HU223662B1 - Jóindulatú prosztatahiperplázia megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas, 5alfa-reduktáz inhibitort tartalmazó gyógyászati kompozíciók, kitek és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát meleg vérű állatok, köztük ember jóindulatúprosztatahiperpláziája megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmasszinergetikus hatású gyógyászati kombinációk, kitek és ezekelőállítása képezi. A kombinációk, illetve kitek a) 5?-reduktáz-inhibitor és antiandrogén, b) EM–652 vagy prodrogja, előnyösen EM–800vagy EM–652×HCl (antiösztrogén) és egy 5?-reduktáz-inhibitor,előnyösen Proscar vagy Dutasteride, c) EM–1404 vagy prodrogja (17?-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-inhibitor) és egy 5?-reduktáz-inhibitor,előnyösen Proscar vagy Dutasteride, vagy d) a b) vagy c) kombináció éstovábbi hatóanyagként egy antiandrogén, előnyösen Flutamidekombinációit tartalmazzák, és emellett kívánt esetben gyógyászaticélra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segéd- anyagot tartalmaznak.Ezek a kombinációk a szexuálszteroidok aktivitását gátolják képződésükgátlásával és/vagy azoknak a receptoroknak a gátlásával, amelyekrehatnak. ŕ

Description

A találmány tárgyát meleg vérű állatok, köztük ember jóindulatú prosztatahiperpláziája (BPH) megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyászati kombinációk, kitek és ezek előállítása képezi. A találmány szerinti kombinációk a szexuálszteroidok (androgének és ösztrogének) aktivitását gátolják képződésük gátlásával és/vagy azoknak a receptoroknak a gátlásával, amelyekre hatnak.

Az androgének szerepe a jóindulatú prosztatahiperplázia kifejlődésében jól leírt [Wilson, N. Engl. J. Med. 317, 628-629 (1987)]. Valójában a jóindulatú prosztatahiperplázia nem fejlődik ki a herék hiányában [erre való hivatkozás szerepel Wendel és munkatársai, J. Urol. 108, 116-119 (1972) munkájában],

A herék androgénkiválasztásának sebészeti vagy gyógyszeres (LHRH-agonista) kasztrációval való megszüntetése ismerten a prosztata méretének csökkenéséhez vezet [Auclair és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 76, 855-862 (1977); Auclair és munkatársai, Endocrinology 101, 1890-1893 (1977); Labrie és munkatársai, Int. J. Andrology, 2. kiég. (szerkesztő:

V. Hansson), Scriptor Publisher APR, 303-318. old., 1978; Labrie és munkatársai, J. Andrology 1; 209-228 (1980); Tremblay és Belanger, Contraception 30, 483-497 (1984); Tremblay és munkatársai, Contraception 30, 585-598 (1984); Dubé és munkatársai, Acta Endocrinol. (Kopenh.) 116, 413-417 (1987); Lacoste és munkatársai, Mól. Cell. Endocrinol. 56, 141-147 (1988); White, Ann. Surg. 22, 1-80 (1895); Faure és munkatársai, Fertil. Steril 37, 416-424 (1982); Labrie és munkatársai, Endocrine Reviews 7, 67-74 (1986); Huggins és Stevens, J. Urol. 43, 705-714 (1940); Wendel és munkatársai, J. Urol. 108, 116-119 (1972); Peters és Walsh, N. Engl. J. Med. 317, 599-604 (1987); Gabrilove és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 1331-1333 (1987)].

Több vizsgálatban kimutatták azt is, hogy az antiandrogénnel való kezelés is csökkenti a prosztata méretét [Neri és munkatársai, Endocrinology, 82, 311-317 (1968); Neri és munkatársai, Investigative Urology, 10, 123-130 (1972); Tunn és munkatársai, Acta Endocrinol. (Kopenh.) 91, 373-384 (1979); Seguin és munkatársai, Mól. Cell. Endocrinol., 21, 37-41 (1981); Lefebvre és munkatársai, The Prostate 3, 569-578 (1982); Marchetti és Labrie, J. Steroid Biochem. 29, 691-698 (1988); Lacoste és munkatársai, Mól. Cell. Endocrinol. 56, 141-147 (1988); Tunn és munkatársai, Invest. Urol. 18, 289-292 (1980); Scott és Wade, J. Urol. 101, 81-85 (1969); Caine és munkatársai, J. Urol. 114, 564-568 (1975); Stone és munkatársai, J. Urol. 141, 240A (1989); Clejan és munkatársai, J. Urol. 141, 534A (1989)].

A 3 423 507 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antiandrogén ciproteron-acetát (1 a,2a-metilén-6-klór-17a-acetoxi-6-dehidroprogeszteron) alkalmazását ismertetik jóindulatú prosztatahiperplázia kezelésére. Az említett találmány szerinti kezelésmód azonban hátrányos annyiban, hogy a ciproteron-acetát ugyancsak androgénaktivitással bír [Poyet és Labrie, Mól. Cell. Endocrinol. 32, 283-288 (1985); Labrie és munkatársai, J. Steroid Biochem. 28, 379-284 (1987)] és, ennek folytán, az androgénhatás gátlása csak részben várható. Másrészt azonban a tiszta antiandrogének önmagukban való alkalmazása (lásd a 4 329 364 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) a tesztoszteronkiválasztás növekedésével jár, amely az ösztrogénekké való nagyobb mértékű aromatizálódáshoz vezethet, amely helyzetnek jelen tudásunk szerint negatív hatása van a prosztatahiperpláziára [Jacobi és munkatársai, Endocrinology 102, 1748-1755 (1978)].

Egyes vizsgálatok azt mutatják, hogy ha kombináltan alkalmazzuk a kémiai kasztrálást (LHRH-agonisták) és egy antiandrogént, az a prosztata méretének nagyobb fokú csökkenését okozza, mint bármelyik kezelés önmagában [Séguin és munkatársai, Mól. Cell. Endocrinol. 21, 37-41 (1981); Lefebvre és munkatársai, The Prostate 3; 569-578 (1982); Marchetti és Labrie, J. Steroid Biochem. 29; 691-698 (1988)].

A prosztatában, éppúgy mint számos más szövetben a tesztoszteron irreverzíbilis módon alakul át 5a-reduktáz hatására hatásosabb androgénné, dihidrotesztoszteronná [Bruchovsky és Wilson, J. Bioi. Chem. 243, 2012-2021 (1968); Wilson, Handbook of Physiology 5 (7. rész), 491-508. old., 1975], Az 5a-reduktáz inhibitorairól azt találták, hogy gátolják a prosztata növekedését [Brooks és munkatársai, Endocrinology 109; 830 (1981); Brooks és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 169, 67 (1982); Brooks és munkatársai, Prostate 3; 35 (1982); Wenderoth és munkatársai, Endocrinology 113, 569-573 (1983); McConnel és munkatársai, J. Urol. 141, 239A (1989); Stoner, E. Lecture on the role of 5a-reductase inhibitor in benign prostatic hypertropy, 84th AUA Annual Meeting, Dallas, 1989 május 8.].

5cc-reduktáz-inhibitor [Merck L 652 931) pubertás előtti korú patkány prosztata- és ondóhólyag-fejlődésére gyakorolt gátlóhatását írták le a Proc. 71st Annual Meeting of Endocr. Soc., abst. #1165, 314. oldal, 1989 szakirodalmi helyen. Az MK-906 emberben való dihidrotesztoszteron-képződésre gyakorolt gátlóhatását írták le Gormley és munkatársai [Proc. 71st Annual Meeting of Endocr. Soc., abst. #1225, 329. oldal, 1989]; Imperato-McGinley és munkatársai [Proc. 71 st Annual Meeting of Endocr. Soc., abst. #1639,432. oldal, 1989]; Geller és Franson [Proc. 71st Annual Meeting of Endocr. Soc., abst. #1640,432. oldal, 1989]; és Tenover és munkatársai, [Proc. 71st Annual Meeting of Endocr. Soc., abst. #583, 169. oldal, 1989]. Az N,N-dietil-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17p-karboxamid (4-MA) és a 6-metilén-4-pregnén-3,20-dion (LY 207320) 5a-reduktáz-inhibitorok aktivitását Tomey és munkatársai ismertették [Proc. 71st Annual Meeting of Endocr. Soc., abst. #1226, 329. oldal, 1989].

Az androgéneknek a prosztata növekedésére gyakorolt ismert hatásán kívül számos olyan vizsgálatot végeztek el, amelyek azt mutatják, hogy a prosztata proliferációjában az ösztrogének is szerepet játszanak [Walsh és Wilson, J. Clin. Invest. 57, 1093-1097 (1976); Robinette és munkatársai, Invest. Urol. 15,

HU 223 662 Β1

425-432 (1978); Moore és munkatársai, J. Clin. Invest. 63, 351-257 (1979)]. Ezenkívül azt is kimutatták, hogy az ösztrogének kutyákban fokozzák a prosztata androgének által kiváltott növekedését [Walsh és Wilson, J. Clin. Invest. 57, 1093-1097 (1976); Jacobi és munkatársai, Endocrinology 102; 1748-1755 (1978); Tunn és munkatársai, Urol. Int. 35, 125-140 (1980)]. Az ösztrogéneknek az androgénnel indukált prosztatanövekedésre gyakorolt fokozóhatásának egy lehetséges magyarázata az a megfigyelés, hogy a 173-ösztradiol fokozza az androgénkötődést kutya prosztatájában [Moore és munkatársai, J. Clin. Invest. 63, 351-357 (1979)].

Az antiösztrogén hatású Tamoxifenről azt mutatták ki, hogy kutyákban jó hatással van szteroid által kiváltott jóindulatú prosztatahiperplázia esetén [Fűnké és munkatársai, Acta Endocrinol. 100, 462-472 (1982)]. Az antiösztrogén tamoxifennek a szteroid antiandrogén ciproteron-acetáttal együtt való adagolása jótékony hatásúnak bizonyult a betegség tüneteire jóindulatú prosztatahiperpláziában szenvedő betegek esetén [Di Silverio és munkatársai, Ipertrofia Prostatica Benigna (szerkesztők: F. Di Silverio, F. Neumann és M. Tannembaum), Excerpta Medica, 117-125. oldal, 1986]. A 4 310 523 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hatékony szerként javasolják egy antiandrogén és egy antiösztrogén kombinációját jóindulatú prosztatahiperplázia megelőzésére és/vagy kezelésére. A tamoxifen azonban saját ösztrogénaktivitással bír, ami korlátozza hatékonyságát.

Az androgének aromatizálódása révén bekövetkező ösztrogénképződés több helyen mehet végbe. Hímekben az androgének aromatizálódását kimutatták a herékben, a zsír- és izomszövetekben, a bőrben, májban, agyban és prosztatában [Schweikert és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab. 40, 413-417 (1975); Fölkér és James, J. Steroid Biochem. 49, 687-690 (1983); Longcope és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab. 46, 146-152 (1978); Lacoste és Labrie, nem publikált adatok; Stone és munkatársai, The Prostate 9, 311-318 (1986); Stone és munkatársai, Urol. Rés. 15, 165-167 (1987)]. Bizonyított, hogy a jóindulatú prosztatahiperpláziában szenvedő betegek prosztataszövetében fokozott ösztrogéntermelés megy végbe [Stone és munkatársai, The Prostate 9, 311-318 (1986)]. Ezek az adatok azt jelzik, hogy az ösztrogének helyi képződése döntő szerepet játszhat a prosztata növekedésének fokozásában a keringésben levő ösztrogének várható hatásán felül.

A 4 472 382 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban jóindulatú prosztatahiperplázia kezelését ismertetik egy antiandrogénnel és bizonyos olyan peptidekkel, amelyek LHRH-agonistaként hatnak.

A 4 596 797 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban aromatázinhibitorokat ismertetnek a prosztatahiperplázia megelőzésének és/vagy kezelésének megvalósítására.

A 4 760 053 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egyes rákok olyan kezelését ismertetik, amelyben LHRH-agonistákat antiandrogénekkel és/vagy antiösztrogénekkel és/vagy legalább egy szexuálszteroid bioszintézisének inhibitorával kombináltan alkalmaznak.

