NO340123B1 - Anvendelse av kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron alene eller i kombinasjon med den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene for prevensjon og terapi av vaginal tørrhet og seksuell dysfunksjon hos postmenopausale kvinner - Google Patents

Anvendelse av kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron alene eller i kombinasjon med den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene for prevensjon og terapi av vaginal tørrhet og seksuell dysfunksjon hos postmenopausale kvinner Download PDF

Info

Publication number
NO340123B1
NO340123B1 NO20072518A NO20072518A NO340123B1 NO 340123 B1 NO340123 B1 NO 340123B1 NO 20072518 A NO20072518 A NO 20072518A NO 20072518 A NO20072518 A NO 20072518A NO 340123 B1 NO340123 B1 NO 340123B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dhea
vaginal
acolbifene
estrogen receptor
sex steroid
Prior art date
Application number
NO20072518A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20072518L (no
Inventor
Fernand Labrie
Mohamed El-Alfy
Louise Berger
Original Assignee
Endorecherche Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Endorecherche Inc filed Critical Endorecherche Inc
Publication of NO20072518L publication Critical patent/NO20072518L/no
Publication of NO340123B1 publication Critical patent/NO340123B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

ANVENDELSE AV KJØNNSSTEROIDFORLØPEREN DEHYDROEPIANDROSTERON ALENE ELLER I KOMBINASJON MED DEN SELEKTIVE ØSTROGENRESEPTORMODULATOREN ACOLBIFENE FOR PREVENSJON OG TERAPI AV VAGINAL TØRRHET OG SEKSUELL DYSFUNKSJON HOS POSTMENOPAUSALE KVINNER
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron (DHEA) til fremstilling av et medikament til bruk ved behandling eller reduksjon av sannsynligheten for å erverve problemer som påvirker sjiktet lamina propria eller sjiktet muscularis i vagina i postmenopausale kvinner. Oppfinnelsen angår også sett og farmasøytiske preparater for gjennomfø-ring av anvendelsen.
I US 5843932 rapporteres effekten på vaginal atrofi av en, tre eller seks måneders behandling med DHEA administrert i en dose på 30 mg to ganger daglig i en oppløsning av 50 % etanol-50 % propylenglykol på et område på 2 cm2 av den dorsale hud i ovariektomiserte rotter. Histopatologisk undersøkelse viste proliferering og murificering av vaginal epitel og reversering av vaginal mukosal atrofi hos rottene behandlet med DHEA.
Studien som ble gjennomført med rotten når DHEA ble applikert på dorsalhuden i 1, 3 og 6 måneder, undersøkte kun virkningen på det vaginale epitelium (Sourla et al., 1998, J. Steroid Biochem Mol Biol., 66(3): 137-149) og ikke på de to andre sjikt, nemlig lamina propria og muscularis. Det ble observert at DHEA var rundt 10 ganger mer effektiv på det vaginale epitel ved topisk påføring enn ved påføring på huden på et sete forskjellig fra vagina, og reduserte derved systemisk absorpsjon når det gjaldt utøvelse av virkningen.
I en tidligere studie på effekten av DHEA som administreres på huden hos postmenopausale kvinner i 12 måneder i en 10 % DHEA krem ble kun den østrogene aktivitet av DHEA evaluert (Labrie et al., 1997, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82: 3498-3505). Det ble indikert (s. 3500) som følger 'Vaginal cytology was examined as specific parameter of the estrogenic action of DHEA". Dette skyldes evalueringsmetoden, nemlig vaginalutsmøring som er begrenset til de overfladiske og lett fjernede epitelceller.
Foreliggende oppfinnelse beskriver effektene av DHEA og andre komponenter på de tre sjikt i vagina, nemlig muscularis, lamina propria og epitelium, med nye fordeler ved de tre nivåer. Disse fordelaktige effekter av DHEA på lamina propria og muscularis antas å være av stor betydning for den positive virkning av inhibitorer av typen 5cGMP fosfodiesterase, som Viagra og andre forbindelser eller prostaglandin E1.
Vaginal tørrhet påvirker rundt 50 % av postmenopausale kvinner i alderen 50 til 60 år og 72 % etter 70 år (Rossin-Amar, 2000, Gynecol Obstet Fertil, 28(3): 245-249). Av disse kvinner erfarer rundt 80 % urogenitale forstyrrelser og særlig vaginitt og dyspareunia (Pandit and Ouslander, 1997, Am J Med Sei, 314(4):228-31). Fordi disse problemer antas i det minste delvis å være relatert til en de-privasjon av kjønnssteroider burde egnet lokal hormonerstatningsterapi tas i betraktning ved menopausen. Det er i den senere tid erkjent at postmenopausale kvinner ikke bare er berøvet for alle ovarieøstrogener, men også at de progressivt berøves for androgenene som stammer fra den perifere intrakrine transformering av dehydroepiandrosteron (DHEA) til både androgener og østrogener (Labrie et al., 1991, Mol Cell Endocrinol, 78: C113-C118; Labrie et al., 1995, Ann NY Acad Sei, 774:16-28; Labrie et al., 2003, End Rev, 24(2): 152-182). Således synker serum DHEA og DHEA-S progressivt fra 30 års alderen til 40 års alderen (Labrie et al., 2003, End Rev, 24(2):152-182; Orentreich et al., 1984, J Clin Endocrinol Metab, 59:551-555; Labrie et al., 1997, J Clin Endocrinol Metab, 82: 2396-2402). En serie studier indikerer at lave nivåer av DHEA og DHEA-S er assosiert med en serie aldersrelatert morbiditet og sykdommer (Labrie et al., 1997, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82:3498-3505; Helzlsouer et al., 1992, Cancer Res, 52(1): 1-4; Szathmari et al., 1994, Osteoporos Int, 4(2): 84-88; Thoman and Weigle, 1989, Adv Immununol, 46: 221-261; Barrett-Connor et al., 1999, J Reprod Med, 44(12): 1012-1020; Barrett-Connor et al., 1999, J Am Geriatr Soc, 47(6): 685-691).
En effektiv vei for å lindre vaginal tørrhet og andre menopausale symptomer er bruken av hormonerstatningsterapi (HRT) (Greendale and Judd, 1993, J Am Geriatr Soc, 41(4): 426-436; Studd et al., 1980, Pasetto, Paleotti and Ambrus Eds, MT Press, Lancaster, s. 127-139). Nylige kliniske studier har imidlertid antydet at kombinasjonen av østrogener og progestiner øker hyppigheten av brystcancer med en potensiell negativ innvirkning på kardiovaskulære evenementer (Colditz et al., 1995, N Engl J Med, 332:1589-1593; Ross et al., 2000, J Nati Cancer Inst, 92(4): 328-332; Rossouw et al., 2002, JAMA, 288(3): 321-333). I mellomtiden er det en økende interesse i poten-sialet av å kombinere østrogen-androgen erstatningsterapi (Rosenberg et al., 1997, J Reprod Med, 42(7): 394-404; Burd et al., 2001, Curr Women Health Rep, 1 (3):202-205), selv omn bruken av den østrogene forbindelse er begrenset ved de potensielle komplikasjoner som nevnt ovenfor. Basert på nylige fordeler i vår forståelse av humankjønnssteroidfysiologi, særlig når det gjelder postmenopausale kvinner (Labrie et al., 1991, Mol Cell Endocrinol, 78: C113-C118; Labrie et al., 2003, End Rev, 24(2): 152-182), blir bruken av DHEA en mulighet for å gi postmenopausale kvinner de egnede nivåer av androgener og østrogener, syntetisert i spesifikke vev ved intrakrine mekanismer uten systemiske effekter (Labrie et al., 1997, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82: 3498-3505: 16-28; Labrie et al., 2003, End Rev, 24(2): 152-182; Labrie, 2001, Ref Gyn Obstet, 8: 317-322; Lasco et al., 2002,145: 457-461). Gjenoppbyggingen av androgensensitive elementer av vaginal funksjon skulle også hjelpe virkningen av inhibitorer av typen 5 cGMP fosfodiesterase eller prostaglandin E1.
Den selektive østrogenreseptormodulator (SERM) Acolbifene (EM-652) er et benzopyranderivat som opprinnelig ble utviklet for prevensjon og terapi av brystcancer (Gauthier et al., 1997, J Med Chem, 40: 2117-2122). Acolbifene er den forbindelse som har den høyeste affinitet av alle kjente forbindelser for ER (Gauthier et al., 1997, J Med Chem, 40: 2117-2122; Labrie et al., 1999, J Steroid Biochem Mol Biol, 69 (1-6): 51-84; Tremblay et al., 1997, Mol. Endocrinol., 11: 353-365) og den utøver sin virkning på både ERa og ERp (Tremblay et al., 1998, Endocrinology, 139:111-118). Denne forbindelse viser en ren og meget potent antiøstrogen aktivitet i brystkjertelen og endometrium mens den reduserer serumkolesterol og triglycerider og forhindrer beintap, i det minste hos rotter (Labrie et al., 1999, J Steroid Biochem Mol Biol, 69 (1-6): 51-84). I tillegg er det vist at administreringen av DHEA ikke bare ikke interferer, men utøver en additiv inhibitorisk effekt med det rene antiøstrogen Acolbifene på humanbrysttumorvekst i nakne mus (Dauvois et al., 1991, Cancer Res, 51: 3131-3135; Luo et al., 1997, Endocrinology, 138: 4435-4444). Kombinert behandling av DHEA og Acolbifene er foreslått som en fordelaktig kjemopreventiv og terapeutisk vei når det gjelder brystcancer (Labrie, 2001, Ref Gynecol Obstet, 8:317-322). Faktisk understøtter den inhibitoriske effekt av DHEA på veksten av humanbrystcancer xenografter i nakne mus dens bruk som hormonerstatningsterapi (Dauvois et al., 1991, Cancer Res, 51:3131-3135; Couillard et al., 1998, J Nati Cancer Inst, 90:772-778).
