であって、前記薬剤組成物は、治療上効果
    的な量の、抗エストロゲンおよび末梢組織における性ス
    テロイド前駆体からの性ステロイドの合成ステップに触
    媒作用を及ぼす酵素の抑制物質を含み、前記抑制物質
    は、３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物
    質、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物質
    およびアロマターゼの抑制物質からなる群より選択され
    る抑制物質である、治療薬剤組成物。
  24. 【請求項２４】前記組成物は、ACTH分泌の抑制物質また
    は成長ホルモン分泌の抑制物質を含む、請求項23に記載
    の薬剤組成物。
  25. 【請求項２５】卵巣ホルモン分泌の抑制物質をさらに含
    む、請求項23に記載の薬剤組成物。
  26. 【請求項２６】アンドロゲン化合物をさらに含む、請求
    項25に記載の薬剤組成物。
  27. 【請求項２７】前記抑制物質はアロマターゼの抑制物質
    であり、かつ前記アンドロゲン化合物はプロゲスチンで
    ある、請求項26に記載の薬剤組成物。
  28. 【請求項２８】プロゲスチンまたはアンドロゲンをさら
    に含む、請求項23に記載の薬剤組成物。
  29. 【請求項２９】前記抑制物質はアロマターゼの抑制物質
    である、請求項23に記載の薬剤組成物。
  30. 【請求項３０】前記抑制物質は、３β−ヒドロキシステ
    ロイド脱水素酵素または17β−ヒドロキシステロイド脱
    水素酵素のいずれかの抑制物質である、請求項23に記載
    の薬剤組成物。
  31. 【請求項３１】乳癌または子宮内膜癌の治療のキットで
    あって、前記キットは、卵巣ホルモン分泌の抑制物質を
    含む薬剤組成物、抗エストロゲンを含む薬剤組成物、な
    らびに、アンドロゲン化合物および末梢組織における性
    ステロイド前駆体からの性ステロイドの合成ステップに
    触媒作用を及ぼす酵素の抑制物質からなる群から選択さ
    れる少なくとも１つの化合物を含む薬剤組成物を含み、
    前記酵素の抑制物質は、３β−ヒドロキシステロイド脱
    水素酵素の抑制物質、17β−ヒドロキシステロイド脱水
    素酵素の抑制物質およびアロマターゼの抑制物質からな
    る群より選択される抑制物質である、キット。
  32. 【請求項３２】前記キットは前記酵素の抑制物質を含
    む、請求項31に記載のキット。
  33. 【請求項３３】前記酵素の抑制物質はアロマターゼの抑
    制物質である、請求項32に記載のキット。
  34. 【請求項３４】前記酵素の抑制物質は、３β−ヒドロキ
    システロイド脱水素酵素または17β−ヒドロキシステロ
    イド脱水素酵素のいずれかの抑制物質である、請求項32
    に記載のキット。
  35. 【請求項３５】前記キットは前記アンドロゲン化合物お
    よび前記酵素の抑制物質の両方を含む、請求項31に記載
    のキット。
  36. 【請求項３６】前記酵素の抑制物質はアロマターゼの抑
    制物質であり、前記アンドロゲン化合物はプロゲスチン
    である、請求項35に記載のキット。
  37. 【請求項３７】前記アンドロゲン化合物はプロゲスチン
    である、請求項31に記載のキット。
  38. 【請求項３８】乳癌または子宮内膜癌の治療のための薬
    剤組成物であって、薬剤として許容可能な希釈剤または
    担体、治療上許容可能な量の（Ａ）卵巣ホルモン分泌の
    抑制物質、（Ｂ）抗エストロゲン、ならびに（Ｃ）アン
    ドロゲン化合物および末梢組織における性ステロイド前
    駆物質からの性ステロイドの合成ステップに触媒作用を
    及ぼす酵素の抑制物質からなる群から選択される少なく
    とも１つの薬剤化合物を含み、前記酵素の抑制物質は、
    ３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物質、17
    β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物質および
    アロマターゼの抑制物質からなる群より選択される抑制
    物質である、薬剤組成物。
  39. 【請求項３９】前記組成物は前記酵素の抑制物質を含
    む、請求項38に記載の薬剤組成物。
  40. 【請求項４０】前記酵素の抑制物質はアロマターゼの抑
    制物質である、請求項39に記載の薬剤組成物。
  41. 【請求項４１】前記酵素の抑制物質は、３β−ヒドロキ
    システロイド脱水素酵素または17β−ヒドロキシステロ
    イド脱水素酵素のいずれかの抑制物質である、請求項39
    に記載の薬剤組成物。
  42. 【請求項４２】前記組成物は前記アンドロゲン化合物お
    よび前記酵素の抑制物質の両方を含む、請求項38に記載
    の薬剤組成物。
  43. 【請求項４３】前記酵素の抑制物質はアロマターゼの抑
    制物質であり、かつ前記アンドロゲン化合物はプロゲス
    チンである、請求項42に記載の薬剤組成物。
  44. 【請求項４４】前記アンドロゲン化合物はプロゲスチン
    である、請求項38に記載の薬剤組成物。
  45. 【請求項４５】ヒト以外の温血動物の乳癌または子宮内
    膜癌を治療する方法であって、治療が必要な動物の卵巣
    ホルモンの分泌を抑制するステップと、アンドロゲン化
    合物および末梢組織における性ステロイド前駆体からの
    性ステロイドの合成ステップに触媒作用を及ぼす酵素の
    抑制物質からなる群から選択される少なくとも１つの化
    合物および抗エストロゲンの治療上効果的な量を前記動
    物に投与するステップとを含み、前記抑制物質は、３β
    −ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物質、17β−
    ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制物質およびアロ
    マターゼの抑制物質からなる群より選択される抑制物質
    である、方法。
  46. 【請求項４６】ヒト以外の温血動物の乳癌または子宮内
    膜癌を治療する方法であって、前記動物に、治療上効果
    的な量の、抗エストロゲンおよび末梢組織における性ス
    テロイド前駆体からの性ステロイドの合成ステップに触
    媒作用を及ぼす酵素の抑制物資を投与するステップを含
    み、前記抑制物質は、３β−ヒドロキシステロイド脱水
    素酵素の抑制物質、17β−ヒドロキシステロイド脱水素
    酵素の抑制物質およびアロマターゼの抑制物質からなる
    群より選択される抑制物質である、方法。
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