A 4 775 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek emlőrák kezelésére olyan kombinációs terápiával, amely a petefészek-szekréció sebészeti vagy kémiai gátlásában és egy antiandrogén és egy antiösztrogén adagolásában áll.

A 4 659 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban prosztatarák kezelésére szolgáló eljárást ismertetnek prosztatarákra hajlamos olyan hím állatok, köztük ember esetén, akiknek herehormonszekrécióját sebészeti vagy kémiai módon gátolták, például LHRH-agonista alkalmazásával. A kezelés abban áll, hogy egy antiandrogént, például flutamidot adagolnak legalább egy szexuálszteroid-bioszintézist gátló anyaggal, például amino-glutetimiddel és/vagy ketokonazollal kombinációban.

A jóindulatú prosztatahiperplázia az androgének és ösztrogének mindegyikének megnövekedett aktivitása hatására jön létre. A jóindulatú prosztatahiperplázia ilyen kettős etilógiája miatt a javasolt hormonális terápiák kevésbé kielégítőek, és egyikük sem előre látható, mivel gyakran elfogadhatatlan mellékhatásokat okoznak. Ezenkívül az eddig ismert kezelések ritkán eredményezik a prosztata térfogatának 20-30%-nál nagyobb mértékű csökkenését, és tünettani hatásuk ellentmondó [Scott és Wade, J. Urol. 101, 81-85 (1969); Caine és munkatársai J. Urol. 114, 564-568 (1975); Peters és Walsh. New Engl. J. Med. 317, 599-604 (1987); Gabrilove és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 1331-1333 (1987); Stone és munkatársai, J. Urol. 141, 240A (1989); Clejan és munkatársai, J. Urol. 141, 534A (1989); Stoner, E., Lecture on the role of 5a-reductase inhibitor in benign prostatic hypertrophy, 84th AUA Annual Meeting, Dallas, 1989. május 8.].

A korábbi gyakorlatban, amint az a technika állásából látható, a jóindulatú prosztatahiperplázia kezelésére adrenális szexuálszteroid-inhibitorokat alkalmaztak, ami az alábbi nem kívánt mellékhatásokkal jár.

Az adrenális szexuálszteroidaktivitás-inhibitorok a mellékvesékben hatnak, meggátolják a mellékveséket abban, hogy bizonyos szteroidprekurzorokat kiválasszanak (a szexuálszteroid-szintézis végső szakaszának sok lépése elmarad). Ezek a gátlás folytán nem képződött prekurzorok a szexuálszteroid-szintézis mellett más, kívánatos funkciókkal is bírnának.

A technika állása szerinti adrenális inhibitorok, köztük a WO 86/01105 számon közzétett PCT/US85/01454 számú szabadalmi bejelentésben szereplők, kívánt mellékvese-funkciókat károsítanak. Ez az oka annak, hogy bizonyos vegyületeket „vissza kell adagolni”. Ez konkrétan a fenti közzétételi irat 21. oldalának 1-6. sorában szerepel, amely szerint:

„Ha a szexuálszteroid-bioszintézis valamely adrenális inhibitorát alkalmazzuk, például aminoglutetamidot, a kortizolbioszintézis gátlódik. Ennek megfelelően a normális glukokortikoidszint fenntartására fiziológiás szempontból elegendő glukokortikoidot, például hidrokortizont adagolunk.”

HU 223 662 Bl

Ez a „visszaadagolás” azonban nehézséget jelent, nehéz az adagolást a természetes mellékvese-kiválasztáshoz igazítani.

A találmány célja olyan gyógyászati kombinációk biztosítása jóindulatú prosztatahiperplázia megelőzésére és/vagy kezelésére, amelyek szelektíven gátolják a prosztatatumor növekedéséhez egyébként hozzájáruló szexuális szteroidok képződését és/vagy hatását.

A találmány célja továbbá olyan gyógyászati kombinációk biztosítása, amelyek az ismerteknél hatékonyabbak prosztatahiperplázia megelőzésében, lassításában vagy visszafejlesztésében.

A találmány célja továbbá olyan, a jóindulatú prosztatahiperplázia kezelésére szolgáló gyógyászati kombinációk biztosítása, amelyek mellett a nem kívánt mellékhatások gyakorisága jelentősen csökkent.

A találmány célja továbbá olyan kitek létrehozása, amelyek olyan hatóanyag-kombinációt tartalmaznak (gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt, vagy azok jelenléte nélkül), amelyek a találmány szerinti fenti új kombinációknak megfelelő összetevőket nyújtják.

Arra a felismerésre jutottunk, hogy az antiandrogének, antiösztrogének és/vagy nem adrenális szteroidok adott kombinációi által többlethatás érhető el, ez a többlethatás a gátlás szövetfajlagos jellegében, így a nem kívánt mellékhatások kiküszöbölésében, illetve emellett a hatóanyagok eltérő hatásmechanizmusából adódó szinergetikus hatásban áll.

A találmány alapjául szolgáló új felismerés az

a) 5a-reduktáz-inhibitor és antiandrogén,

b) EM-652 vagy prodrogja, előnyösen EM-800 vagy EM-652 xHCl (antiösztrogén) és egy 5a-reduktáz-inhibitor, előnyösen Proscar vagy Dutasteride,

c) EM-1404 vagy prodrogja (17p-hidroxi-szteroid dehidrogenáz-inhibitor) és egy 5a-reduktáz-inhibitor, előnyösen Proscar vagy Dutasteride, vagy

d) a b) vagy c) kombináció és további hatóanyagként egy antiandrogén, előnyösen Flutamide kombinációinak szinergetikus hatása és az ismert hatóanyagokénál kisebb mellékhatása.

A b) kombinációban igényelt „EM-652 vagy prodrogja” hatását a későbbiekben ismertetendő, az ΕΜ-800-ra vonatkozó eredményeink alapozzák meg, mivel az EM-800 és az EM-1538 egyaránt az EM-652 prodrogjai, előbbi annak észtere, utóbbi sója. A fenti két prodrog EM-652 vegyületté való alakulását a 3. és 4. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A 3. reakcióvázlatban látható, hogy az EM 800 két észtercsoportjának észterázhatására való lehasadása révén a két szabad hidroxilcsoporttal bíró EM-652 jön létre.

Az EM-800 ΕΜ-652-vé való alakulása a szervezetben a sejtek többségében, valamint a vérben jelen lévő észterázok hatására spontán végbemegy.

Az EM-1538 kristályos, szilárd anyag, amely a szervezet in vivő vizes környezetében kloridanionra és ammóniumkationra disszociál, és sav-bázis reakcióban igen gyors, a környezet pH-ja által szabályozott deprotonálási folyamaton megy át az EM-652 vegyületet eredményezve. Ezt a reakciósort a 4. reakcióvázlatban mutatjuk be. (Ez a folyamat bármely vizes környezetben végbemegy, nemcsak biológiai közegben.) A folyamat igen gyors, lényegesen kevesebb időt vesz igénybe, mint az EM-800 aktív EM-652 vegyületté való fenti átalakulása.

Az EM-800 Kj = 4,71 nmol/1 és az EM-652 Kj=0,047 nmol/1 humán emlőrákcitoszolban mért értékei egyértelműen mutatják, hogy az utóbbi a hatásos vegyület (minél alacsonyabb a Kj-érték, annál nagyobb a receptor iránti affinitás és fordítva), lásd: Labrie et al. J. Steroid Biochemistry and Molecular Biology 69, 51-84 (1999).

A találmány szerinti megoldásban szereplő nem adrenális inhibitorok (1) a szexuálszteroid-képződést a szintézis végéhez közel gátolják, (2) anélkül, hogy csökkentenék a kívánatos funkciókkal bíró prekurzorok szintjét (amelyek a felhozott anterioritások szerinti megoldásoknál gátlás folytán nem vagy igen kis mértékben képződnek), és (3) lényegében mentesek azoktól a káros mellékhatásoktól, amelyek a fenti prekurzorok képződésének gátlásából adódnak.

A találmány szerinti nem adrenális (azaz adrenális szupresszáns hatástól mentes) inhibitorok kiküszöbölik a technika állása szerinti adrenális inhibitorok számos nem kívánt mellékhatását.

Az adrenális inhibitoroktól eltérően a találmány szerinti nem adrenális inhibitorok a perifériás szövetekben hatnak, például az 1. ábrán bemutatott enzimekre a szexuálszteroid-képződés végén vagy ahhoz közeli lépésben. így a szexuálszteroid-képződés kívánt mértékben csökken anélkül, hogy ez károsan érintené a prekurzorellátást vagy a kívánt mellékvese-funkciót. Ez jelentős javulás az ismert, a mellékvesékben ható inhibitorokhoz képest.

A találmány szerinti szinergetikus hatás tekintetében közömbös, hogy milyen inhibitort alkalmazunk 5a-reduktáz-inhibitorként, antiandrogénként, a különböző hatásmechanizmusok együtthatása a meghatározó.

A találmány szerinti gyógyászati kombinációk

a) 5a-reduktáz-inhibitor és antiandrogén,

b) EM-652 vagy prodrogja, előnyösen EM-800 vagy EM-652 xHCl (antiösztrogén) és egy 5a-reduktáz-inhibitor, előnyösen Proscar vagy Dutasteride,

c) EM-1404 vagy prodrogja (17p-hidroxi-szteroid dehidrogenáz inhibitor) és egy 5a-reduktáz-inhibitor, előnyösen Proscar vagy Dutasteride, vagy

d) a b) vagy c) kombináció és további hatóanyagként egy antiandrogén, előnyösen Flutamide kombinációit, és kívánt esetben gyógyászati szempontból szisztémás alkalmazásra megfelelő hígítóvagy hordozóanyagot is tartalmaznak.

A találmány szerinti gyógyászati kombinációk előnyösen jóindulatú prosztatahiperplázia emberben vagy meleg vérű állatban való megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmasak.

HU 223 662 Bl

A kombinációkban a hatóanyagok mennyisége széles körben változhat, előnyösen az 5a-reduktáz-inhibitor aránya az antiandrogénhez 0,1:25,0 és 25,0:0,1 közötti;

az antiösztrogén aránya az 5a-reduktáz-inhibitorhoz 0,1:25,0 és 25,0:0,1 közötti; és az 5a-reduktáz-inhibitor aránya a 17p-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-inhibitorhoz 0,1:25,0 és 25,0:0,1 közötti.

A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti szinergetikus hatású gyógyászati kombinációk előállítására szolgáló eljárás, amely abban áll, hogy ismert vagy a leírásban bemutatott módon előállított

a) 5a-reduktáz-inhibitort és antiandrogént,

b) ΕΜ-652-t vagy prodrogját, előnyösen ΕΜ-800-t vagy EM-652xHCl-t (antiösztrogén) és egy 5a-reduktáz-inhibitort, előnyösen Proscart vagy Dutasteridet,

c) EM- 1404-t vagy prodrogját (173-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-inhibitor) és egy 5a-reduktáz-inhibitort, előnyösen Proscart vagy Dutasteridet, vagy

d) a b) vagy c) kombináció összetevőit és további hatóanyagként egy antiandrogént, előnyösen Flutamide-et egymással és kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati kombinációvá formálunk.

A találmány szerinti, illetve a találmány szerint előállított kombinációkban alkalmazott hatóanyagokat ismert vagy a leírásban bemutatott módon állítjuk elő. Az „ismert módon” megjelölésen a találmány elsőbbségének napjáig ismertté vált eljárásokat értjük.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy kit jóindulatú prosztatahiperplázia megelőzésére és/vagy kezelésére, amely kit a készítmény hatóanyagait és kívánt esetben hordozó- és/vagy egyéb segédanyagait több tartályban tartalmazza, és ahol egyetlen tartály sem tartalmazza együtt valamennyi hatóanyagot, azaz a kit legalább két különböző tartályban különböző hatóanyagokat tartalmaz, amelyek egyidejűleg beadva a találmány szerinti gyógyászati kombinációknak megfelelő összetevőket nyújtják.

A találmány tárgyát képezi továbbá a jóindulatú prosztatahiperplázia megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló kit előállítására szolgáló eljárás, amely abban áll, hogy az előzőekben leírt kombinációk hatóanyagait, és kívánt esetben hordozó- és/vagy egyéb segédanyagait több tartályba szereljük ki, és egyetlen tartályba sem visszük be együtt valamennyi hatóanyagot.