WO 99/63974 beskriver medisinsk anvendelse av en selektiv østrogenreseptormodulator i kombinasjon med kjønnssteroidforløpere.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer:
1) anvendelse av kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron til fremstilling av et medikament til bruk ved terapi eller reduksjon av sannsynligheten for å erverve problemer som påvirker lamina-/propriasjiktet og/eller muscularissjiktet i vagina i postmenopausale kvinner, der problemene er valgt fra gruppen bestående av vaginal tørrhet, atrofisk vaginitt, vaginal pruritt, dyspareuni og seksuell dysfunksjon;
2) et farmasøytisk preparat for vaginal applikering, kjennetegnet ved at det omfatter:
a) en farmasøytisk akseptabel eksipient, diluent eller bærer egnet for applikering på vaginal mukosa; b) en terapeutisk effektiv mengde av den kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron;
til bruk som beskrevet i punkt 1) ovenfor, og
3) et sett omfattende en første beholder inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av kjønns-steroidforløperen dehydroepiandrosteron-, dehydroepiandrosteronsulfat og androst-5-en-3p,17p-diol, og videre omfattende en andre beholder inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene, til bruk som beskrevet i punkt 1) ovenfor.
I en utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelsen av kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron som beskrevet ovenfor, kombinert med bruken av et andre medikament som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene som en del av en kombinasjonsterapi.
Som benyttet her er en selektiv østrogenreseptormodulator (SERM) en forbindelse som enten di-rekte eller via sin aktive metabolitt virker som en østrogenreseptorantagonist ("antiøstrogen") i brystvev, men som allikevel gir østrogeneffekter eller østrogenliknende effekter på beinvev og på serumkolesterolnivåer (det vil si ved å redusere serumkolesterol). Ikke-steroide forbindelser som virker som østrogenreseptorantagonister in vitro eller i human- eller rottebrystvev (særlig hvis for-bindelsen virker som et antiøstrogen på humanbrystcancerceller), vil sannsynligvis virke som en SERM. Omvendt tenderer steroide antiøstrogener ikke til å funksjonere som SERM'er, fordi de tenderer til ikke å vise noen fordelaktige effekter på serumkolesterol. Ikke-steroide antiøstrogener som foreliggende søkere har testet og funnet å virke som SERM'er, inkluderer Acolbifene (EM-01538):
Acolbifene
Figur 1 viser oppdelingen langs lengdeaksen av rottevaginaen i syv tverrsegmenter fra den
ytre munning (ostium) (segment 1) til cervixnivået (segment 7) (portio vaginalis uteri).
Figur 2 viser tykkelsen (pm) av de tre forskjellige vaginale rom på nivå med det femte segment av rottevagina: a) epitelium, b) lamina propria, c) muscularis og d) total tykkelse, etter 36 ukers behandling av OVX-dyr med DHEA, Premarin og Acolbifene, alene eller i kombinasjon. Intakte dyr ved østrus og proøstrus føyes til som referanse-kontroller. Grupper som deler den samme bokstav er ikke statistisk forskjellige ved p
< 0,05.
Figur 3 viser kompaktheten for kollagenfibre i lamina propria, illustrert i segment 5 som lav
(A), moderat (B) eller høy (C).
Figur 4 viser mikrofotografier av tre vaginale rom: (E) epitelium, (L) lamina propria og (M)
muscularis, på nivå med det femte segment av rottevagina med vekt på den relative muscularistykkelse for de forskjellige grupper. Separering av de 3 vaginale veggsjikt med stolper er indikert for best å estimere tykkelsesfordelingen mellom de forskjellige
grupper. A) intakt, B) OVX, og OVX behandlet med C) Acolbifene, D) Premarin, E) Premarin + Acolbifene, F) DHEA + Acolbifene, H) DHEA + Premarin, I) DHEA + Premarin + Acolbifene. Figur 5 viser den vaginale vekt målt 36 uker etter OVX og behandling av OVX-dyr med Acolbifene, Premarin og DHEA alene eller i kombinasjon. Intakte dyr er føyet til som kontroller. Figur 6 viser den immunohistokjemiske lokalisering av AR, ERa og PR i (E) epitelium, (L)
lamina propria og (M) muscularis på nivå med det femte vaginalsegment av de forskjellige grupper. Stolpene antyder separeringen mellom de tre vaginale rom.
Figur 7 er en graf over effekten på kroppsvekten ved 14 dagers behandling med DHEA
(suppositorie), applikert intravaginalt i OVX-rotter. Sammenliknet med placebogrup-pen sank kroppsvekten for gruppene som ble gitt DHEA i doser på 0,33 mg, henholdsvis 0,66 mg, noe, men reduksjonen var mer utpreget i 1 mg gruppen.
Figur 8 er en graf av serumkonsentrasjonen for DHEA etter intravaginal applikering av 0,33
mg, 0,66 mg eller 1 mg til OVX-rotter. Areal under kurven (AUC) for syv timer etter DHEA-behandling var 32 ± 4 ng.h/ml, 50 ± 7 ng.h/ml og 131 ± 23 ng.h/ml når DHEA ble gitt i doser på 0,33 mg, 0,66 mg eller 1 mg.
Etter opphør av østrogensekresjon fra ovariene ved menopausen ble praktisk talt alle androgener og østrogener syntetisert i perifere målvev ved intrakrine mekanismer fra dehydroepi-androsteron (DHEA) av adrenalopprinnelse. I fravær av ovarie-østrogener vil således den gradvise reduksjon i serum DHEA sannsynligvis spille en viktig rolle ved vaginal tørrhet, inflammasjon, dyspareunia og seksuell dysfunksjon som hyppig assosieres med menopausen. For å bedømme de spesifikke østrogene og/eller androgene effekter av en potensiell ny hormonerstatningsterapi som, blant andre fordelaktige effekter, kan bøte på vaginal tørrhet, har foreliggende søkere undersøkt morfologien ved rottevagina åtte måneder etter ovariektomi (OVX) og behandling av OVX-dyr med DHEA, konjugerte østrogener (Premarin) og den selektive østrogenreseptormodulator Acolbifene, administrert alene eller i kombinasjon. I dyr intakte ved østrus og i OVX-rotter behandlet med Premarin er det typiske, vaginale østrogene mønster et keratinisert lagdelt, skvamøst epitelium. OVX førte til en generell atrofi assosiert med inflammatoriske forandringer mens Acolbifene reduserte inflammasjonsinsidensen og økte antallet og størrelsen av mukøse celler i det vaginale epitelium. Ved de benyttede doser reverserte Premarin fullstendig den OVX-induserte, epiteliale atrofi mens DHEA partielt reverserte atrofien. Således ble det vaginale epitelium av OVX-dyr behandlet med DHEA hyperplastisk med 3-5 sjikt av kolumnært mukøse celler og goblettceller som er typiske for en androgenisk effekt. Tilsetningen av Premarin til DHEA førte til et epitelium som var tykkere enn hos intakte dyr. Videre ble kompaktheten for kollagenfibrene i lamina propria økt ved DHEA. På den annen side viste behandling med Acolbifene alene en tendens til en økning i lamina propria tykkelsen og som nådde intakte verdier ved kombinasjon med DHEA.
Etter OVX ble det vaginale, muskulære sjikt redusert med 46 %, en effekt som ble reversert 41 %, henholdsvis 100 %, ved DHEA og Premarin. På den annen side ble 50 % reduksjonen i total vaginal veggtykkelse etter OVX reversert 42 %, henholdsvis 93 %, ved DHEA, henholdsvis Premarin, mens kombinasjonen av DHEA og Acolbifene reverserte den totale vaginalveggtykkelse til en verdi ikke signifikant forskjellig fra intakte kontrolldyr.
Immunohistokjemi viste sterk androgenreseptor-(AR-)merking i alle DHEA-behandlede grupper. På den annen side ble østrogenreseptor a-(Era-) og progesteronreseptor-(PR-)merking ikke detektert i noen av de Acolbifene-behandlede grupper.