A találmány szerinti említett hatóanyag-kombinációk bármelyike alkalmazható hígítóanyaggal, hordozóanyaggal és/vagy más segédanyaggal kombinálva, és orális vagy parenterális adagolással, vagy bármely szokásos módon bevihető a beteg szervezetébe.

Az 1. ábrán vázlatosan mutatjuk be a jóindulatú prosztatahiperplázia megelőzésében és/vagy kezelésében hatásos gyógyszerek hatásának helyeit. Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: DHEA, dehidroepiandroszteron; A⁵-diol, androszt-5-én-3p,17p-diol; A⁴-dion, 4-androsztén-3,17-dion; T, tesztoszteron, DHT, dihidrotesztoszteron; E_b ösztron; E₂, Πβ-ösztradiol; ER, ösztrogénreceptor; anti-E, antiösztrogén (2);

anti-A, anti-androgén (5); 173-HSD, 173-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-inhibitor (4); 3fi-HSD, 3p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-inhibitor; A³A⁴-izomeráz (6); 5a-reduktáz, 5a-reduktáz-inhibitor (1); ARO, aromatázakti vitás-inhibitor (3).

A hatás mechanizmusát ugyancsak az 1. ábrán mutatjuk be, ahol látható, hogy az androgénreceptor-antagonista („Anti-A”) blokkolja az androgénvegyületek, például a DHT androgénreceptorhoz (AR) való hozzáférését. Ezért a DHT nem képes a receptor aktiválására és ezáltal a prosztatahiperplázia káros hatásának kiváltására.

Ugyancsak az 1. ábrán látható, hogy a találmány szerinti szinergetikus kombinációkban alkalmazott további hatóanyagok a szexuálszteroid-szintézist szorítják vissza, mindegyikük más-más mechanizmus szerint. így a receptorok az androgén- vagy ösztrogénreceptor-antagonista révén válnak védetté és/vagy elkerülhetik az aktiválódást a csökkent androgénkoncentráció mellett (ami az 5a-reduktáz, az aromatáz és a 17βHDS-inhibitorok működésének eredménye).

Mind az androgén-, mind az ösztrogénreceptorok aktiválása károsan befolyásolja a jóindulatú prosztatahiperpláziát. Az ezekhez a receptorokhoz kötődő antiandrogének és antiösztrogének megakadályozzák, hogy a szexuálszteroidok nem kívánt módon aktiválják a megfelelő receptorokat.

Az 1. ábrán az is látható, hogy a találmány szerinti szinergetikus kombinációkban alkalmazott 5a-reduktáz és 173-HDS-inhibitorok az androgénszintézist szorítják vissza, mindegyikük más-más mechanizmus szerint. így az androgénreceptorok egyrészt az androgénreceptor-antagonista révén válnak védetté, másrészt elkerülhetik az aktiválódást a kombináció másik komponensének hatására csökkent androgénkoncentráció folytán.

Az antiösztrogéntartalmú kombinációk esetén az antiösztrogén az ösztrogénreceptort blokkolja, amelynek aktiválása súlyosbítja a BHP-t. Az 5a-reduktázinhibitor, illetve a 173-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-inhibitor a szexuálszteroidok képződését gátolják, ezáltal az ösztrogén- és az androgénreceptorok aktiválásának valószínűsége is csökken, így a fentihez hasonlóan a különböző mechanizmusú hatások egymást erősítik.

Egy más hatáspár szerint a 173-hidroxi-szteroiddehidrogenáz-inhibitor mind az androgének, mind az ösztrogének koncentrációjának csökkentésében hasznos, míg a kombináció másik komponense a tesztoszteron nem kívánt ösztrogénné vagy ösztradiollá, vagy a tesztoszteronnál hatásosabb DHT-vé való alakulását gátolja.

Összegezve, az 1, ábrán látható hatások, a természetes szexuálszteroidok koncentrációjának csökkentése és/vagy aktivitásuk megakadályozása révén a jóindulatú prosztatahiperplázia kezelését szolgálják. Amint látható, a kombináció két vegyületcsoportja hatásmechanizmusában eltérő, a szinergetikus hatást a különböző hatásmechanizmusok együttes hatása eredményezi, a kombinált vegyületcsöpörtök hatásmechanizmusa,

HU 223 662 Β1 azaz a gátlás módja a meghatározó, a hatás független az azonos hatásmechanizmusú vegyületek köréből az adott esetben megválasztott konkrét vegyülettől.

Az androgénreceptor aktiválása stimulálja a prosztatahiperpláziát, ezért megakadályozandó. Az is fontos azonban, hogy megakadályozzuk az ösztrogénreceptor stimulálását, mert ez is stimulálja a jóindulatú prosztatahiperpláziát. Mivel az androgénreceptorok általános gátlása nem kívánt mellékhatásokkal jár, általában előnyös az 5a-reduktáz-aktivitás gátlása, amely egy olyan enzim, amely a prosztataszövetben aktív androgén, nevezetesen a DHT képződéséhez szükséges. Más szöveteket, különösen a libidóért felelőseket a tesztoszteron stimulálja. így a libidónak a kezelés során való csökkenése minimálisra szorítható azáltal, hogy egy 5a-reduktáz-aktivitás-inhibitort alkalmazunk, és csökkentjük vagy kiküszöböljük a tesztoszteronaktivitásinhibitorok jelenlétét, amelyek a nem kívánt mellékhatásokat okozzák.

Az 5a-reduktáz-aktivitás-inhibitorok csökkentik a prosztatán belüli DHT-szintet, míg a prekurzor tesztoszteron magas szintje megmarad [McConnell és munkatársai, J. Urol. 141, 239A (1989)].

Bár előnyös az 5a-reduktáz-inhibitorok alkalmazása, ezeket a szinergetikus hatás elérése érdekében az előzőekben ismertetett kombinációban alkalmazzuk. Például az androgének tökéletesebb gátlására az 5a-reduktáz-inhibitorhoz antiandrogént adunk. Az antiandrogént átmenetileg (előnyösen 3-12 hónapon át) alkalmazzuk a jóindulatú prosztatahiperplázia gyorsabb visszafejlesztésére.

Az ösztrogénreceptor aktivitásának gátlására szolgáló egyik módszer egy, a receptorhelyhez affinitással bíró hatásos antiösztrogénvegyülettel való kezelésben áll, amely antiösztrogénvegyület a receptorhelyhez kötődik, és megakadályozza, hogy az ösztrogén ehhez a helyhez kötődjön és azt aktiválja. Fontos, hogy az antiösztrogént úgy válasszuk meg, hogy az tisztán antagonista hatással bírjon, ne legyen agonistaaktivitása. Ellenkező esetben a receptorhelyet az ösztrogén elől gátló antiösztrogén maga aktiválhatja. Az előnyös antiösztrogéneket a következőkben fogjuk ismertetni.

Mivel az összes receptorhely gátlása rendkívüli nehézségeket okoz, kívánatos, hogy egyidejűleg csökkentsük az ösztrogénreceptorok aktiválására hozzáférhető ösztrogén koncentrációját. Ezért kívánatos az ösztrogéntermelés gátlása. Amint az az 1. ábrán bemutatott vázlatból látható, számos, a mellékvesék és a herék által termelt hormon különböző biológiai utakon az ivarmirigyekben, valamint a perifériás szövetekben ösztrogénné alakítható. Az így képződött ösztrogének közül a legfontosabbak a 17P-ösztradiol és az androszt-5-én-33,17p-diol. Ezért rendkívül fontos egy 17p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-inhibitor alkalmazása. Feltételezzük, hogy az ösztrogénaktivitás hiánya emberben minimális mellékhatást okoz, ha egyáltalán okoz mellékhatást, míg jótékony hatással bír a prosztata sejtjeinek csökkentésére. Súlyos esetekben a tesztoszteronképződést is gátoljuk. A Πβ-HSD inhibitorai lezárják a függőleges 4 vonallal keresztezett szintetikus utat, amelynek jelölése az 1. ábrán „Πβ-Ηδϋ”. Ennek folytán az 1. ábrán bemutatott ösztrogén mindkét nagyobb formájának szintézise lényegében gátolt.

Az ösztrogénképződés egy jelentősebb útja T aromatizálódása E₂-vé, valamint a A⁴-dion aromatizálódása E_rgyé, amely egy gyenge ösztrogén, amely hatásos 17p-ösztradiol ösztrogénné alakul 17p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz hatására. Ezért hasznos a találmány szerinti kombináción kívül egy aromatázaktivitás-inhibitor alkalmazása. A vegyület hatékonyságától függően hasznos lehet az aromatázinhibitomak egy 17β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-inhibitorral és/vagy egy antiösztrogénnel együttesen való adagolása.

Bár egy 3p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz Δ³-Δ⁴izomeráz aktivitás inhibitor hasznos lehet mind az androgének gátlásában, mind a 17p-ösztradiol-képződés gátlásában, nem gátolja az ösztrogén A⁵-diol képződését. Ezenkívül gátolja a glükokortikoidok és mineralokortiokoidok szintézisét, így szükségessé válik a mineralokortikoid- és/vagy glükokortikoidpótlási terápia alkalmazása. Az ilyen módszert általában kedvezőtlennek ítélik meg a jóindulatú prosztatahiperplázia kezelésére.

A találmány egyik megvalósítási módja szerinti kombinációk és kitek olyan eljárást tesznek lehetővé jóindulatú prosztatahiperplázia kezelésére az ilyen kezelésre szoruló meleg vérű állatokban, beleértve az embert is, amely eljárás abban áll, hogy az állatnak terápiásán hatékony mennyiségben az előzőekben megnevezett kombinációk valamelyikét adagoljuk.

A találmány tárgyát képezik kitek vagy egyedi csomagolások, amelyek elkülönítetten tartalmazzák a találmány szerinti kombinációk hatóanyagait, előnyösen ezeket gyógyászati kombináció részeként formálva, amelyek a hatóanyagokon kívül gyógyászati célra alkalmas hígító- vagy hordozóanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat is tartalmaznak. Például egy kétkomponensű kit tartalmazhat egy 5a-reduktáz-inhibitor orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítményt és egy orális adagolásra szolgáló antiösztrogén gyógyászati készítményt.

A fentieknek megfelelően a találmány szerinti kombinációk új eljárást tesznek lehetővé a jóindulatú prosztatahiperplázia hatékony kezelésére. Ezen túlmenően a hatásos terápia eléréséhez szükséges antiösztrogén- és antiandrogénmennyiség alacsonyabb lehet, mint az ismert kezelési eljárások esetén alkalmazott.

Az ösztrogén- és androgénképződés és/vagy a prosztatasejtek növekedése optimális gátlásának kombinálásával a találmány olyan eljárást biztosít, amellyel a prosztataszövetek szaporodása maximálisan gátolható.

Egy előnyös megvalósítás szerint a találmány hatékony kombinációt nyújt jóindulatú prosztatahiperplázia megelőzésére és/vagy kezelésére erre szoruló meleg vérű hím állatokban, oly módon, hogy a kombináció 5a-reduktáz-inhibitor és egy antiösztrogén prosztatanövekedés szempontjából hatékony mennyiségét tartalmazza. Ezek a hatóanyagok adagolhatok együtt, vagy az előzőekben leírt módon bármely sorrendben.

Annak érdekében, hogy elősegítsük a kezelés hatékonyságának ellenőrzését, mérjük a mellékvese- és he6

HU 223 662 Bl reeredetű szexuálszteroidok vérplazma-koncentrációját, azaz a prekurzor szteroidokat, androgéneket és ösztrogéneket, továbbá a tumor méretét. A tumor méretét szakember számára ismert, standard eljárással mérjük, például ultrahangos eljárással vagy magmágnesesrezonancia-leképezéssel, CAT-szkenneléssel és/vagy fizikai vizsgálattal. A kezelés hatékonyságának megítélésére a vizelési zavarokkal kapcsolatos tüneteket is felhasználjuk, ilyen tünetek például a nehéz vizelés, éjjeli vizelés, a sugár erőssége, a sugár átmérője, bizonytalankodás, időszakos csepegés, napi gyakoriság, égető érzés, kényszerítő vizeletürítés és vizelet-visszatartási képtelenség. A DHT és az ösztrogének csökkent koncentrációja, valamint a tumor méretének csökkenése a sikeres kezelés jelzői, sikert jelez például az előzőekben ismertetett hatóanyagok találmány szerinti alkalmazása esetén a tumor növekedésében bekövetkező gátlás. Az androszt-5-én-3p,17P-diol (A⁵-diol) mellékveseösztrogén és a 17p-ösztradiol (E₂) petefészek-ösztrogén, valamint az androgén DHT koncentrációit szakember számára ismert eljárásokkal mérjük, amelyek például a F. Labire és munkatársai, The Prostate 4; 579-584 (1983); Luthy és munkatársai, J. Gynecol. Endocrinol. 1, 151-158 (1987) szakirodalmi helyeken szerepelnek.

A szexuálszteroid-képződés inhibitoraiként a találmány szerinti kombinációkban, mint már említettük, többek között használhatók az 5a-reduktáz-inhibitorok és a 17P-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz aktivitásinhibitorok.

Egy jellemző, megfelelő 5a-reduktáz-inhibitor az MK.-906, amely a Merck, Sharp & Dohme cég terméke [McConnel és munkatársai, J. Urol. 141, 239A (1989)]. Egy másik 5a-reduktáz-inhibitor a 17β-Ν,Νdietil-karbamoil-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on (4-MA) [Brooks és munkatársai, Endocrinology 109, 830 (1981); Liang és munkatársai, Endocrinology 112, 1460 (1983)]. Más, 5a-reduktáz-inhibitorként működő

4-azaszteroidok szerepelnek a Liang és munkatársai, J. Bioi. Chem. 259, 734-739 (1984); és Brooks és munkatársai, Steroids 47, 1-19 (1986) szakirodalmi helyeken, ugyancsak 5a-reduktáz-inhibitorként írják le a 6metilén-4-pregnén-3,20-diont is [Petrow és munkatársai, J. Endocrinol. 95, 311-313 (1982)]. Hasonló tulajdonságokat írnak le a 4-metil-3-oxo-4-aza-5apregnán-30(s)-karboxilátról [Kadohama és munkatársai, J. Natl. Cancer Inst. 74, 475 -486 (1985)].

Az LHRH-agonisták alkalmazása a legelőnyösebb kémiai kasztrációs eljárás. Az LHRH-agonisták nem képezik a találmány szerinti kombinációk részét, de azok mellett célszerűen használhatók.

Az „LHRH-agonista” kifejezésen a természetes luteinizáló hormont felszabadító hormon (LHRH), az L-piroglutamil-L-hisztidil-L-triptofil-L-szeril-Ltirozil-glicil-L-leucil-arginil-L-prolil-glicil-NH₂-szerke zetű dekapeptid szintetikus analógjait értjük.

Fenti célra jellemzően alkalmas LHRH-agonisták például a következő nonapeptidek és dekapeptidek: L-piroglutamil-L-hisztidil-L-triptofil-L-szerilL-tirozil-X-Y-L-arginil-L-prolil-Z, ahol X jelentése D-triptofil, D-leucil, D-alanil, iminobenzil-D-hisztidil,

3-(2-naftil)-D-alanil, O-terc-butil-D-szeril, D-tirozil, D-lizil, D-fenil-alanil- vagy N-metil-D-alanil- és Y jelentése L-leucil, D-leucil, N^a-metil-D-leucil, N^a-metil-L-leucil vagy D-alanil és Z jelentése glicil-NHR! vagy NHR, ahol R, jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy halogénezett rövid szénláncú alkilcsoport. Rövid szénláncú alkilcsoporton például metil-, etil-, propil-, pentil-, hexil-, izobutil- és neopentilcsoportot értünk. Halogénezett rövid szénláncú alkilcsoporton például -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃ csoportokat értünk. A fluoratom előnyös a halogénatomok között.

Előnyösek azok a nonapeptidek, amelyekben Y jelentése L-leucil, X jelentése a kiválasztott aminosavak optikailag aktív D-formája, és Z jelentése -NHC₂H₅; így a [D-Trp⁶, dez-Gly-NH2'°]LHRH etil-amid (X=D-Trp⁶); [D-Ser-T-BuO)⁶, dez-Gly-NH2'°]LHRH etil-amid [X-D-Ser(t-BuO⁶)]; [D-Leu⁶, dez-GlyNH2'°]LHRH etil-amid (X=D-Leu⁶, [D-His(Bzl)⁶, dez-Gly-NH2^,0]LHRH etil-amid (X=imino-benzil-DHis⁶) és [D-Ala⁶, dez-Gly-NH₂ ¹⁰]LHRH etil-amid (X=D-Ala⁶).

Az előnyös dekapeptidek közé tartoznak a [DTrp⁶]LHRH, ahol X=D-Trp, Y=L-leucil, Z=glicilNH2, a [D-Phe⁶]LHRH, ahol X=D-fenil-alanil, Y=Lleucil és Z=glicil-NH2) vagy a [D-Nal(2)⁶LHRH, amely olyan [⁹³-3-(2-naftil)-D-Ala⁶]LHRH, ahol X=3(2-naftil)-D-alanil, Y=L-leucil és Z=glicil-NH₂.

Más alkalmazható LHRH-agonisták a természetes LHRH α-aza-analógjai, különösen a [D-Phe⁶, Azgly’°]LHRH, [D-Tyr(-Me)⁶, Azgly'°]LHRH, és a [D-Ser-(t-BuO)⁶, Azgly'°]LHRH, amelyeket A. S. Dutta és munkatársai, [J. Med. Chem. 21, 1018 (1978)] ismertetnek, valamint ezek leírása szerepel a 4 100 274, a 4 024 248 és a 4 118 483 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.

A jellemző LHRH-antagonisták közé tartoznak az [N-Ac-D-p-Cl-Phe¹-², D-Phe³, D-Arg⁶, D-Ala'°]LHRH [J. Ercheggi és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 100, 915-920 (1981); az [N-Ac-D-p-ClPhe·,², D-Trp³, D-Arg⁶, D-Ala¹⁰]LHRH [D. H. Coy és munkatársai, Endocrinology, 110, 1445-1447 (1982)]; az [N-Ac-D-(3-(2-naftil)-OAla)>, D-p-Cl-Phe², D-Trp³, D-hArg(Et₂)⁶, D-Ala’°]LHRH és az [N-Ac-Pro·, D-pF-Phe², D-(3-(2-naftil)-Ala³’⁶]LHRH [J. J. Nestor és munkatársai, J. Steroid Biochem. 20 (6B), 1366 (1984); a 4 481 190 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, LHRH-antagonistaként hasznos nona- és dekapeptid LHRH-analógok (J. J. Nestor és munkatársai); az erősen összenyomott gyűrűs antagonisták analógjai, a ciklo[A² Pro’, D-p-Cl-Phe², D-Trp³·⁶, N-Me-Leú⁷, P-Ala'®]LHRH [J. Rivier, J. Steroid Biochem,, 20 (6B), 1365 (1984)]; és az [N-AcD-(3-(2-naftil)-Ala', D-p-F-Phe², D-Trp³, DArg⁶]LHRH [A. Corbin és munkatársai, J. Steroid Biochem. 20 (6B) 1369 (1984)].

Előnyösek azok a nonapeptidek, amelyekben Y jelentése L-leucil, X jelentése a kiválasztott aminosavak optikailag aktív D-formája és Z jelentése -NHC₂H₅, ilyenek a [D-Trp⁶, dez-Gly-NH₂’°]LHRH etil-amid

HU 223 662 BI (X = D-Trp⁶); a [D-Ser-terc-BuO)⁶, dez-GlyNH2¹⁰]LHRH etil-amid [X-D-Ser(terc-BuO6)]; a [DLeu⁶, dez-Gly-NH2^l0]LHRH etil-amid (X=D-Leu⁶); a [D-His(Bzl)⁶, dez-Gly-NH2'°]LHRH etil-amid (X = imino-benzil-D-His⁶) és a [D-Ala⁶, dez-GlyNH₂‘°]LHRH etil-amid (X=D-Ala⁶).

Az előnyös dekapeptidek közé tartoznak a következők: [D-Trp⁶]LHRH, ahol X=D-Trp, Y=L-leucil, Z=glicil-NH2, [D-Phe⁶]LHRH, ahol X=D-fenil-alanil, Y=L-leucil és Z=glicil-HN2) vagy [D-Nal(2)⁶]LHRH, amely [⁹³-3-(2-naftil)-D-Ala⁶]LHRH, ahol X=3(2-naftil)-D-alanil, Y=L-leucil és Z=glicil-NH₂.

További hasznos LHRH-agonisták a természetes LHRH α-aza-analógjai, különösen a [D-Phe⁶, Azgly*°]LHRH, [D-Tyr(-Me)⁶, Azgly¹⁰]LHRH és a [D-Ser-(terc-BuO)⁶, Azgly¹⁰]LHRH, amelyeket A. S. Dutta és munkatársai [J. Med. Chem., 21, 1018 (1978)] ismertetnek, valamint ezek leírása szerepel a 4 100 274, a 4 024 248 és a 4 118 483 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.

A jellemző, alkalmas LHRH-antagonisták közé tartoznak az [N-Ac-D-p-Cl-Phe¹-², D-Phe³, D-Arg⁶, DAla¹⁰]LHRH [J. Ercheggi és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 100, 915-920 (1981)]; az [N-Ac-D-p-Cl-Phe¹·², D-Trp³, D-Arg⁶, D-Ala'°]LHRH [D. H. Coy és munkatársai, Endocrinology, 110; 1445-1447 (1982)]; az [N-Ac-D-(3-(2-naftil)-OAla)>; D-p-Cl-Phe², D-Trp³, D-hArg(Et₂)⁶, D-Ala¹⁰]LHRH és az [N-Ac-Pro¹, D-p-F-Phe², D-(3-(2-naftil)Ala³'⁶]LHRH [J. J. Nestor és munkatársai, J. Steroid Biochem., 20, (6B), 1366 (1984); a 4 481 190 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, LHRH-antagonistaként hasznos nona- és dekapeptid LHRH-analógok; és az erősen összenyomott gyűrűs antagonisták analógjai, a ciklo[A³ Pro¹, D-p-Cl-Phe², D-Trp³’⁶, N-Me-Leu⁷, p-Ala¹⁰]LHRH [J. Rivier; J. Steroid Biochem., 20 (6B), 1365 (1984)]; és az [N-Ac-D-3-(2-naftil)-Ala*, D-p-F-Phe², D-Trp³, DArg⁶]LHRH [A. Corbin és munkatársai, J. Steroid Biochem. 20 (6B) 1369(1984)].

További LHRH-agonista és -antagonista analógokat ismertetnek az LHRH and its Analogs [szerkesztők: Β. H. Vickery és munkatársai, 3-10. oldal (J. J. Nestor), 11-22. old. (J. Rivier és munkatársai) és 22-33. old. (J. J. Nestor és munkatársai), valamint a The Case fór LHRH-agonists (Clinical Oncology, szerkesztők: Furr és Denis), Bailliere Tindall, 2. kötet, 3. szám, 559-570. old., 1988 szakirodalmi helyen].

A hasznos LHRH-agonisták és -antagonisták célszerűen a Stewart és munkatársai eljárása szerint [„Solid Phase Peptide Synthesis” (1969 Freeman & Co., San Francisco, 1. old.)] állíthatók elő, de alkalmazhatók oldatfázisú szintéziseljárások is.

Az alkalmazásra kerülő nona- és dekapeptidek célszerűen szilárd hordozóhoz kötöttek, például 1% keresztkötéses pro-Merrifield-gyantához, automata peptidszinzetizátor alkalmazása révén. Általában a peptidkémiában jól ismert oldallánc védőcsoportokat alkalmazunk, miközben a terc-butil-oxi-karbonil-aminosavat egy benzhidril-amid-gyantához kötött növekvő pepiidhez kapcsoljuk diciklohexil-karbodiimidkatalízis mellett. A terc-butil-oxi-karbonil védőcsoportot minden lépésben trifluor-ecetsawal távolítjuk el. A nona- vagy dekapeptidet hidrogén-fluorid alkalmazásával távolítjuk el a gyantáról és fosztjuk meg védőcsoportjaitól. A nyerspeptidet szokásos eljárásokkal, például gélszűréssel és megoszlásos kromatografálással, adott esetben liofilezéssel tisztítjuk [lásd a D. H. Coy és munkatársai, J. Med. Chem. 19, 423-425 (1976) szakirodalmi helyen].