Som en konklusjon forhindrer behandling med DHEA eller kombinasjonen av DHEA og Acolbifene partielt eller fullstendig de OVX-induserte, atrofiske forandringer som observeres i forskjellige sjikt av vaginalveggen via en predominant androgenisk effekt som vist ved epitelialmucifisering og AR-oppregulering. De foreliggende data viser også spesielt interessante effekter av DHEA på de tre lag av sjiktene i vaginalveggen, nemlig et sterkt mucifisert epitelium, en økt kompakthet i kollagenfibrene i lamina propria så vel som en økning i muscularis tykkelsen. DHEA utøver således både androgenisk og østrogenisk effekt på den vaginale mukosa og tilveiebringer derved en mer fysiolo-gisk erstatningsterapi. Mens hver av de undersøkte forbindelser har potensielle, fordelaktige effekter på vaginalfunksjon kan DHEA alene eller i kombinasjon godt optimalt lindre vaginal tørrhet og gjenopprette global vaginal fysiologi og understøtte korreksjon av seksuell dysfunksjon assosiert med menopausen. DHEA og andre komponenter kan administreres lokalt eller systemisk.
Acolbifene (EM-1538, også kalt EM-652.HCI) angitt i US 6710059 B1
er hydrokloridsaltet av det potente antiøstrogen EM-652.
Acolbifene som administreres ifølge oppfinnelsen administreres fortrinnsvis i et doseringsområde mellom 0,01 og 10 mg/kg kroppsvekt per dag (fortrinnsvis 0,05 til 1,0 mg/kg) med 10 mg per dag, særlig 20 mg per dag i to likt oppdelte doser, er foretrukket for en person med en midlere kroppsvekt ved oralt inntak, eller i et doseområde mellom 0,003 til 3,0 mg/kg per kilo kroppsvekt per dag (fortrinnsvis 0,015 til 0,3 mg/ml) med 1,5 mg per dag og særlig 3,0 mg per dag i to likt oppdelte doser er foretrukket for en person med en midlere kroppsvekt ved parenteral administrering (det vil si intramuskulær, subkutan eller perkutan administrering). Fortrinnsvis blir Acolbifene administrert sammen med en farmasøytisk akseptabel diluent eller en bærer som beskrevet nedenfor.
Foretrukket type 5 cGMP fosfodiesteraseinhibitorer er Sildenafil som markedsføres under varemerket "Viagra" av Pfizer USA, Tadalafil markedsført under varmemerket "Cialis" av Eli Lilly USA, var-denafil markedsført under varemerket "Levitra" av Bayer (Tyskland). En foretrukket type 5 cGMP fosfodiesteraseinhibitor som i dag er i utvikling er videre: DA-8159 fra Dong-A-Pharm Tech (Sør-Korea), EMR-62203 av Merck (Tyskland), TA-1790 av Tanabe Seiyaku (Japan), SCH-446132 av Schering-Plough (U.S.A.) og UK-371800 av Pfizer (USA).
Et foretrukket prostaglandin er alprostadil som markedsføres under varemerket "Alprox-TD" av NexMed (USA).
Når det gjelder de her anbefalte doseringer bør den ansvarlige lege følge den individuelle pasient-respons og justere dosene tilsvarende.
Eksempel på oppfinnelsens effektivitet
Eksempel 1
Materialer og metoder
Dyr og behandlinger
Ti tolv uker gamle Sprague-Dawley hunnrotter (Crl:CD<®>(SD)Br VAF/Plus™) (Charles River Laboratory, St-Constant, Canada) med kroppsvekt rundt 220-270 g ved begynnelsen av forsøket, ble benyttet. Dyrene ble akklimatisert til omgivelsesbetingelsene (temperatur: 22 ± 3 °C; fuktighet: 50 ± 20 %; 12 timer lys/12 timer mørke syklus med lys på 07:15) i minst en uke før forøkets begynnelse. Dyrene ble huset individuelt og tillatt fri tilgang til vann og gnagernæring (Lab Diet 5002, Ralston Purina, St-Louis, MO). Forsøket ble gjennomført i henhold til CCAC-retningslinjer for pleie og bruk av forsøksdyr i et dyreanlegg, godkjent av "Canadian Council on Animal Care" (CCAC) og "the Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC).
Til sammen 126 hunnrotter ble tilfeldig fordelt i 9 grupper på 14 dyr hver som følger: 1) intakt kontroll; 2) ovariektomisert kontroll (OVX); 3) OVX + Acolbifene (2,5 mg/kg); 4) OVX + Premarin (0,5 mg/kg); 5) OVX + Premarin + Acolbifene; 6) OVX + DHEA (80 mg/kg); 7) OVX + DHEA + Acolbifene; 8) OVX + DHEA + Premarin; 9) OVX + DHEA + Acolbifene + Premarin. På den første studie-dag ble dyrene fra alle grupper (bortsett fra gruppe 1) ovariektomisert bilateralt (OVX) under isofluranindusert anestesi. Premarin og Acolbifene ble administrert ved oral foring (0,5 ml/rotte) som suspensjoner i 0,4 % metylcellulose, mens DHEA i 50 % etanol-50 % propylenglykol (0,5 ml/rotte) ble applikert topisk på et barbert område på 2 x 2 cm av den dorsale hud. Doseseleksjon for Premarin tilsvarte den minimale dose som er tilstrekkelig til å reversere OVX-indusert uterinatrofi, mens Acolbifene ble administrert i en dose tilstrekkelig til å forårsake uterinatrofi tilsvarende OVX etter administrering til Premarin-behandlede OVX-dyr. Den benyttede DHEA-dose ga DHEA- blodnivåer på 70-100 nmol/l. Behandlinger ble initiert på dag 2 av studien, og forbindelsene ble administrert en gang daglig i 36 uker. Dyr fra de intakte og OVX-kontrollgrupper mottok vehikkel alene. 24 timer etter den siste dosering ble dyr som hadde fastet over natten avlivet under isoflurananes-tesi ved exsanguinering på den abdominale aorta (9 dyr per gruppe) eller ved intrakardial perfusjon med 10 % nøytralbufret formalin (5 dyr per gruppe). Vaginaer fra ikke-perfuserte dyr ble samlet og veid, mens vaginaer samlet fra perfuserte dyr ble markert med sort blekk på den ventrale side og så trimmet som beskrevet nedenfor.
Histologiske prosedyrer
Hele vagina for hvert perfuserte dyr ble postfiksert i 10 % nøytralbufret formalin. Hver vagina ble så delt i syv like tverrsnitt som vist i figur 1, behandlet rutinemessig og innleiret helt i den samme para-finblokk. I parafinblokken var de syv vaginale, sylindriske segmenter posisjonert i en sekvens tilsvarende deres opprinnelige, anatomiske posisjon og orientert loddrett på overflaten av blokken, for derved å tillatte at segmentene kunne skjæres i tverrsnitt. For hvert dyr ble det skåret et 4 pm tykt parafinsnitt, og dette ble farget med hematoksylineosin for morfologisk undersøkelse.
Histomorfometri
Målinger av de forskjellige vaginalsjikt ble gjennomført på det femte segment (figur 1) som er om-trent halvveis mellom middelområdet og portio vaginalis uteri (segment 7). Dette femte segment ble funnet å vise en representativ epitelial overflate og en tilstrekkelig tykkelse av glattmuskel. Bilder ble tatt med et DC-330 3CCD fargekamera (Dage-MTI, Michigan City, IN, USA) og kvantitert ved bruk av Image-Pro Plus 3.0 software (Media Cybernetics, Silver Spring, MD, USA). Ved bruk av et x5 objektiv (Leica Microsystems, Willowdale, Ont., Canada) ble 3 til 4 tykkelsesmålinger per sjikt oppnådd fra representative områder av epitelium og muscularis, og for de tre vaginalsjikt sammen. Den totale vaginale tykkelse, tykkelsen av epiteliet og tykkelsen av muscularis ble målt slik. Tykkelsen av lamina propria ble oppnådd ved å trekke tykkelsen av epitelium og muscularis fra den totale vaginale tykkelse.
Immunohistokiemi
Immunofarging ble gjennomført ved bruk av Zymed SP sett (San Francisco, CA). 4 pm parafinsnitt ble deparafinisert i toluen og rehydratisert via etanol. Endogen peroksidaseaktivitet ble eliminert ved preinkubering med 3 % H2O2i metanol i 30 min. En mikrobølgegjenvinningsteknikk ved bruk av sitratbuffer (Tacha and Chen, 1994) ble anvendt. Etter avkjøling av mikroskopslidene ble ikke-spesifikk binding blokkert ved bruk av 10 % geiteserum i 20 min. Snitt ble så inkubert i 1,5 timer ved romtemperatur med Era- (AB-1, Calbiochem, California), AR- (N-20, Santa Cruz Biotechnolo-gy, California) eller PR- (Ab-4, NeoMarkers, California) antistoffer ved 1:200, 1:250, henholdsvis 1:250. Etter vasking i PBS-buffer ble snitt inkubert med biotinylert anti-kaninsekundært antistoff i 10 min. og deretter med streptavidin-peroksidase i ytterligere 10 min. Diaminobenzidin ble benyttet som kromogenet for å visualisere biotin/streptavidin-peroksidasekomplekset, under mikroskop-overvåking. Motfarging ble gjennomført ved bruk av #2 Gill's hematoksylin i 30 sek. For kontroller ble immunoabsorpsjon med et overskudd av peptidet benyttet for å øke antistoffet, eller det ble gjennomført substituering med ikke-immun kanin IgG. Semikvantitativ evaluering av antallet og intensiteten av immunofargede kjerner ble gjennomført som antydet i tabell 2.