A találmány szerinti kombinációkban alkalmazható antiandrogének közé tartozik (de nem erre korlátozódik) a Flutamide, amely az EULEXIN márkanéven beszerezhető (Schering-Plough Corp., Kenilworth, New Jersey), a Nilutamid, amely az ANANDRON márkanéven beszerezhető (Roussel of Paris, Franciaország), a ciproteron-acetát, amely az ANDROCUR márkanéven beszerezhető (Schering AG, Berlin), és a Casodex (ICI Pharmaceuticals, Macclesfield, England). Az antiandrogén előnyösen molekulaszerkezetének egy részeként egy helyettesített vagy helyettesítő nélküli androgénmagot tartalmaz, és molekulaszerkezetének másik részeként egy -R*[-B-R²-]_x L-G oldalláncot az előzőekben megadottak szerint. Az előnyös vegyületek szintézisének számos lehetősége szerepel Labrie és Mérand amerikai egyesült államokbeli, „Androgen Derivatives fór use in the inhibition of sex steroid activity” című, jelen bejelentéssel azonos bejelentési napon tett szabadalmi bejelentésében, amelyet teljes terjedelmében referenciaként építünk leírásunkba. Egy előnyös antiandrogén az (5) általános képletű vegyület, amelyben x értéke 10, ez a vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő.

1. példa

N-Butil,N-metil-l 1-(17 f>-hidroxi-4’-androszten3 '-on-7 ’a-il)-undekánamid (EM 101) [(5) általános képletű vegyület, x értéke 10] szintézise [1. reakcióvázlat]

17fi-Acetoxi-7a-(11 ’-hidroxi-undekanil)-4androszten-3-on [(2) képletű vegyület] előállítása Mágneses keverővei ellátott, lánggal szárított berendezésben argongáz-atmoszféra alatt lévő, 1,9 g, jóddal aktivált magnéziumhoz cseppenként hozzáadjuk 25 g, 74 mmol 11-bróm-undekanol-tetrahidropiranil-éter 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd -30 °C hőmérsékletre hűtjük, és gyorsan hozzáadunk 0,3 g vízmentes réz(I)-kloridot. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 4 óra alatt hozzácsepegtetjük 10 g, 30,5 mmol kereskedelmi 4,6androsztadién-17P-ol-3-on-acetát [(1) képletű vegyület] 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát. 35 perc múlva az elegyhez 6 ml ecetsavat és 100 ml vizet adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. Ezután a szerves anyagot éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 35 ml ecetsavban és 100 ml vízben oldjuk, és 48 órán át

HU 223 662 Bl szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a szerves anyagot éterrel háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A terméket szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (Kieselgel, 60F254, Merck, 0,063-0,200 mm, 150 g). Eluensként metilén-klorid és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 9,2%-os hozammal 1,46 g, 2,8 mmol 17p-acetoxi7α-( 11 ’-hidroxi-undekanil)-4-androszten-3-ont [(2a) képletű vegyület] nyerünk színtelen olaj formájában;

IR ^vmax. (tisztán): 3450, 1740, 1685, 1620 és

1245 cm-';

NMR 0,84 (s, 3H, 18’-CH₃), 1,21 (s, 3H, 19’-CH₃),

2,05 (s, 3H, OCOCH₃), 3,61 (t, 2H, J=6,59 Hz,

H-C.l’), 4,61 (t, 1H, J=7,69 Hz, H-C.17) és 5,73 (s, 1H, H-C.4), továbbá nyerünk még 5,6%-os hozammal 0,9 g, 1,7 mmol 17p-acetoxi-7p-(l l’-hidroxi-undekanil)-4-androszten-3-ont [(2b) képletű vegyület] színtelen olaj formájában.

11-(17 ’P-Acetoxi-4 '-androszten-3 ’-on-7 ’a-il)undekánsav [(3) képletű vegyület] előállítása 800 mg 1,6 mmol (2a) képletű 17p-acetoxi-7cc(ll’-hidroxi-undekanil)-4-androszten-3-on 50 ml acetonban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és keverés mellett, 5 perc alatt hozzáadunk 0,283 ml Jones-reagens-oldatot (8 n krómsavoldat). 15 perc múlva az elegyhez 0,5 ml izopropanolt, majd vizet adunk, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 740 mg nyers 1 l-(17’P-acetoxi-4’androszten-3’-on-7’a-il)-undekánsavat [(3) képletű vegyület] nyerünk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.

N-Butil,N-metil-l 1-(17 '\t-acetoxi-4 ’-androszten3 ’-on-7’a.-il)-undekánamid [(4) képletű vegyület] előállítása

390 mg, 0,78 mmol fenti, (3) képletű undekánsavszármazék 8 ml vízmentes metilén-kloridban készült oldatát -10 °C hőmérsékletre hűtjük, és keverés mellett hozzáadunk 240 μΐ triizobutil-amint és 140 μΐ izobutil-klór-formiátot. 30 perc múlva az elegyhez 1,8 ml N-metil-butil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután metilén-kloridot adunk hozzá, a szerves fázist 1 n hidrogén-kloriddal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen (Kieselgel, 60F254, Merck, 0,063-0,200 mm, 20 g) kromatografáljuk. Eleunsként dietil-éter és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így a (2a) képletű alkoholra számított 46%-os hozammal 230 mg, 0,39 mmol N-butil,N-metil-11 -(17 ’ P-acetoxi-4’ -androszten-3 ’on-7’a-il)-undekánamidot [(4) képletű vegyület] nyerünk színtelen olaj formájában;

IRv_max (tisztán): 1740, 1680, 1640 és 1240 cm-·; NMR 0,84 (s, 3H, 18’-CH₃, 0,95 (t, 3H, J=6,93 Hz,

N-(CH₃)₃C//₃), 1,21 (s, 3H, 19’-CH₃), 2,04 (s, 3H,

OCOCH₃), 2,91 és 2,97 (2s, 3H, N-CH₃), 3,26 és

3,36 (2t, J=7,86 Hz, N-CH₂C₃H₇), 4,61 (t, 1H,

J=8,42 Hz, H-C.17’) és 5,72 (s, 1H, H-C.4’).

N-Butil, N-metil-11-(17 'fi-hidroxi-4 ’-androszten3 ’-on-7’a-i/)-undekánamid [(5) képletű vegyület, (EM101)] előállítása

170 mg, 0,29 mmol fenti, (4) képletű acetoxi-amidot 20 ml metanolban és 2 ml 6%-os kálium-karbonátoldatban oldunk, majd az elegyet 200 percen át 65 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 1 ml ecetsavat és 150 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél száraz oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (Kieselgel, 60F254, Merck, 0,063-0,200 mm, 20 g). Eluensként dietil-éter és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 58%-os hozammal 94 mg, 0,17 mmol N-butil,N-metil-1 1-(17’P-hidroxi4’-androszten-3’-on-7’a-il-undekánamidot (EM 101) nyerünk színtelen olaj formájában.

IR v_max (tisztán). 3400, 1670 és 1640 cm^-1;

NMR 0,80 (s, 3H, 18’-CH₃), 0,95 (t, 3H, J = 6,75 Hz,

N-(CH₂)₃Ctf₃), 1,21 (s, 3H, 19’-CH₃), 2,91 és

2,97 (2s, 3H, N-CH₃), 3,25 és 3,35 (2t, 2H,

J = 7,3 Hz, N-C//₂C₃H₇), 3,67 (t, 1H, J = 8,18,

H-C.17’) és 5,72 (s, 1H, H-C.4’).

2. példa

3-Karbonil-helyettesített 1,3,5(10)-ösztratrién-l 7spiro(dimetil-A-lakton) előállítása. (Az eljárást a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.)

2A. példa spiro[3-Trifluor-metánszulfonil-oxi-l,3,5(10)ösztratrién-17(R)-2 ’-(5 ',5 ’-dimetil-6 ’-oxo)tetrahidropirán] [(107) képletű vegyület]

500 mg, 1,35 mmol (89) képletű vegyület, 0,355 ml (3,05 mmol) 2,6-lutidin és 33 mg, 0,27 mmol 4-dimetil-aminopiridin 25 ml száraz diklór-metánban készült oldatát argongáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,308 ml, 1,83 mmol trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk hozzá, és az elegyet 45 percig keverjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 2%-os hidrogén-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyerstermékül kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 49:1 és hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegye közötti gradienst alkalmazunk. 80%-os hozammal 540 mg (107) képletű trifluor-metánszulfonátot kapunk. (EM-1399).

IR(CHC1₃) 2957,2872, 1711, 1490, 1426, 1248, 1214,

1141,926, 846, 621 cm ';

•H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,03 (s, 3H), 1,28 (s,

3H), 1,29 (s, 3H), 1,35-2,40 (m, 17H), 2,88 (m,

2H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, J=8 Hz, 1H), 7,33 (d,

J=8,7 Hz, 1H);

HU 223 662 Bl •³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 14,32, 23,22, 25,48,

25,80, 26,89, 27,57, 27,68, 29,37, 31,49, 31,80,

34,69 37,72, 38,46, 43,66, 47,10, 48,59, 93,43,

116,54, 118,08, 120,80, 121,07, 127,05, 139,31,

140,43, 147,46, 177,70.

2B. példa spiro[3-Karboxi-l, 3,5(10)-ösztradién-l 7(R)-2 (5 ’,5 ’-dimetil-6 ’-oxo)tetrahidropirán] (EM-1401)

A módszer: 560 mg, 1,12 mmol (107) képletű vegyület, 440 mg, 4,48 mmol kálium-acetát 12,6 mg, 0,056 mmol palládium-acetát és 125 mg, 0,255 mmol l,l’-bisz(difenil-foszfmo)ferrocén 20 ml dimetil-szulfoxidban készült elegyét 20 percig szén-monoxiddal öblítjük át, és szén-monoxid-ballon alatt 80 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet ezután 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A reakcióelegyet flash-kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 19:1 és diklór-metán és metanol 4:1 közötti gradiensét alkalmazzuk. 68%-os hozammal 300 mg karbonsavat nyerünk (EM-1401).

IR (KBr) 2937, 2872, 1718, 1676, 1388, 1314, 1230,

1180, 1160 cm-·;

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃+CD₃OD) δ 0,75 (s, 3H),

1,01 (s, 6H), 1,10-2,17 (m, 17H), 2,65 (m, 2H),

7,09 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (d,

J=8,5 Hz, 1H);

13C-NMR (75 MHz, CDC1₃+CD₃OD) δ 13,71, 22,75,

24,98, 25,27, 26,65, 26,87, 28,76, 30,84, 31,46,

34,21, 37,33, 38,22, 43,84, 46,74, 93,92, 124,84,

126,52, 127,32, 129,91, 136,31, 144,94, 168,70,

178,97.

2C. példa spiro[3-Benzil-oxi-karbonil-1,3,5(1O)-ösztratrién17(R)-2 ’-(5 ’,5 ’-dimetil-6 ’-oxo)tetrahidropirán] [(108) képletű vegyület],

A (107) képletű vegyület, 3,25 ekvivalens trietilamin, 0,07 ekvivalens palládium-acetát, 0,06 ekvivalens l,3-bisz(difenil-foszfino)propán és 1,5 ekvivalens és nagy felesleg közötti mennyiségű alkohol DMF-ben készült elegyét (10 tömeg/térfogat%-os) 20 percig szén-monoxiddal öblítjük, majd szén-monoxid-ballon alatt 90 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az elegyet háromszori flash-kromatográfiás tisztításnak tesszük ki (két alkalommal eluensként benzol és aceton 4:1 arányú elegyét, egy alkalommal hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk, 70%-os hozammal nyerjük az EM-1398 terméket, amely olyan (108) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése benzilcsoport.

IR(CHC1₃) 2938, 1716, 1293, 1262, 1177, 1152, 1130,

1109, 732cm->;

‘H-NMR (300 MHz,), CDC1₃) δ 1,02 (s, 3H), 1,28 (s,

3H), 1,29 (s, 3H), 1,34-1,41 (m, 17H), 2,91 (m,

2H), 5,35 (s, 2H), 7,33-7,45 (m, 6H), 7,79 (s, 1H),

7,83 (d, J=8,lHz, 1H);

‘3C-NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 14,39, 23,28, 25,55,

25.74, 27,14, 27,64, 27,75, 29,25, 31,56, 31,93,

34.75, 37,77, 38,56, 44,34, 47,16, 48,82, 66,42,

93,50, 125,34, 126,90, 127,45, 128,05, 128,10,

128,52, 130,23, 136,22, 136,81, 145,49, 166,55,

177.75,

2D. példa spiro]3-Karboxi-l,3,5(10)-ösztradién- 17(R)-2’(5’,5’-dimetil-6’-oxo)tetrahidropirán] [(EM-1401) képletű vegyület],

B módszer: 350 mg, 0,72 mmol (108) képletű vegyület és 50 mg 10% fémtartalmú aktivált szénhordozós palládiumkatalizátor 40 ml etil-acetátban készült elegyét hidrogénballon alatt 3 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután celiten szűrjük, és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és tetrahidrofurán 19:1 és diklór-metán és tetrahidrofurán 3:1 közötti gradiensét alkalmazzuk. 84%-os hozammal 240 mg fenti karbonsavat nyerünk (EM 1401). Egy a termékből vett mintát metanol és tetrahidrofurán elegyéből kristályosítunk (a termékjellemzőit a 2B. példában ismertettük).

2E. példa spiro[3-Karbamoil-l,3,5(10)-ösztradién-l 7(R)-2 (5 ',5 ’-dimetil-6’-oxo)tetrahidropirán] [(109) általános képletű vegyületek körébe tartozó EM-1404],

EM-1401 és 15 ekvivalens piridin száraz diklórmetánban készült oldatát (1,6 tömeg/térfogat%) argongáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 6 ekvivalens oxalil-kloridot adunk hozzá, és 0,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 4 órán át keverjük. Az elegyet ezután bepároljuk, száraz tetrahidrofuránban oldjuk (1,6 tömeg/térfogat%-ra), 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 10 ekvivalens amint adunk hozzá, és 15 percig keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és aceton 19:1 és hexán és aceton 3:2 közötti gradiensét alkalmazzuk. 65%-os hozammal nyerjük az EM-1404 jelölésű terméket, amely olyan (109) általános képletű vegyület, amelynek képletében R'=R²=H. Az EM-1404 vegyület közelebbről a (2) képlettel írható le.

IR(CHC1₃) 3433, 3350, 2941, 2873, 1702, 1664, 1611,

1388, 1310, 1159 cm-';

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃+ CD₃OD) δ 0,73 (s, 3H),

0,99 (s, 6H), 1,10-2,16 (m, 17H), 2,64 (m, 2H),

7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,32 (d,

E=9 Hz, 1H);

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃+ CD₃OD) δ 13,69, 22,72,

24,96, 25,27, 26,64, 26,84, 28,78, 29,09, 30,81,

31,44, 34,19, 37,31, 38,27, 43,72, 46,74, 93,92,

124,20, 124,93, 127,70, 130,00, 136,45, 143,88,

170,63, 178,96.

HU 223 662 Β1

A találmány szerinti szinergetikus kombinációs készítményekhez kiegészítésül használható, a találmány szerinti kombinációknak részét nem képező, antiösztrogének közé tartoznak többek között a Tamoxifen, amely kereskedelmi forgalomban az Imperial Chemical Industries cégtől beszerezhető.

Az 5a-reduktáz-inhibitort, az antiösztrogént, a 17P-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz aktivitásinhibitort, és ahol lehetséges, az antiandrogént és az LHRHagonistát vagy -antagonistát helyi, parenterális vagy orális gyógyászati készítmény formájában adjuk be. Ha a találmány szerinti kombinációs készítmény mellett a kombináció részét nem képező LHRH-agonistát vagy -antagonistát is alkalmazunk, azt parenterálisan adagoljuk, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás injekció vagy infúzió, vagy orrcsepp vagy kúp formájában. Az LHRH-agonista vagy -antagonista biokompatibilis, biológiailag lebomló polimerbe, például poli(d,l-laktid-koglikolid)-ba mikrokapszulázható vagy ehhez köthető, és szubkután vagy intramuszkulárisan beinjektálható az úgynevezett szubkután vagy intramuszkulárisdepó-technikával, így az LHRH-agonista vagy -antagonista 30 napon át vagy ennél hosszabb időn át tartó, folyamatos, lassú felszabadulása biztosítható. Az LHRH-agonista vagy -antagonista adagolásának előnyös útja a szubkután vagy intramuszkuláris depóinjekció. Az antiösztrogént előnyösen orálisan adagoljuk. Az 5a-reduktáz-inhibitor, az antiandrogén, az antiösztrogén és a 17p-hidroxiszteroid-dehidrogenáz aktivitásinhibitor orálisan is adagolható. Az antiösztrogén és a 173-hidroxiszteroid-dehidrogenáz aktivitásinhibitor beadható lassan felszabaduló készítmény formájában is, például poli(d,l-laktid-koglikolid)-dal formált készítményként vagy implantátumként.

A beadandó komponensek mindegyikének mennyiségét a kezelőorvos határozza meg, figyelembe véve a betegség etiológiáját és súlyosságát, a beteg állapotát és korát, az egyes komponensek hatását és más tényezőket. A találmány szerint az alábbi dózistartományok megfelelőek.

Az LHRH-agonistát vagy -antagonistát általában 10-5000 pg/nap dózisban adagoljuk, ezen belül az LHRH-agonisták adagolása esetén a 10-1500 pg/nap és mintegy 250 (előnyösen 50 pg-500 pg/nap), az LHRH-antagonisták esetén mintegy 100-2000 pg/nap az előnyös tartomány.

Az LHRH-agonisták vagy -antagonisták adagolhatok szubkután úton is, 500 pg napi dózisban az első 30 napon át, majd szubkután napi 250 pg dózisban, függetlenül a beteg testtömegétől. Ha LHRH-agonistát vagy -antagonistát adagolunk, azt egy 30 napos időszakban egyszer alkalmazzuk, előnyösen 750-15000 pg/30 napos időszak dózisban. Hasonló napi felszabadulási dózisokat alkalmazunk a hosszabb tartamú szabályozottan felszabaduló készítmények esetén.

A 17p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (Πβ-HSD) aktivitásinhibitorok előnyös adagolási dózisa 0,1-25 mg/testtömeg-kg, nap, előnyösen napi 200 mg dózist adagolunk két egyenlő részre elosztva.

Az antiösztrogénkompozíciót 0,05-25 mg/testtömeg-kg, nap dózisban adagoljuk, előnyösen 20 mg, még előnyösebben 40 mg dózist két egyenlő részre elosztva adunk be.

Az 5a-reduktáz-inhibitor-kompozíciókat 0,1-25 mg/testtömeg-kg, nap dózisban adagoljuk, előnyösen 50 mg dózis/nap mennyiséget alkalmazunk két egyenlő részre elosztva.

Az antiandrogénkompozíciókat 0,5-25 mg/testtömeg-kg, nap dózisban adagoljuk, előnyös a napi 750 mg dózis három egyenlő részre osztva.

Az LHRH-agonista vagy -antagonista, antiösztrogén, antiandrogén, aromatázinhibitor és 17βHSD-aktivitás-inhibitor hatóanyagok mindegyike beadható külön, vagy ha az adagolás módja azonos, ezek mindegyike vagy közülük legalább kettő egy kompozícióban is adagolható, de bármely adagolási mód mellett az LHRH-agonistának az antiösztrogénhez, az antiandrogénhez, a 17p-HSD-aktivitás-inhibitorhoz viszonyított előnyös napi dózisaránya mintegy 250 pg LHRH-agonista: mintegy 750 mg antiandrogén: mintegy 40 mg antiösztrogén: mintegy 40 mg Πβ-HSDakti vitás-inhibitor.

A jóindulatú prosztatahiperplázia előnyösen kezelhető az

a) 5a-reduktáz-inhibitor és antiandrogén,

b) EM-652 vagy prodrogja, előnyösen EM-800 vagy EM-652 xHCl (antiösztrogén) és egy 5a-reduktáz-inhibitor, előnyösen Proscar vagy Dutasteride, vagy

c) EM-1404 vagy prodrogja (17p-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-inhibitor) és egy 5a-reduktázinhibitor, előnyösen Proscar vagy Dutasteride, kombinációkkal, súlyos esetben a b) vagy c) kombináció egy antiandrogént is tartalmazhat, és a kombináció mellett kiegészítőleg a találmány szerinti kombináció részét nem képező LHRH-agonistát vagy -antagonistát is alkalmazhatunk.

Az előnyös dózisok a következők: az LHRHagonistát vagy -antagonistát általában mintegy 10-2000 pg/nap dózisban adagoljuk, a 10-500 pg/nap, 50-250 pg/nap és 250-500 pg/nap dózisok előnyösek. Legelőnyösebben az LHRH-agonistát vagy -antagonistát szubkután adagoljuk az első harminc napban napi 500 pg-os dózisban, ezt követően, ugyancsak szubkután napi 250 pg dózisban, függetlenül a beteg testtömegétől. Ha az LHRH-agonistát vagy -antagonistát 30 naponként egyszer, intramuszkuláris vagy szubkután depóinjekció formájában adagoljuk, mintegy 300-60 000 (esetenként 10 000) pg dózist alkalmazunk 30 naponként, előnyös a 30 naponkénti 750-2000 pg dózis. Az antiandrogénkompozíciót általában 0,5-25 mg/testtömeg-kg, nap dózisban adagoljuk, előnyösen 400, különösen előnyösen 750 mg/nap dózist alkalmazunk három egyenlő részre elosztva.

Az antiösztrogént és a 17p-HSD-aktivitás-inhibitort 0,1-25 mg/testtömeg-kg, nap dózisban adagoljuk, előnyösen 100 mg, még előnyösebben 50 mg napi dózist alkalmazunk két egyenlő részre elosztva.

HU 223 662 Bl

Az LHRH-agonistát vagy -antagonistát, az antiandrogént, az antiösztrogént, az 5a-reduktáz-inhibitort, a 17p-HSD-aktivitás-inhibitort, az aromatázinhibitort külön-külön adagoljuk, vagy ha az adagolás módja azonos, ezek mindegyike vagy közülük kettő, vagy három adagolható egy kompozícióban, de arányuk minden esetben napi mintegy 750 pg LHRH-agonista: mintegy 250 pg antiandrogén: előnyösen 40 mg antiöszrogén aránynak megfelelő.

A találmány szerint a jóindulatú prosztatahiperplázia terápiájában előnyösen [D-Trp⁶, des-GlyNH₂'°]LHRH etil-amid LHRH-agonistát adagolunk szubkután, napi egyetlen 500 pg-os dózisban a kezelés első harminc napján, majd napi egyetlen 250 pg-os dózisban.

A jóindulatú prosztatahiperplázia találmány szerinti kombinációs kezelésében az antiandrogén, antiösztrogén, 17p-HSD-aktivitás-inhibitor és 5a-reduktáz-inhibitor, adagolása bármely sorrendben megkezdhető. Ha a találmány szerinti kombinációs készítmény mellett LHRH-agonistát vagy -antagonistát alkalmazunk, előnyösen először az antiandrogén és az 5a-reduktáz-inhibitor adagolását kezdjük meg (előnyösen 2-4 órával előbb), mielőtt az LHRH-agonista vagy -antagonista adagolását megkezdenénk. A 17β-Ηδϋaktivitás-inhibitor adagolását előnyösen az LHRH-agonista vagy -antagonista adagolásával azonos napon kezdjük meg. A kezelőorvos dönthet azonban úgy, hogy az LHRH-agonistát vagy -antagonistát az antiandrogénnel, antiösztrogénnel és 17P-HSD-aktivitásinhibitorral egyidejűleg kezdi meg.

Az alkalmazható LHRH-agonisták vagy -antagonisták jellemzően amorf szilárd anyagok, amelyek szabadon oldódnak vízben vagy híg savakban, például hidrogén-kloridban, kénsavban, citromsavban, ecetsavban, mandulasavban vagy fumársavban. Szubkután injekciók céljára egy-egy fiolába 5 ml, 1,0 mg/ml LHRH-agonistát vagy -antagonistát tartalmazó steril oldatot töltünk.