E = epiteliummorfologi: KS (keratinisert, lagdelt skvamøst), LHM (store hypertrofierte mukøse celler),
SCM (små innrettede kolumnære eller kuboide mukøse celler), MSM (blandede lagdelte skvamøse som ligger under mukøse celler),
A (atrofi: små kuboide celler).
To forskjellige forkortelser for et gitt segment antyder to forskjellige mønstre og at det første er det overveiende.
<1>L = lamina propria tykkelse: T (tykk), MT (moderat tykk),
t (tynt);<2>kompakthet for kollagenfibre: H (høy),
M (moderat), L (lav);
M = muscularis tykkelse: T (tykk), MT (moderat tykk),
t (tynn), s (sparsommelig).
Androgen reseptor (AR), østrogenreseptor a (ERa), progesteronreseptor (PR), epitelium (E), lamina propria (L), muscularis (M).
Tall representerer den semikvantitative evaluering av merkede kjerner: 0 = ingen, 1 = lav, 2 = moderat, 3 = høy
Merkingsintensitet er merket som lav: +, moderat: ++ og høy: +++.
Statistisk analyse
Data er vist som middel ± SEM for 8-9 dyr per gruppe for vaginalvekt- eller 5 dyr per gruppe for vaginalsjiktstykkelsesbestemmelser. Statistisk signifikans ble bestemt i henhold til Duncan-Kramers multippelområdetest (Kramer, 1956, Biometrics, 12:307-310).
Resultater
Morfologi og tykkelse for de forskjellige sjikt av rottevagina
For med nøyaktighet og detalj å undersøke de tre sjikt av rottevaginalveggen, nemlig epitelium, lamina propria og muscularis, ble det først undersøkt syv segmenter oppnådd langs lengdeaksen (figur 1), mens viktige morfologiske forskjeller observert mellom gruppene var generelt forskjellene enhetlige i alle dyr av samme gruppe, og segmentene 2, 3, 4, 5, 6 og 7 viste en lik epitelialmorfolo-gi. De få unntak som ble observert, skal nevnes nedenfor.
Lamina propria
Graden av kompakthet av kollagenfibre i vagina ble kategorisert som lav, moderat og høy (figur 6), som observert i området nær epitelium. "Lav" og "moderat kompakthet" ble assosiert med nærværet av grove kollagenfibre som løst eller mindre løst var aggregert, mens "høy kompakthet" var uttrykket som ble benyttet for å beskrive tettpakkede, fine kollagenfibre som viste et glatt, teksturert utseende. I alle disse dyr var det relativt få fibrocytter i forhold til mengden kollagen, og de syntes overveiende å være utflatet og krympet.
Omhyggelig undersøkelse av hvert dyr (tabell 1) viste at generelt er kompaktheten for kollagenfibrene i segment 1 moderat (bortsett fra lav i rotter ved østrus og i Premarin-behandlede OVX-dyr, eller høy i OVX- og DHEA-behandlede OVX-rotter), mens økende i kompakthet i segmentene 2 og 3 for å nå et nivå som generelt forblir konstant inntil segment 7. Langs lengdeaksen av vagina er således kompaktheten i intakte rotter ved østrus når det gjelder kollagenfibrene lav i segmentene 1 til 3 og moderat i segmentene 4 til 7. Atrofi ble ofte assosiert med økt kompakthet av kollagenfibre i OVX- og OVX+ Acolbifenegrupper (tabell 1). I Premarin-behandlede OVX-dyr var kompaktheten i segment 1 lav og moderat i segmentene 2 og 3, mens kompaktheten i de andre segmenter av koll-lagenfibrene økte gradvis til høy i segmentene 6 og 7.
Visuell lysmikroskopundersøkelse av lamina propria-tykkelsen langs vagina avdekket generelt at den var moderat tykk i segment 1, mens den var tynnere i segmentene 2 til 4.1 segmentene 5 til 7 økte tykkelsen progressivt til et nivå tilsvarende segment 1. De tilsvarende middelverdier for lamina propria-tykkelsen målt i segment 5 (figur 5B) antydet at OVX førte til en signifikant reduksjon i lamina propria-tykkelsen (76 pm ± 2 pm versus 135 pm ± 28 pm i den intakte gruppe med en ikke-signifikant reduksjon indusert av Acolbifene (60 pm ± 8 pm). Økningen som observeres etter Premarin- eller Premarin + Acolbifeneadministrering i OVX-dyr forble under den intakte gruppe (100 pm ± 9 pm, henholdsvis 90 ± 3 pm, versus 135 pm ± 28 pm). Administreringen av DHEA førte også til en statistisk ikke-signifikant økning i lamina propria tykkelsen (96 pm ± 20 pm), og tilsetningen av Acolbifene førte til ytterligere økt tykkelse (136 pm ± 17 pm) for å nå den til intakte dyr. Behandling av OVX-dyr med Premarin + DHEA økte signifikant tykkelsen (144 um ± 14 um) sammenliknet med DHEA alene. Til slutt viste dyrene behandlet med Premarin + DHEA + Acolbifene en tykkelse (99 um ± 9 um) tilsvarende den til gruppen behandlet med DHEA alene og lavere enn den til Premarin + DHEA-gruppen selv om differansen ikke var statistisk signifikant.
DHEA induserte en moderat økning i muscularistykkelsen (50 pm ± 2 pm), noe som ble lett økt ved tilsetning av Acolbifene (41 pm ± 3 pm). Til slutt resulterte behandling med Premarin og DHEA kombinert i en merkbar tykkelsesøkning (62 pm ± 3 pm) sammenliknet med dyr behandlet med DHEA alene. Når Acolbifene ble satt til Premarin og DHEA, sank muscularistykkelsen (46 pm ± 5 pg) til en verdi sammenliknbar med DHEA og Acolbifene.
Når den totale vaginalveggtykkelse ble målt (figur 5D), var det ytre tynne sjikt av bindevev bestående av adventitia ikke inkludert. OVX førte til en markert (51 %) vaginal atrofi (128 pm ± 3 pm, versus 262 ± 39 um i den intakte), og tilsetning av Acolbifene til OVX hadde ingen innvirkning (108 pm + 8 pm) (figur 7A, B og C). Premarinbehandling opprettholdt den totale tykkelse til en verdi på
(253 ±10 pm) tilsvarende den til intakte dyr, mens tilsetning av Acolbifene til Premarin reverserte effekten av Premarin (150 ± 4 pm) (figur 7D, henholdsvis E). Den totale vaginale tykkelse som ble oppnådd ved DHEA-behandling (184 pm ± 21 pm) var rundt 25 % lavere enn den til kun Premarin-behandlet gruppe (figur 7F). På den annen side førte tilsetningen av Acolbifene til DHEA til en ikke-signifikant tykkelsesøkning (213 mm + 20 pm) som ble ikke-signifikant forskjellig fra den intakte
gruppe (figur 7G). Til slutt økte ko-administrering av Premarin og DHEA til OVX-dyr markert tykkelsen (290 pm ± 13 pm) til en verdi tilsvarende den til intakte dyr (figur 7H). Tilsetningen av Acolbifene til DHEA og Premarin reverserte effekten til en verdi (176 pm ± 11 pm) ikke signifikant forskjellig fra DHEA alene (figur 71).
Vaginal vekt
Etter åtte måneders behandling fulgte forandringene som ble observert for vaginalvekten mellom de forskjellige grupper (figur 8) generelt de ovenfor beskrevne, morfologiske observasjoner. Således økte vaginalvekten etter OVX med rundt 50 % (101 mg ± 5 mg) sammenliknet med den intakte gruppe (205 mg
±11 mg), mens behandling av OVX-dyr med Acolbifene alene ikke hadde noen effekt på vaginalvekten. På den annen side førte administrering av Premarin til en vaginal vektsøkning som ennå ikke hadde nådd verdien for de intakte dyr (170 mg ± 9 mg), mens tilsetning av Acolbifene til Premarin reverserte den østrogeninduserte vektsøkning til en verdi tilsvarende den til OVX-dyr (96 mg ± 4 mg). Når omvendt DHEA ble gitt til OVX-dyr, økte vaginalvekten til en verdi på (171 mg ± 12 mg) tilsvarende den til den Premarin-behandlede gruppe, og kombinasjonen av Acolbifene og DHEA resulterte i en reduksjon i vekt (135 mg ± 9 mg) som forble rundt den til OVX-gruppen. Til slutt resulterte ko-administrering av Premarin og DHEA i OVX-dyr i en vaginal vektsøkning (179 mg
±10 mg) som nådde en verdi tilsvarende den til OVX + DHEA- og OVX + Premaringruppene. Tilsetningen av Acolbifene til denne kombinasjon hadde ingen signifikant effekt (194 mg ± 12 mg).
DHEA-behandling av OVX-dyr førte til en sterk merking eller AR av mange kjerner i de tre vaginale sjikt idet det samme mønster ble funnet når kombinasjonene av DHEA + Acolbifene og DHEA + Premarin ble benyttet, bortsett fra et midlere antall av merkede kjerner i overflatesjiktene av epiteliet i den sistnevnte gruppe. Kombinasjonen av DHEA, Premarin og Acolbifene resulterte også i en sterk farging av majoriteten av kjernen i de tre vaginalveggsjikt.