Az LHRH-agonistát vagy -antagonistát intramuszkuláris vagy szubkután depóinjekció céljára biokompatibilis, biológiailag lebomló polimerbe, például poli(d,l-laktid-koglikolid)-ba mikrokapszulázhatjuk fázisszeparációs eljárással, vagy pelletekké formálhatjuk. A mikrogömböcskéket ezután hordozóanyagban szuszpendálhatjuk, hogy injektálható készítményekké váljanak, vagy a depó beinjektálható pellet formájában. Az 58 481 A számú európai szabadalmi leírásban ismertetik szilárd kompozíciók szubdermális injekciókként vagy implantátumokként, vagy folyékony készítmények intramuszkuláris vagy szubkután injekcióként való alkalmazását, ezek a készítmények biokompatibilis, biológiailag lebomló polimereket, például laktid-glikolid-kopolimert és egy LHRHagonistát, például D-Ser-t-BuO⁶, Azgly¹⁰-LHRH-t tartalmaznak. Ezek a készítmények a peptid szabályozott felszabadulását teszik lehetővé.

A 17p-HSD-aktivitás-inhibitort és az 5a-reduktázinhibitort jellemzően szokásos módon formáljuk orális adagolás céljára, például tablettákká vagy kapszulákká alakítjuk. Ezeket a találmány szempontjából hasznos vegyületeket jellemzően szokásos gyógyászati segédanyagokkal formáljuk, alkalmazhatunk például porlasztva szárított laktózt és magnézium-sztearátot tablettákban vagy kapszulákat orális adagolásra. Az antiösztrogéneket a találmány szerinti alkalmazva jellemzően ismert módon orális adagolásra szolgáló készítményekké formáljuk, például kapszulákat, tablettákat, drazsékat vagy folyékony készítményeket, például szuszpenziókat vagy szirupokat készítünk. A hatóanyagok közül egy vagy több további más típusú hatóanyagokkal együtt vagy azok nélkül tablettákká vagy drazsémagokká alakítható szilárd, por állagú hordozóanyagokkal, például nátrium-citráttal, kalcium-karbonáttal vagy dikalcium-foszfáttal és kötőanyagokkal, például poli(vinil-pirrolidon)-nal, zselatinnal vagy cellulózszármazékokkal elegyítve, esetleg csúszást elősegítő anyagok, például magnézium-sztearát, nátriumlauril-szulfát, „Carbowax” vagy polietilénglikolok adagolásával. Természetesen orális adagolási formák esetén ízjavító anyagok is adagolhatok.

A terápiásán aktív antiösztrogénvegyület a teljes elegyben 0,5-90 tömeg% koncentrációban kell hogy jelen legyen, azaz olyan koncentrációban, amellyel az előzőekben említett dózistartomány megvalósítható.

További dózisformaként töltött kapszulák, például keményzselatin, valamint zárt lágyzselatin-kapszulák is alkalmazhatók, utóbbiak egy lágyítót vagy plaszticizálót, például glicerint tartalmaznak. A töltött kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulumok formájában tartalmazzák, például töltőanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel vagy aminopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy erősen diszpergált kovasavakkal elegyítve tartalmazzák. A lágyzselatinkapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban oldott vagy szuszpendált állapotban van jelen, ilyen folyadékok például a növényi olajok vagy a folyékony polietilénglikolok.

Az orális adagolás helyett a hatóanyagok adagolhatok parenterálisan. Ebben az esetben a hatóanyag oldatát, például szezámolajban vagy olívaolajban készült oldatát alkalmazzuk. Egy vagy több hatóanyag (antiösztrogén vagy 17p-HSD-aktivitás-inhibitor) mikrokapszulázható vagy kapcsolható biokompatibilis, biológiailag lebomló polimerbe vagy polimerhez, alkalmazható erre a célra például poli(d,l-laktid-koglikolid), és ez a készítmény szubkután vagy intramuszkulárisan injektálható be, úgynevezett szubkután vagy intramuszkuláris depóeljárással, így 2 hetes vagy hosszabb időtartamon át a vegyület(ek) folyamatos lassú felszabadulása biztosítható.

Az LHRH-agonista lehet [D-Trp⁶,des-Gly-NH₂ ¹⁰]LHRH etil-amid, amelyet adagolhatunk szubkután napi egyetlen 500 pg-os dózisban a kezelés első 30 napján, majd napi 250 pg-os dózisban,

A szexuálszteroid bioszintézisinhibitort és az antiandrogént a jóindulatú prosztatahiperplázia kezelésére szoruló hímnek előnyösen 2-4 órával azelőtt adjuk be, mielőtt az LHRH-agonistát vagy -antagonistát adagolnánk, de a kezelőorvos dönthet úgy is, hogy az LHRH12

HU 223 662 Β1 agonista vagy -antagonista, az antiandrogén és a szteroid bioszintézisinhibitor adagolását egyidejűleg kezdi meg. Ha a szexuálszteroid-inhibitor, 5a-redukázinhibitor, és/vagy antiösztrogén vagy antiandrogén különösen hatékony, a kémiai (LHRH-agonistával vagy -antagonistával megvalósított) kasztráció elkerülhető.

Az androgénhatást úgy határozzuk meg, mint a kérdéses vegyülettel kezelt (100 g testtömegre számítva naponta 2x15 mg) kasztrált patkányok ventrális prosztatájának 7 napos időszak alatt legalább 35%-os tömegnövekedése a kontroll kasztrált patkányokéhoz viszonyítva. A kezelés a kasztrálás napján kezdődik. A vizsgálat pontos leírása, az itt megjelölt paramétereken túlmenő adatok a Labrie és munkatársai, J. Ster. Biochem. 28, 379-384,1987 szakirodalmi helyen találhatók.

Az ösztrogénhatást úgy határozzuk meg, mint a kérdéses vegyülettel kezelt (100 g testtömegre számított naponta 2 χ 0,5 mg) petefészek-eltávolításon átesett patkányok méhének egy 7 napos időszak alatt bekövetkező legalább 100%-os tömegnövekedése petefészekeltávolításon átesett patkányok kontrollcsoportjához hasonlítva. A kezelés a kasztrálás napján kezdődik. A vizsgálat pontos leírása, az itt közölteken túlmenő paraméterek a Simard és munkatársai, Mól. Endocrinol. 2, 775-784 (1988) szakirodalmi helyen találhatók.

A következőkben a közölt szerkezeti képletek esetén alkalmazott konvenciókat ismertetjük. Ha más megjelölés nem szerepel, a helyettesítők mind α-, mind β-térbeli helyzetűek lehetnek, vagy, ha a vegyérték lehetővé teszi, egyik szubsztituens lehet α-helyzetű, a másik β-helyzetű. Minden szerkezeten a megfelelő sókat is értjük.

Formálási példák

1. formálási példa

Antiandrogén és 5a-reduktáz-inhibitor kombinációja (500 mg-os tabletta)

Összetevők	Tömeg% (a teljes készítményre számítva)
Antiandrogén	50,0
5a-reduktáz-inhibitor	2,0
Zselatin	5,0
Laktóz	26,5
Keményítő	16,5

2. formálási példa

Antiandrogén és 5a-reduktáz-inhibitor kombinációja (500 mg-os zselatinkapszula)

Összetevők	Tömeg% (a teljes készítményre számítva)
Antiandrogén	50,0
5a-reduktáz-inhibitor	2,0

Összetevők	Tömeg% (a teljes készítményre számítva)
Laktóz kristályos	33,0
Keményítő	4,8
Mikrokristályos cellulóz	9,8
Magnézium-sztearát	0,4

3. formálási példa

Antiösztrogén és 5α-reduktáz-inhibitor kombinációja (300 mg-os tabletta)

Összetevők	Tömeg% (a teljes készítményre számítva)
Antiösztrogén	7,0
5a-reduktáz-inhibitor	3,0
Zselatin	5,0
Laktóz	68,5
Keményítő	16,5

4. formálási példa

Antiösztrogén és 5a-reduktáz-inhibitor kombinációja (300 mg-os zselatinkapszula)

Összetevők	Tömeg% (a teljes készítményre számítva)
Antiösztrogén	7,0
5a-reduktáz-inhibitor	3,0
Kristályos laktóz	75,0
Keményítő	4,8
Mikrokristályos cellulóz	9,8
Magnézium-sztearát	0,4

5. formálási példa

173-HSD-inhibitor és 5a-reduktáz-inhibitor kombinációja (300 mg-os tabletta)

Összetevők	Tömeg% (a teljes készítményre számítva)
5a-reduktáz-inhibitor	3,0
173-HSD-inhibitor	3,0
Zselatin	5,0
Laktóz	72,5
Keményítő	16,5

HU 223 662 Β1

6. formálási példa

17p-HSD-inhibitor és 5a-reduktáz-inhibitor kombinációja (300 mg-os zselatinkapszula)

Összetevők	Tömeg% (a teljes készítményre számítva)
5a-reduktáz-inhibitor	3,0
17 β-HSD-inhibitor	3,0
Kristályos laktóz	79,0
Keményítő	4,8
Mikrokristályos cellulóz	9,8
Magnézium-sztearát	0,4

Vizsgálati példák

1. vizsgálati példa

5a-reduktáz-inhibitor és antiandrogén kombinációja hatásának vizsgálata

A vizsgálatba 100-120 g testtömegű hím Sprague-Dawley-patkányokat vontunk be. A patkányokat a hereeltávolítás napjának délutánján kezdtük el kezelni, 2,5 mg 4-MA-t (17p-N,N-dietil-karbamoil-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on) és 2 mg Flutamide-et, 4’-nitro-3’-trifluor-metil-izobutiranilid) vagy 400 pg A⁴-diont adtunk az állatoknak 0,9%-os nátrium-kloridos, 1,0% zselatin vivőanyagot tartalmazó oldatban készült injekció formájában szubkután, naponta kétszer. Az utolsó injekciót az 5. nap reggelén adtuk be, ezt követően az állatokat dekapitálással leöltük, és vérüket összegyűjtöttük. A hasi prosztatát gyorsan eltávolítottuk, a környező szövetektől megtisztítottuk, mértük és PBC-C3 m-RNS-meghatározáshoz felhasználtuk. Eredményeink 6-7 egyedi meghatározás átlagát ±S.E.M. jelentik. A statisztikai szignifikanciát Duncan-Kramer [Kramer, C. Y.: Biometrics, 12, 307-310 (1956)] többtartományú tesztjével határoztuk meg.

A vizsgálatban a Flutamide antiandrogént 4-MA 5a-reduktáz-inhibitorral kombinálva alkalmaztuk, összehasonlításul intakt kontrollt, kasztrált kontrollt és emellett a fenti hatóanyagok külön-külön alkalmazásának hatását is vizsgáltuk, utóbbiakat A⁴-dion androgén prekurzorral való stimulálással és anélkül is. Azt találtuk, hogy kasztrált patkány prosztatatömegének A⁴-dion androgén prekurzorral való stimulálását a fenti kombináció teljesen megszüntette (p<0,01). A 2. ábrán látható, hogy a kombináció hatása nagyobb az összetevők hatásánál.

A Flutamide önmagában a A⁴-dion stimulálóhatását 70%-kal, a 4-MA 31%-kal gátolta, míg a két hatóanyag együttes hatása 95%. Sem a Flutamide, sem a 4MA nem volt hatással A⁴-dion-adagolás hiányában a kasztrált állat prosztatatömegére, míg a A⁴-dion hatására helyreállt az intakt állat prosztatatömege.

A találmány szerinti kombináció jótékony hatása még jobban kiviláglik, ha patkány prosztataandrogénválaszának egy érzékenyebb paraméterét vizsgáljuk - a fenti módon kezelt állatokon -, nevezetesen a prosztata szteroidkötő protein C3 komponensének (PBP-C3) messenger RNS-szintjét. A 3. ábrán látható módon a kasztrálást követően 97%-kal csökkent PBPC3 mRNS-szint a A⁴-dion hatására az intakt értéket némileg (24%-kal) meghaladó szintet ér el, a Flutamide vagy a 4-MA önmagában nem bír szignifikáns hatással a PBP-C3 mRNS ezen „állandósult szintjére”, a két vegyület kombinációja a PBP-C3 mRNS-szintet 61%-kal csökkenti (p<0,01), ami szinergetikus hatást jelöl. A vizsgálatot dot-blot hibridizációs módszerrel végeztük ³²P-jelzett mRNS alkalmazásával [Labrie, C. és munkatársai: Endocrinology 124, 2745-2764 (1989)].

A fenti eredmények szakember számára azt jelzik, hogy a fenti kombináció emberben jóindulatú prosztatahiperplázia kezelésére hatásos. Továbbá, a fenti adatok valószínűsítik, hogy jóindulatú prosztatahiperplázia kezelésére egy antiandrogén és egy 5a-reduktázinhibitor kombinációja hatásos lehet.

2. vizsgálati példa

Antiösztrogén és 5a-reduktáz-inhibitor együttes alkalmazása

A vizsgálatba mintegy 225-250 testtömegű 7-8 hetes hím Sprague-Dawley-patkányokat (Crl: CD(SD)Br) vontunk be. 63 patkányt véletlenszerűen 7, egyenként 9 fős csoportokra osztottunk a következők szerint: 1. intakt kontroll; 2. kasztrált kontroll; 3. intakt+EM-800 (antiösztrogén, 5mg/kg); 4. intakt+Proscar (5a-reduktáz-inhibitor, EM-351, 12,5 mg/kg); 5. intakt+EM-800+Proscar; 6. intakt+Flutamide antiandrogén, 8 mg/kg); 7. intakt+EM-800+Proscar+Flutamide. A vizsgálat első napján a 2. csoportba tartozó állatokat izofluránanesztézia mellett kasztráltuk. Az EM-800-t a Porscart és a Flutamide-et naponta egyszer adagoltuk orális gyomorszondán át 0,4%-os metil-cellulózos szuszpenzió formájában, 0,5 ml/patkány mennyiségben 28 napon át. Mintegy 1 órával az utolsó adagolás után az éjszakán át éheztetett állatokat izofluránanesztézia mellett a hasi aortán át végzett kivéreztetéssel leöltük, és a vérmintákat a vérlipidek mérésére összegyűjtöttük. A prosztatát, a heréket és az ondóhólyagokat összegyűjtöttük, mértük, és 10%-os pufferolt formaiinban tároltuk (vagy a herék esetén Zenker-oldatban) további hisztológiai vizsgálatra.

Az adatokat statisztikai analízissel dolgoztuk fel, az adatok átlag ±S.E.M. értékek. A statisztikai szignifikanciát többtartományú Duncan-Kramer-teszttel határoztuk meg.

Eredményeinket a 4. és 5. ábrán mutatjuk be. A 4. ábrán EM-800, Proscar és Flutamide önmagában vagy kombinációban 28 napon át való adagolásának a prosztata tömegére gyakorolt hatását mutatjuk be intakt hím patkányok esetén intakt kontrollpatkányokhoz hasonlítva. *=p<0,05; **=p<0,01.

Az 5. ábrán EM-800, Proscar és Flutamide önmagában vagy kombinációban 28 napon át való adagolásának a jobb ondóhólyagra gyakorolt hatását mutatjuk be intakt hím patkányok esetén intakt kontrollpatkányokhoz hasonlítva. **=p<0,01.

Amint a 4. ábrán látható, a kasztrálás jelentősen csökkenti hasi prosztata tömegét (2. oszlop) az intakt

HU 223 662 Bl kontrollállatokéhoz hasonlítva (1. oszlop). Az intakt patkányok EM-800 antiösztrogénnel 5 mg/kg dózisban való kezelése szignifikánsan csökkenti a prosztata tömegét (3. oszlop), míg még szignifikánsabb csökkenés következik be (4. oszlop) az 5a-reduktázinhibitorral való kezelésnél (Proscar, EM-351,

12,5 mg/kg dózis). Ha az antiösztrogént és az 5a-reduktáz-inhibitort kombinált kezelésben alkalmazzuk a fentivel azonos dózisokban, még nagyobb hatást érünk el (4. oszlop). Intakt állatokon a feedback hatás következtében nem jelentkezik szignifikáns csökkenés a Flutamide antiandrogén önmagában 8 mg/kg dózisban való alkalmazásakor (6. oszlop), de a legjobb gátlóhatást a három vegyület, azaz az EM-800, a Proscar és a Flutamide kombinációjával érjük el (7. oszlop). A fentivel azonos kezelések hatását mutatjuk be ondóhólyag tömegére az 5. ábrán.

A leírásban pusztán a találmány előnyös megvalósítási formái szerepelnek az illusztráció kedvéért, a korlátozás szándéka nélkül, szakember számára ezek számos variációja nyilvánvaló.

3. vizsgálati példa α-reduktáz-inhibitor (Proscar) és 173-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-inhibitor (EM-1404) együttes alkalmazása

Az EM-1404, kémiai elnevezéssel spiro-[3-karbamoil-1,3,5(10)-ösztratrién-17(R)-6 ’ -(3 ’ ,3 ’-dimetil-2 ’ oxo)tetrahidropirán], 17p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-inhibitor hatással bíró szintetikus szteroidszármazék. Előállítható többek között a leírás 2. példájában bemutatott módon.

A Proscar, más néven Finasteride kémiai elnevezése szerint 17p-(N-terc-butil-karbamoil)-4-aza-5aandroszt-l-én-3-on, ismert eljárásokkal előállítható [EP 155096 (1985, Merck Co.), US 4 760 071 (1988, Merck Co.), G. H. Rasmusson és munkatársai, J. Med. Chem. 29, 2298 (1986), A. Bhattacharya és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1998)]. A vegyület 5a-reduktáz-inhibitor hatású. Plazmában és vizeletben való HPLC-meghatározását J. R. Carlin és munkatársai ismertetik a J. Chromatog. 79, 427 (1988) szakirodalmi helyen. A kombináció összetevői közül az EM-1404 egy 17p-HSD5-aktivitás-inhibitor, amely előbbi enzim a 4-dion tesztoszteronná való alakításához szükséges. A prosztata 17P-HSD5 (hidroxiszteroid-dehidrogenáz)-aktivitásának gátlásától várható, hogy a tesztoszteron és a DHT (dihidrotesztoszteron) prosztatán belüli koncentrációját csökkenti anélkül, hogy másodlagosan megnövelné a heretesztoszteron-szintézist. Nőknél az EM-1404 androgének petefészekben és perifériás szövetekben való képződését gátolhatja, ezáltal lehetőséget nyújt a nők hiperandrogén állapotainak, különösen hirzutizmusuk és androgén allopéciájuk kezelésére.

Ismeretes, hogy a Finasteride csak részleges gátlóaktivitással bír humán prosztatában, amit az mutat, hogy még hosszú futamú kezelés után is csak 50%-os mértékben gátolja a szérum prosztataspecifikus antigénkoncentrációját. Az önmagában alkalmazott

Finasteride viszonylag gyenge aktivitása azzal magyarázható, hogy a Finasteride a DHT aktivitásának harmadával bíró szteroid, a tesztoszteron felgyülemlését váltja ki. A 6. ábrán EM-1404 (5 típusú 17P-HSD) és Finasteride (5a-reduktáz) gátlóhatását mutatjuk be luciferázaktivitásra 5 típusú Πβ-HSD-t, 2 típusú 5a-reduktázt és a PSA-promoter és hAR által irányított luciferázt kifejező transzfektált sejtekben PSA-promoter és 4androsztén-dion (4-dion) hatása alatt. Az ábrából látható, hogy EM-1404 és Finasteride együttese szinte teljesen gátolja az androgénfüggő luciferázaktivitást, míg sem a Finasteride, sem az EM-1404 önmagában nem nyújt 50%-ot elérő luciferázaktivitás-gátlást.

Claims (14)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Szinergetikus hatású, ember és meleg vérű állatok jóindulatú prosztatahiperpláziájának megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas kombinációs gyógyászati készítmények, amelyek

   a) 5a-reduktáz-inhibitor és antiandrogén, vagy

   b) antiösztrogén hatású EM-652 vagy prodrogja, előnyösen EM-800 vagy EM-652 xHCI és 5a-reduktáz-inhibitor, előnyösen Proscar vagy Dutasteride, vagy

   c) 17p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-inhibitor hatású EM-1404 vagy prodrogja és egy 5a-reduktázinhibitor, előnyösen Proscar vagy Dutasteride, vagy

   d) a b) vagy c) kombináció és további hatóanyagként egy antiandrogén, előnyösen Flutamide kombinációit tartalmazzák.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) készítmény amelyben az 5 α-reduktáz-inhibitor aránya az antiandrogénhez 0,1:25,0 és 25,0:0,1 közötti.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) készítmény amelyben az antiösztrogén aránya az 5a-reduktáz-inhibitorhoz 0,1:25,0 és 25,0:0,1 közötti.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti c) készítmény amelyben az 5a-reduktáz-inhibitor aránya a 17p-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-inhibitorhoz 0,1:25,0 és 25,0:0,1 közötti.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmények, amelyek a hatóanyagok mellett gyógyászati szempontból szisztémás alkalmazásra megfelelő hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot is tartalmaznak.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmények, amelyek a hatóanyagokat külön formált formában tartalmazzák.
7. 7. Jóindulatú prosztatahiperplázia megelőzéséhez és/vagy kezeléséhez használható kit, amely az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hatóanyagait több tartályban tartalmazza, és ahol egyetlen tartály sem tartalmazza együtt valamennyi hatóanyagot.
8. 8. Eljárás szinergetikus hatású, ember és meleg vérű állatok jóindulatú prosztatahiperpláziájának megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyászati kombináció előállítására, azzal jellemezve, hogy ismert módon vagy a leírásban bemutatott módon előállított

   a) 5a-reduktáz-inhibitort és antiandrogént, vagy

   HU 223 662 Bl

   b) antiösztrogén hatású EM-652-t vagy prodrogját, előnyösen ΕΜ-800-t vagy EM-652xHCl-t és 5a-reduktáz-inhibitort, előnyösen Proscart vagy Dutasteride-et, vagy

   c) 17p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-inhibitor hatású ΕΜ-1404-et vagy prodrogját és egy 5a-reduktáz-inhibitort, előnyösen Proscart vagy Dutasteride-et, vagy

   d) a b) vagy c) kombinációt és további hatóanyagként egy antiandrogént, előnyösen Flutamide-et egymással és kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati kombinációvá formálunk.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5a-reduktáz-inhibitort az antiandrogénhez viszonyított 0,1:25,0 és 25,0:0,1 közötti arányban alkalmazzuk.
10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antiösztrogént az 5a-reduktáz-inhibitorhoz viszonyított 0,1:25,0 és 25,0:0,1 közötti arányban alkalmazzuk.
11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5a-reduktáz-inhibitort a 17p-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-inhibitorhoz viszonyított 0,1:25,0 és 25,0:0,1 közötti arányban alkalmazzuk.
12. 12. A 8-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az egyes hatóanyagokat gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal külön-külön formáljuk.
13. 13. Eljárás ember és meleg vérű állatok jóindulatú prosztatahiperpláziájának megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló kit előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8-12. igénypontok bármelyike szerinti előállított készítmények hatóanyagait, és kívánt esetben hordozóés/vagy egyéb segédanyagait több tartályba szereljük ki, és egyetlen tartályba sem visszük be együtt valamennyi hatóanyagot.
14. 14. Az alábbi kombinációk alkalmazása ember és meleg vérű állatok jóindulatú prosztatahiperpláziájának megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas szinergetikus hatású gyógyászati készítmények vagy kitek előállítására:

    a) 5a-reduktáz-inhibitor és antiandrogén, vagy

    b) antiösztrogén hatású EM-652 vagy prodrogja, előnyösen EM-800 vagy EM-652 xHCl és 5a-reduktáz-inhibitor, előnyösen Proscar vagy Dutasteride, vagy

    c) 17 β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-inhibitor hatású EM-1404 vagy prodrogja és egy 5a-reduktáz-inhibitor, előnyösen Proscar vagy Dutasteride, vagy

    d) a b) vagy c) kombináció és további hatóanyagként egy antiandrogén, előnyösen Flutamide kombinációi.