Diskusjon
Vaginal tørrhet eller atrofisk vaginitt, også angitt som urogenitalatrofi, med seksuell dysfunksjon, er et vanlig problem hos postmenopausale kvinner (Notelovitz, 2000, Menopause, 7(3): 140-142). De vanligste symptomer er tørrhet, brannfølelse, pruritt, irritasjon og dyspareunia som fører til redusert libido og livskvalitet (Berman et al., 1999, Curr Opin Uroi, 9(6): 563-568). Fordi østrogentap er kjent for å være involvert, er østrogenerstatningsterapi (ERT) og HRT de valgte behandlinger. Når imidlertid ny informasjon når det gjelder kjønnssteroid fysiologi hos kvinner sterkt antyder en viktig rolle for androgener (Labrie et al., 2003, End Rev, 24(2): 152-182) sammenlikner den foreliggende studie de totale, hormonelle effekter av et alternativ til HRT eller ERT, nemlig DHEA alene eller i as-sosiasjon med det rene antiøstrogen Acolbifene og også med Premarin på rottevaginal morfologi og kjønnssteroid reseptorekspresjon. DHEA ble administrert perkutant for å unngå en første pas-sasje gjennom leveren (Labrie et al., 1996, Endrocrinol, 150: s. 107-118).
Til slutt har våre resultater vist en signifikant vaginalvektøkning med Premarinbehandling sammenliknet med OVX-dyr idet verdien er tilsvarende den som observeres i den DHEA-behandlede gruppe. Det er hensiktsmessig å huske at selv om den vaginale og uterine vekt øker hos gnagere som generelt benyttes som mål på østrogenisitet, kan disse organer også respondere på progesteron og testosteron, blant andre forbindelser (Emmens and Martin, 1964, Dorfman Ed, Ed Academic Press NY:1).
I den potensielle trippelkombinasjon er det ekvine østrogen Premarin tilsiktet å virke i hjernen for å avlaste vasomotorsymptomene. Således er fordelene ved ko-administrering av det rene, selektive antiøstrogen Acolbifene med et østrogen for å nøytralisere de uønskede perifere virkninger av østrogen godt beskrevet av Labrie et al. (Labrie et al., 2003, Endocrinol, 144 (11): 4700-4706). I en ny studie og når Acolbifene ble gitt til OVX-dyr, var det mest typiske, morfologiske trekk som induse-res av SERM opptreden av et overflatesjikt av godt innrettede små, mukøse celler som ligger over et basalcellesjikt, et mønster som var noe mer utpreget i Premarin + Acolbifenegruppen og som forble preponderant i alle grupper som ble behandlet med Acolbifene inkludert når SERM ble satt til DHEA. Vaginal epitelmucifisering under behandling med et antiøstrogen er rapportert i umodne (Anderson and Kang, 1975, Am J anat, 144(2): 197-207) og voksne (Yoshida et al., 1998, Cancer Lett, 134(1): 43-51) rotter. Selv om dette morfologiske mønster har vært sammenliknet med den progesteron-induserte mucifisering (Anderson and Kang 1975, Am J anat, 144(2): 197-207), forblir den molekylære mekanisme ved hvilken et antiøstrogen induserer epitelial mucifisering, ukjent.
Mange fordeler av DHEA er rapportert hos menopausale kvinner (Labrie et al., 1997, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82: 3498-3505; Labrie et al., 1991, Mol Cell Endocrinol, 78: C113-C118). Fordi ingen spesifikk reseptor for DHEA erkarakterisert, reflekterer de morfologiske forandringer som observeres i rottevagina etter DHEA behandling, den intrakrine konvertering til aktive kjønnssteroider med androgen og/eller østrogen virkning via intrakrine mekanismer (Labrie et al., 1991, Mol Cell Endocrinol, 78: C113-C118). Disse forandringer omfatter intens epitelialmucifisering, høy kompakthet når det gjelder delikate og finvevde lamina propria kollagenfibre og moderat muscularistykkelsesøkning sammenliknet med OVX-dyr. De to første morfologiske forandringer er typiske for androgene virkninger, mens den tredje viser en østrogenliknende aktivitet som ytterligere understøttes av en konkomitant økning i progesteronreseptorekspresjonen i muscularissjiktet.
Fordi DHEA transformeres til en av eller både androgener og østrogener i perifert vev, antyder det tykke, mucifiserte multisjiktepitel som observeres i den foreliggende studie etter behandling med OVX-dyr med DHEA, en predominant, androgen effekt av mucifisering i rottevagina, en effekt som kan maskere enhver potensiell, ko-eksisterende mindre østrogeneffekt ved det epiteliale nivå. En tidligere studie har vist den samme mucifiseringseffekt i rottevagina (Sourla et al., 1998, J Steroid Biochem. Mol. Biol., 66(3): 137-149); i denne studien oppnådde den intravaginale applikering av DHEA en signifikant effekt ved en dose ti ganger lavere enn den som ble funnet å være aktiv etter applikering av DHEA på den dorsale hud.
De foreliggende data indikerer ko-eksisterende, vesentlige androgene og mindre østrogene virkninger av DHEA i rottevagina. I tillegg er de foreliggende resultater godt underbygget av observa-sjonen av det vaginale epitelium av OVX-dyr som fikk den samme topiske applikering av DHEA som den som ble benyttet i studien, pluss en subkutan dose av antiandrogenet Flutamide (FLU)
(ikke-publiserte resultater). Således ble den androgene effekt av mucifisering som ble gitt av den androgene komponent av DHEA, fullstendig reversert av FLU og resulterte i et lagdelt, skvamøst epitel, typisk for en østrogen effekt (data ikke vist). Hvis DHEA skulle ha en eksklusiv, androgen effekt (mucifisering) i rottevagina, ville denne effekt reverseres av FLU, og et atrofisk epitel tilsvarende det til OVX-dyr skulle kunne observeres. Tidligere studier i gonadoektomiserte hann- og hunnrotter har klart etablert at behandling med DHEA fører til stimulatoriske androgene og/eller østrogene effekter på prostata, seminalvesikkel og uterus, avhengig av målvevet som undersøkes (Labrie et al., 1988, Endocrinol, 123:1412-1417).
Kombinasjonen av DHEA + Acolbifene viser på den andre side en reduksjon i graden av epitelial mucifisering og viser således et alternativ av godt innrettede mukøse cellesjikt- en Acolbifene effekt - og invagineringer av flersjiktshypertrofierte mukøse celler, som tilsvarer den androgene effekt av DHEA. I henhold til dette inhiberer Acolbifene den partielle, østrogene effekt av DHEA, mens hovedandelen av den androgene motpart av DHEA opprettholdes og en liten, østrogenlik nende effekt av Acolbifene føyes til idet den sistnevnte best ses ved ostiumnivået. Den vaginale vektreduksjon som observeres etter tilsetning av Acolbifene til DHEA er mindre enn det som regi-streres etter tilsetning av Acolbifene til Premarin og illustrerer derved den mindre østrogene komponent av DHEA som reverseres av antiøstrogen, mens hovedandrogenkomponenten ikke påvir-kes. I tillegg antyder økningene i lamina propria-tykkelsen og økningene i kompaktheten av kollagenfibrene, sammenliknet med de til OVX-dyr og intakte dyr, i DHEA + Acolbifene-gruppen, nok en gang den potensielle rolle for androgener med henblikk på å øke kollagenkompaktheten og tykkelsen fordi den østrogene komponent av DHEA blokkeres av Acolbifene.
Andre studier har vist at virkningen av DHEA i rottebrystkjertelen (Sourla et al., 1998, Endocrinol, 139: 753-764), hudsebacøse kjertler (Sourla et al., 2000, J Endocrinol, 166(2): 455-462) og bein-mineraldensitet (Mattel et al., 1998, J Endocrinol, 157: 433-442) så å si utelukkende er androgen. Ikke desto mindre er nærværet av en østrogenvirkning av DHEA i rottevagina tidligere påvist via induksjon av vaginalåpning og prekosiøs ovulering i umodne rotter behandlet med denne forbindelse, mens DHT, et androgen som ikke er aromatiserbart til østrogener, ikke ga slike effekter (Knud-sen and Mahesh, 1975, Endocrinol, 97(2): 458-468). Kapasiteten for rottevaginalvevet til å aroma-tisere androgener og særlig Testo står sannsynligvis for hovedandelen av den østrogene effekt av DHEA i dette organ (Lephart et al., 1989, Biol Reprod, 40(2): 259-267). Androst-5-en-3|S,17p-diol
(5-diol), en DHEA-metabolitt som er kjent for å binde østrogenreseptoren (Shao et al., 1950, J Biol Chem, 250: 3095-3100; Poortman et al., 1975, J Clin Endocrinol Metab, 40(3): 373-379; Van Doorn et al., 1981, Endocrinol, 108: 1587-1594; Adams et al., 1981, Cancer Res, 41: 4720^726), kan også bidra til den østrogene effekt (Poulin and Labrie, 1986, Cancer Res, 46: 4933-4937). Den foreslåtte kombinasjon av antiøstrogen Acolbifene med DHEA vil således forhindre enhver uønsket stimulatorisk effekt av 5-diol. På den annen side vil Acolbifene vise ytterligere fordeler ved å forhindre beintap (Martel et al., 2000, J Steroid Biochem Mol Biol, 74 (1-2): 45-56).
Så vidt søker i dag vet har ingen tidligere studer vist de stimulatoriske effekter av DHEA på kompaktheten og morfologien for lamina proprias kollagenfibre og, i mindre grad, på muscularis. Slike virkninger av DHEA-avledede androgener og østrogener kan ha fordelaktige effekter på vaginalfunksjon i postmenopausale kvinner og derved gi substratene som kreves for virkningen av inhibitorer av type 5 fosfodiesterase som sildenafil eller tadalafil, eventuelt via androgen- eller østrogen-indusert endotelial salpeteroksidsyntase-(eNOS-)mediert lettelse av vaginal glattmuskelrelaksasjon (for et overblikk henvises det til Munarriz et al., 2003, J Uroi, 170 (2 Pt 2): s. 40-44, Discussion s. 44-45). Således er Acolbifene funnet å indusere eNOS i human- og rotteendoteliale celler (Simon-cini et al., 2002, Endocrinol, 143(6): 2025-2061).
Resultatene som oppnås i alle grupper som involverer DHEA behandling, viser at AR-ekspresjonen er oppregulert av androgener avledet fra den intrakrine transformasjon av DHEA i rottevagina på en måte tilsvarende de tre vevrom.
De fordelaktige morfologiske forandringer, observert konkomitant med den sterke modulering av rottevaginal AR på grunn av androgener, antyder at reduserte serumnivåer av DHEA-avledede androgener hos postmenopausale kvinner vil bidra til den reduserte vaginale helse og eventuelt til tapet av libido og seksuell glede som observeres i den aldersgruppe. Redusert serumtotal Testo, fri Testo og DHEA-S ble således funnet hos kvinner som ønsket konsultasjon for redusert seksuelt behov (Guay and Jacobson, 2002, J Sex Marital Ther, 28 Suppl 1:129-142).
I den foregående studie er det vist at behandling av OVX-hunnrotter med DHEA eller kombinasjonen av DHEA med Acolbifene og DHEA med Acolbifene og Premarin reverserte OVX-induserte, atrofiske forandringer som ble funnet i vagina via en predominant androgenisk effekt, via AR, som ble reflektert ved intens, epitelial mucifisering og økte kompaktheten for kollagenfibre i lamina propria. Behandling med DHEA alene økte også moderat muscularistykkelsen. Slike data under-streker betydningen av kjønnssteroider som syntetiseres lokalt fra DHEA og DHEA-S i perifere målvev. I tillegg til disse fordelaktige effekter reduserte Acolbifene den inflammatoriske forekomst, muligens via en østrogenliknende induksjon av et beskyttende, keratinisert skvamøst epitel ved ostiumnivå og en antiøstrogen effekt av mucifisering ved det interne nivå.
Forskjellige forsøk har vært gjort for å løse problemet med vaginal tørrhet, ofte forbundet med dyspareunia og tap av seksuell glede. Som et eksempel blir lokale, vaginale østrogenpreparater ofte gitt for å gi lindring, men endometrium kan stimuleres ved det ikke-opponerte østrogen (Mattson et al., 1989, Maturitas, 11:217-222). I hysterektomiserte, postmenopausale kvinner blir ERT fremde-les benyttet, men det er en velkjent risiko for å utvikle brystcancer. Videre reduserer ERT serum-androgennivåene ved å øke kjønnshormonbindingsglobulin som kan indusere en relativ ovarie- og adrenalandrogendefiktivitet og derved skape et ytterligere rasjonale for samtidig fysiologfisk androgen erstatning (Casson et al., 1997, Obstet Gynecol, 90(6): 995-998).
Farmasøytiske preparateksempler
Som angitt nedenfor og som eksempel og uten begrensing, angis det flere farmasøytiske preparater som benytter aktive SERM Acolbifebe, kjønnssteroidforløper DHEA, foretrukket østrogen 17p-østradiol eller premarin, foretrukket type 5 cGMP fosfodiesteraseinhibitor Sildenafil eller Tadalafil. Konsentrasjonen av aktiv bestanddel kan varieres over et vidt spektrum som diskutert her. Mengdene og typene av andre bestanddeler som kan inkluderes er velkjente i teknikken.
Eksempel A
Eksempel B Gelatinkapsel Eksempel C
Eksempel D Gelatinkapsel
Eksempel E Eksempel F Gelatinkapsel
Eksempel G
Eksempel H Gelatinkapsel Eksempel I
Eksempel J Gelatinkapsel
Eksempel K Vaginal krem Eksempel L Vaginal suppositorie
DHEA-suppositorier ble fremstilt ved bruk av Witepsol H-15 base (Medisca, Montreal, Canada). Enhver annen lipofil base som F atti base, Wecobee, kakaosmør, teobromolje eller andre kombina-sjoner av Whitepsolbaser kan benyttes.
Setteksempler
Som angitt ovenfor og som et eksempel og uten begrensing for oppfinnelsen er det mulig med flere sett som benytter SERM Acolbifene, aktivt en kjønnssteroidforløper DHEA, foretrukne østrogen 17p-østradioler eller konjugerte østrogener, foretrukket type 5 cGMP fosfodiesterase-inhibitor Sildenafil eller Tadalafil. Konsentrasjonen av aktiv bestanddel kan varieres innen vide områder som diskutert her. Mengdene og typene av andre bestanddeler som kan innarbeides er velkjente på området.
Eksempel A
SERM, østrogener og type 5 cGMP fosfodiesteraseinhibitor administreres oralt, mens kjønnshor-monforløperen applikeres lokalt eller perkutant.
SERM preparat for oral administrering ( kapsler)
SERM + østrogenpreparat for oral administrering ( kapsler)
SERM + østrogener + type 5 cGMP fosfodiesteraseinhibitorsammensetning for oral administrering
( kapsler)
Kiønnssteroidforløperpreparater for topisk administrering ( gel)
Eksempel B
SERM og kjønnssteroidforløperen administreres oralt Ikke- steroide antiøstrogenpreparat for oral administrering ( kapsler)
Kiønnssteroidforløperpreparat for oral administrering ( gelatinkapsel)

Claims (13)

1. Anvendelse av kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron til fremstilling av et medikament til bruk ved terapi eller reduksjon av sannsynligheten for å erverve problemer som påvirker lamina-/propriasjiktet og/eller muscularissjiktet i vagina i postmenopausale kvinner, der problemene er valgt fra gruppen bestående av vaginal tørrhet, atrofisk vaginitt, vaginal pruritt, dyspareuni og seksuell dysfunksjon.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet videre omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor problemene er valgt fra gruppen bestående av vaginal tørrhet, atrofisk vaginitt, dyspareuni og seksuell dysfunksjon.
4. Anvendelse ifølge krav 1 kombinert med bruken av et andre medikament som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene.
5. Anvendelse ifølge krav 1-2 og 4, hvor kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron administreres intravaginalt.
6. Anvendelse ifølge krav 1-2 og 4, hvor kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron administreres oralt eller perkutant.
7. Anvendelse ifølge kravene 2 og 4, hvor den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene administreres oralt, perkutant eller intravaginalt.
8. Anvendelse ifølge krav 4, hvor kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron og den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene administreres intravaginalt, oralt eller perkutant.
9. Farmasøytisk preparat for vaginal applikering,karakterisert vedat det omfatter: a) en farmasøytisk akseptabel eksipient, diluent eller bærer egnet for applikering på vaginal mukosa; b) en terapeutisk effektiv mengde av den kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron; til bruk ifølge krav 1.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, hvor det i tillegg omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, hvor eksipienten, diluenten eller bæreren er en gel.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, hvor dette farmasøytiske preparat er en suppositorie eller en ovul.
13. Sett omfattende en første beholder inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron-, dehydroepiandrosteronsulfat og androst-5-en-3p,17p-diol, og videre omfattende en andre beholder inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene, til bruk ved behandling av eller reduksjon av sannsynligheten for å erverve problemer som påvirker lamina-/propriasjiktet og/eller muscularissjiktet i vagina i postmenopausale kvinner, der problemene er valgt fra gruppen bestående av vaginal tørrhet, atrofisk vaginitt, vaginal pruritt, dyspareuni og seksuell dysfunksjon.
NO20072518A 2004-10-20 2007-05-16 Anvendelse av kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron alene eller i kombinasjon med den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene for prevensjon og terapi av vaginal tørrhet og seksuell dysfunksjon hos postmenopausale kvinner NO340123B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62045204P 2004-10-20 2004-10-20
PCT/CA2005/001612 WO2006042409A1 (en) 2004-10-20 2005-10-20 Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20072518L NO20072518L (no) 2007-07-19
NO340123B1 true NO340123B1 (no) 2017-03-13

Family

ID=36202646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20072518A NO340123B1 (no) 2004-10-20 2007-05-16 Anvendelse av kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron alene eller i kombinasjon med den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene for prevensjon og terapi av vaginal tørrhet og seksuell dysfunksjon hos postmenopausale kvinner

Country Status (27)

Country Link
US (3) US8835413B2 (no)
EP (1) EP1802312B1 (no)
JP (3) JP5057983B2 (no)
KR (1) KR20070067235A (no)
CN (5) CN102357248A (no)
AP (1) AP2365A (no)
AU (1) AU2005297367B2 (no)
BR (1) BRPI0516243C1 (no)
CA (2) CA2584524C (no)
DK (1) DK1802312T3 (no)
EA (1) EA014878B1 (no)
ES (1) ES2553101T3 (no)
GE (1) GEP20105066B (no)
HK (1) HK1225629A1 (no)
HR (1) HRP20070169B1 (no)
HU (1) HUE025651T2 (no)
IL (3) IL182633A (no)
MA (1) MA29018B1 (no)
MX (3) MX2007004830A (no)
NO (1) NO340123B1 (no)
NZ (1) NZ554619A (no)
RS (1) RS20070166A (no)
SG (2) SG155258A1 (no)
TN (1) TNSN07147A1 (no)
UA (1) UA93985C2 (no)
WO (1) WO2006042409A1 (no)
ZA (1) ZA200703198B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
ES2553101T3 (es) * 2004-10-20 2015-12-04 Endorecherche Inc. Precursor de esteroides sexuales en combinación con un modulador selectivo del receptor de estrógenos para la prevención y tratamiento de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas
CA2654152A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Pear Tree Women's Health Care Method of treating atrophic vaginitis
US20080312239A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 Quatrx Pharmaceuticals Company Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene
EP2011496A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-07 Indena S.P.A. Combinations of vasoactive substances with estrogens and their use in the treatment of female sexual dysfunctions
US8268806B2 (en) * 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
AU2012204083C1 (en) * 2007-08-10 2015-02-05 Myriel Pharmaceuticals, Llc DHEA compositions for treating menopause
AU2014201406B2 (en) * 2009-06-16 2016-08-11 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
US20100317635A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
US8703810B2 (en) 2010-06-10 2014-04-22 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20140089402A (ko) 2010-06-16 2014-07-14 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
US20130231317A1 (en) * 2011-07-19 2013-09-05 Michael S. Riepl Dhea bioadhesive controlled release gel
US9320744B2 (en) 2011-10-19 2016-04-26 Dhea Llc DHEA bioadhesive controlled release gel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
AU2012351942B2 (en) 2011-12-14 2017-07-06 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
AP2014007657A0 (en) 2011-12-16 2014-05-31 Olema Pharmaceuticals Inc Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20140045806A1 (en) * 2012-07-25 2014-02-13 Fernand Labrie Sexual arousal, sexual desire, orgasm and/or pleasure following intravaginal prasterone (dhea) administration in women not suffering or independently from dyspareunia or other symptoms of vulvo-vaginal atrophy
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
MX2018006882A (es) * 2015-12-07 2019-05-16 Therapeuticsmd Inc Composiciones farmacéuticas de estradiol insertadas por vía vaginal y métodos.
PL3525774T3 (pl) 2016-10-11 2022-04-25 Duke University Leczenie lazofoksyfenem raka piersi er+
WO2018071437A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Sermonix Pharmaceuticals, Llc Lasofoxifene treatment of vva and osteoporosis in survivors of breast cancer and other malignancies
RU2636619C1 (ru) * 2017-02-20 2017-11-24 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе с учетом состояния эпителия и микробиоценоза влагалища
CN112261937B (zh) 2018-04-10 2023-11-14 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
US11690852B2 (en) 2020-12-01 2023-07-04 Endorecherche. Inc. Reduction of the incidence or recurrence of breast cancer in postmenopausal women treated with intravaginal sex steroid precursor
CN117924262A (zh) * 2022-10-14 2024-04-26 中国科学院上海药物研究所 二氢苯并噻喃类衍生物及其制备方法和用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994016709A2 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Endorecherche Inc. Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone
WO1999063973A2 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Endorecherche, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES FOR ANDROST-5-ENE-3β,17β-DIOL
US20030022875A1 (en) * 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
US20030125319A1 (en) * 2000-10-16 2003-07-03 Day Wesley W. Methods for assessing, improving, or maintaining urogenital health in postmenopausal women
WO2004037262A2 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Vivus, Inc. Immediate release topical pharmaceutical formulation for enhancement of female sexual desire and responsiveness
US20040157812A1 (en) * 1998-06-11 2004-08-12 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63104924A (ja) * 1986-10-20 1988-05-10 Kanebo Ltd 膣坐剤
US4835147A (en) 1987-05-06 1989-05-30 City Of Hope Dehydroepiandrosterone therapy for ameleoration of prostate hypertrophy and sexual dysfunction
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5407684A (en) * 1988-12-30 1995-04-18 Virginia Commonwealth University Use of DHEA as a medicinal
US5246704A (en) * 1989-01-23 1993-09-21 Kanebo, Ltd. Vaginal suppository
DK0462189T3 (da) 1989-03-10 1995-11-20 Endorecherche Inc Kombinationsterapi til behandling af østrogenfølsomme sygdomme
ATE230994T1 (de) 1989-07-07 2003-02-15 Endorech Inc Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten
EP0943328B1 (en) 1989-07-07 2004-06-16 Endorecherche Inc. Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US5776923A (en) * 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
JP2698865B2 (ja) * 1994-08-08 1998-01-19 仲昭 大澤 筋緊張性ジストロフィー症治療剤
US20020032160A1 (en) * 1995-02-24 2002-03-14 Nyce Jonathan W. Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels
US5660835A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
US5726202A (en) 1996-01-11 1998-03-10 Novo Nordisk A/S Benign prostatic hypertrophy
US5747059A (en) 1996-01-11 1998-05-05 Novo Nordisk A/S Atrophy of skin/mucous membrane
EP0873119A1 (en) 1996-01-11 1998-10-28 Novo Nordisk A/S Use of the l-enantiomer of centchroman for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of breast cancer
IL124882A0 (en) 1996-01-11 1999-01-26 Novo Nordisk As Use of 3, 4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of menopausal symptoms
US5883118A (en) 1996-01-11 1999-03-16 Nova Nordisk A/S Prostatic carcinoma
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
SK281737B6 (sk) 1996-04-19 2001-07-10 American Home Products Corporation 2-fenylindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TW397821B (en) 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
AU740758B2 (en) * 1997-10-28 2001-11-15 Vivus, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
US20050070516A1 (en) * 1997-10-28 2005-03-31 Vivus Inc. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness
US20040044080A1 (en) * 1997-10-28 2004-03-04 Place Virgil A. Treatment of dyspareunia with topically administered nitroglycerin formulations
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US20020099003A1 (en) * 1997-10-28 2002-07-25 Wilson Leland F. Treatment of female sexual dysfunction with vasoactive agents, particularly vasoactive intestinal polypeptide and agonists thereof
US6013665A (en) * 1997-12-16 2000-01-11 Abbott Laboratories Method for enhancing the absorption and transport of lipid soluble compounds using structured glycerides
US6007824A (en) * 1998-07-09 1999-12-28 Duckett; Melvin J. Natural composition and method for the treatment of sexual dysfunction
US20030181353A1 (en) * 1998-08-03 2003-09-25 Nyce Jonathan W. Composition & use as analgesic, anti-inflammatory, wound healing agent, for treatment of heart conditions, assessment of heart function & tissue & cell protection & healing & reperfusion, mood disorders & symptoms & sequelae of menopause & for inducing unconsciousness, sleep & anesthesia
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
US7045513B1 (en) * 1999-03-18 2006-05-16 Genelabs Technologies, Inc. DHEA composition and method
CA2376797C (en) * 1999-06-11 2011-03-22 Watson Pharmaceuticals, Inc. Administration of non oral androgenic steroids to women
US7452545B2 (en) * 2001-11-13 2008-11-18 Yu Ruey J Oligosaccharide aldonic acids and their topical use
US6335023B1 (en) * 1999-06-30 2002-01-01 Ruey J. Yu Oligosaccharide aldonic acids and their topical use
US20070042060A1 (en) * 1999-07-01 2007-02-22 Thompson Ronald J Methods to treat one or all of the defined etiologies of female sexual Dysfunction
US20050245494A1 (en) * 1999-07-01 2005-11-03 40 J's Llc Methods to treat one or all of the defined etiologies of female sexual dysfunction
US20020165429A1 (en) * 1999-07-01 2002-11-07 40 J's Llc Clitoral sensitizing arrangements
DK1196163T3 (da) * 1999-07-06 2010-03-29 Endorech Inc Farmaceutiske sammensætninger til behandling af insulinresistens
IL149990A0 (en) * 2000-01-28 2002-12-01 Endorech Inc Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
US6614831B2 (en) * 2000-02-10 2003-09-02 Process Technology International, Inc. Mounting arrangement for auxiliary burner or lance
CN1315718A (zh) * 2000-03-24 2001-10-03 周广胜 一种中字格对称习字法
US20020022052A1 (en) * 2000-04-06 2002-02-21 Dransfield Charles William Transdermal delivery system
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
JP2002024098A (ja) * 2000-07-04 2002-01-25 Canon Inc 情報処理装置、情報処理システム、情報処理方法及び記録媒体
DK1356438T3 (en) * 2000-07-10 2014-09-22 Paypal Inc System and method for verifying a financial instrument
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US20020107230A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
WO2002053138A2 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 Elisabeth Shanahan-Prendergast Treatment for inhibiting neoplastic lesions using incensole and/or furanogermacrens
KR20100036390A (ko) * 2001-03-06 2010-04-07 셀러지 파마세우티칼스, 인크 비뇨생식기 장애 치료용 화합물 및 그 방법
WO2002085297A2 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 East Carolina University Compositions & formulations with a non-glucocorticoid steroid &/or a ubiquinone & kit for treatment of respiratory & lung disease
WO2002085296A2 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
AU2002256359A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Antisense and anti-inflammatory based compositions to treat respiratory disorders
JP3533664B2 (ja) * 2001-06-27 2004-05-31 ソニー株式会社 負極材料およびそれを用いた電池
FR2828100B1 (fr) * 2001-08-02 2004-09-24 Galderma Res & Dev Composition de type emulsion inverse contenant de la dhea et/ou ses precurseurs ou derives, et ses utilisations en cosmetique et en dermatologie
US20030138434A1 (en) * 2001-08-13 2003-07-24 Campbell Robert L. Agents for enhancing the immune response
US7348352B2 (en) * 2001-10-23 2008-03-25 Bioresponse L.L.C. Diindolylmethane for the treatment of HPV infection
US6824786B2 (en) * 2001-11-27 2004-11-30 Ruey J. Yu Compositions comprising phenyl-glycine derivatives
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US6809079B2 (en) * 2002-01-08 2004-10-26 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating female sexual arousal disorder using hydrophobic-calcitonin gene related peptide
AU2003220691A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-27 Van Scott, Eugene J. Urea compositions
US20080206161A1 (en) 2002-10-25 2008-08-28 Dov Tamarkin Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof
US20060018937A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-26 Foamix Ltd. Steroid kit and foamable composition and uses thereof
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
CN102358750B (zh) 2004-01-07 2015-11-25 恩多研究公司 螺旋12定向的甾族药品
US20050181057A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Rosenberg Paul K. Vaginal lubricant
US20080119445A1 (en) * 2004-09-08 2008-05-22 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US20060276442A1 (en) * 2004-09-08 2006-12-07 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US20060252734A1 (en) * 2004-09-08 2006-11-09 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
ES2553101T3 (es) * 2004-10-20 2015-12-04 Endorecherche Inc. Precursor de esteroides sexuales en combinación con un modulador selectivo del receptor de estrógenos para la prevención y tratamiento de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas
BRPI0517950A (pt) 2004-11-01 2008-10-21 Endorech Inc uso de andrógenos para reduzir a probabilidade de adquirir ou para o tratamento do envelhecimento da pele
US10016442B2 (en) 2005-06-16 2018-07-10 Allergan Pharmaceuticals International Limited Estrogen compositions for vaginal administration
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US8021659B2 (en) * 2006-04-28 2011-09-20 Naidu Lp Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof
JP4179624B2 (ja) * 2006-07-18 2008-11-12 ヒロセ電機株式会社 平型導体用電気コネクタ
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
JP5373931B2 (ja) * 2012-03-22 2013-12-18 日本電信電話株式会社 仮想視点画像生成方法，仮想視点画像生成装置および仮想視点画像生成プログラム

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994016709A2 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Endorecherche Inc. Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone
WO1999063973A2 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Endorecherche, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES FOR ANDROST-5-ENE-3β,17β-DIOL
US20040157812A1 (en) * 1998-06-11 2004-08-12 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US20030125319A1 (en) * 2000-10-16 2003-07-03 Day Wesley W. Methods for assessing, improving, or maintaining urogenital health in postmenopausal women
US20030022875A1 (en) * 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
WO2004037262A2 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Vivus, Inc. Immediate release topical pharmaceutical formulation for enhancement of female sexual desire and responsiveness

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E-E BAULIEU ET AL: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF USA, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE, WASHINGTON, DC.; US, vol. 97, no. 8, 11 April 2000 (2000-04-11), pages 4279-4284, Dated: 01.01.0001 *
LABRIE F ET AL: STEROIDS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY, US, vol. 63, no. 5-6, 6 May 1998 (1998-05-06), pages 322-328, Dated: 01.01.0001 *
LABRIE F: REFERENCES EN GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE 2001 FR, vol. 8, no. 5, 2001, pages 317-322, Dated: 01.01.0001 *
LABRIE FERNAND ET AL: JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, vol. 82, no. 10, 1997, pages 3498-3505, Dated: 01.01.0001 *
SOURLA ET AL.: J. STEROID BIOCHEM MOL BIOL. vol. 66, no. 3, 1998, pages 137 – 149 , Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2749235C (en) 2014-08-12
UA93985C2 (ru) 2011-03-25
EP1802312A4 (en) 2009-02-18
HRP20070169B1 (hr) 2020-07-10
CN106038572A (zh) 2016-10-26
JP2012162579A (ja) 2012-08-30
TNSN07147A1 (fr) 2008-11-21
HRP20070169A2 (en) 2007-09-30
MX2007004830A (es) 2007-10-04
JP5653965B2 (ja) 2015-01-14
CA2584524A1 (en) 2006-04-27
EP1802312B1 (en) 2015-09-16
ZA200703198B (en) 2008-09-25
JP2012162578A (ja) 2012-08-30
JP2008516995A (ja) 2008-05-22
DK1802312T3 (en) 2015-12-14
KR20070067235A (ko) 2007-06-27
GEP20105066B (en) 2010-08-25
IL182633A0 (en) 2007-09-20
EA014878B1 (ru) 2011-02-28
CN101106999B (zh) 2017-06-09
CN102406650A (zh) 2012-04-11
HUE025651T2 (en) 2016-04-28
IL246698A0 (en) 2016-08-31
HK1225629A1 (zh) 2017-09-15
IL249633B (en) 2019-06-30
US20070270394A1 (en) 2007-11-22
MX2019007772A (es) 2019-09-09
MA29018B1 (fr) 2007-11-01
EA200700893A1 (ru) 2007-10-26
SG10201404796QA (en) 2014-10-30
US20160058774A1 (en) 2016-03-03
US10478443B2 (en) 2019-11-19
CA2749235A1 (en) 2006-04-27
US20180271880A1 (en) 2018-09-27
BRPI0516243B1 (pt) 2020-08-11
WO2006042409A1 (en) 2006-04-27
NO20072518L (no) 2007-07-19
IL246698B (en) 2021-07-29
AP2365A (en) 2012-02-20
BRPI0516243C1 (pt) 2021-05-25
IL249633A0 (en) 2017-02-28
EP1802312A1 (en) 2007-07-04
SG155258A1 (en) 2009-09-30
BRPI0516243B8 (pt) 2021-02-23
BRPI0516243A (pt) 2008-08-26
CN101106999A (zh) 2008-01-16
ES2553101T3 (es) 2015-12-04
JP5057983B2 (ja) 2012-10-24
CN102357248A (zh) 2012-02-22
NZ554619A (en) 2011-01-28
AU2005297367B2 (en) 2010-02-04
US8835413B2 (en) 2014-09-16
US10076525B2 (en) 2018-09-18
AP2007003970A0 (en) 2007-04-30
CA2584524C (en) 2012-02-07
RS20070166A (en) 2008-09-29
AU2005297367A1 (en) 2006-04-27
MX368189B (es) 2019-09-23
CN106138065A (zh) 2016-11-23
IL182633A (en) 2017-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340123B1 (no) Anvendelse av kjønnssteroidforløperen dehydroepiandrosteron alene eller i kombinasjon med den selektive østrogenreseptormodulatoren Acolbifene for prevensjon og terapi av vaginal tørrhet og seksuell dysfunksjon hos postmenopausale kvinner
Labrie et al. Effect of intravaginal DHEA on serum DHEA and eleven of its metabolites in postmenopausal women
Berger et al. Effects of dehydroepiandrosterone, Premarin and Acolbifene on histomorphology and sex steroid receptors in the rat vagina
EP0963201B1 (en) Transdermal application of naturally occurring steroid hormones
Labrie et al. Is vulvovaginal atrophy due to a lack of both estrogens and androgens?
Wang et al. The therapeutic effect of dehydroepiandrosterone (DHEA) on vulvovaginal atrophy
CA2972491C (en) Improvement of sexual arousal, sexual desire, orgasm and/or pleasure following intravaginal prasterone (dhea) administration in women not suffering or independently from dyspareunia or other symptoms of vulvo-vaginal atrophy
AU2013296091B9 (en) Improvement of sexual arousal, sexual desire, orgasm and/or pleasure following intravaginal prasterone (DHEA) administration in women not suffering or independently from dyspareunia or other symptoms of vulvo-vaginal atrophy
EP2647379A1 (en) Combined use of a steroid sulfatase inhibitor for the treatment of endometriosis
JPH11501648A (ja) 男性の生殖能を調節するための抗エストロゲンの使用
LICHTEN Estrogen and Alternative Therapy of the Menopausal Patient
Hiasat et al. USE OF SPIRONOLACTONE IN COMBINATION WITH AN ORAL CONTRACEPTIVE IN TREATMENT OF HIRSUTISM
Gupta Female Sexuality and Androgens
EA041509B1 (ru) Применение предшественников половых стероидных гормонов в комбинации с селективным модулятором эстрогеновых рецепторов для лечения заболеваний и состояний у постменопаузных женщин