MX2013010622A - Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y transtornos relacionados con el tejido musculoesquelético utilizando complejos de análogo de citrato de ion metálico. - Google Patents

Abstract

La invención está dirigida a una composición y método asociado para el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el tejido musculoesquelético; en particular, la presente invención proporciona una clase de compuestos de citrato que pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades/trastornos caracterizados por la degeneración de los tejidos musculoesqueléticos incluyendo meniscos, huesos, cartílagos articulares y tejidos blandos; los ejemplos de compuestos adecuados de citrato y de análogo de citrato incluyen citratos que tienen la siguiente fórmula de base (I): (Ver Formula) en donde X puede ser una de las siguientes: (II) en donde Y, Y' y Y" son independientemente una porción de citrato, O, 0-Y, OH, NH, NH-Y, R y R-Y, con R siendo un grupo alquilo, alquileno, éster, arilo o fenilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono(Ver Formula).

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL TEJIDO MUSCULOESQUELÉTICO UTILIZANDO COMPLEJOS DE ANÁLOGO DE CITRATO DE ION METÁLICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al tratamiento enfermedades y trastornos relacionados con el tejido musculoesquelético y en particular a la protección y regeneración del sinovio, menisco, cartílago y hueso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos y las enfermedades musculoesqueléticos están entre las más comunes de los padecimientos humanos. Afectan a todos los grupos de edad y con frecuencia pueden causar una discapacidad, deficiencias y minusvaiías. Éstas incluyen una variedad de diferentes enfermedades que causan dolor o malestar en los huesos, las articulaciones, los músculos o las estructuras circundantes, y pueden ser agudas o crónicas, focales o difusas.

Se estima que aproximadamente el 33 por ciento de los adultos en Estados Unidos se ven afectados por los síntomas musculoesqueléticos, incluida la limitación de movimiento o el dolor en una articulación. Los trastornos musculoesqueléticos del dolor de espalda a, e incluyen, diferentes tipos de artritis y dolores musculoesqueléticos. La degeneración de los tejidos musculoesqueléticos es un rasgo distintivo de muchos trastornos y enfermedades musculoesqueléticos, incluyendo degeneración de meniscos, desgarro degenerativo de meniscos, osteoporosis, osteoartritis, distrofia muscular y similares.

Las opciones actuales de tratamiento para estas enfermedades o trastornos incluyen el tratamiento con un agente farmacológico, tal como fármacos esteroides o no esteroides, medicamentos antiinflamatorios, o cirugía. Sin embargo, todos los agentes farmacológicos actualmente disponibles sólo alivian los síntomas clínicos y no tienen ningún efecto en la progresión en las enfermedades o trastornos degenerativos (menisco, osteoartritis, degeneración discal, degeneración muscular, etc.) implícitos o tienen algún efecto secundario negativo (por ejemplo los esteroides causar pérdida ósea y aumentar el riesgo de infección y el bifosfonato puede causar osteoporosis de mandíbula). Por ejemplo, los fármacos antiinflamatorios no esteroides que incluyen inhibidores de la Cox-2 son prescritos a menudo para tratar el dolor relacionado con las articulaciones para una gran variedad de trastornos, incluyendo artritis, lesiones y desgarres de meniscos y ligamentos. Sin embargo, el uso de muchos de estos fármacos se asocian con efectos secundarios indeseables como malestar estomacal, cólicos y sangrado.

Además, el uso repetitivo de los esteroides puede ser perjudicial para los tejidos y los huesos.

Por lo tanto, todavía existe la necesidad de elaborar métodos de tratar los trastornos y enfermedades musculoesqueléticos, que no sólo alivien los síntomas clínicos, sino que también puedan ayudar a inhibir la progresión del trastorno o enfermedad implícitos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las modalidades de la presente invención están dirigidas a una composición y un método asociado para el tratamiento de los trastornos y enfermedades relacionados con el tejido musculoesquelético. En particular, la presente invención proporciona una clase de compuestos de análogo de citrato que pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por la degeneración de los tejidos musculoesqueléticos, incluyendo meniscos, hueso, cartílago articular y tejidos blandos. En una modalidad, no sólo puede aliviar síntomas clínicos, tales como dolor, hinchazón e inflamación, sino que también puede inhibir la progresión de las enfermedades implícitas o inhibir la degeneración de los tejidos musculares. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos o enfermedades que están asociados con degeneración de meniscos, desgarres de meniscos, trasplante de menisco y combinaciones de los mismos.

En otro aspecto, las modalidades de la presente invención pueden proporcionar también una composición y un método asociado para el tratamiento terapéutico de enfermedades que se caracterizan por la inflamación y la calcificación patológica.

En una modalidad, la presente invención proporciona un tratamiento para trastornos y enfermedades relacionados con el tejido musculoesquelético, en los que un compuesto de citrato y/o de análogo de citrato (que se denomina colectivamente compuesto de análogo de citrato) forma un complejo con un ion metálico. Los inventores de la presente invención han descubierto que se pueden utilizar las composiciones en acuerdo con la presente invención para inhibir la degeneración de tejidos musculoesqueléticos y promover la reparación y regeneración de los tejidos musculares, incluyendo meniscos, cartílago, hueso y tejidos blandos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS VARIAS VISTAS DEL/DE LOS DIBUJO(S) Habiendo descrito de esta manera la invención en términos generales, se hará referencia ahora a los dibujos anexos, que no necesariamente están dibujados a escala y en donde: las figuras 1A-1D son imágenes de rayos X de alta definición de las extremidades de ratones C57/BL6 de un mes de edad que fueron tratados con una composición de acuerdo con la presente invención en comparación con un grupo control; las figuras 2A y 2B son imágenes de rayos X de alta definición de las extremidades de conejillos de Indias Hartley que fueron tratados con una composición de acuerdo con la presente invención en comparación con un grupo control; la figura 3 muestra imágenes exploradas por Micro-CT del fémur de conejillos de Indias Hartley de las figuras 2A y 2B; y la figura 4 muestra imágenes de tinción en rojo pricosirio de micromasas de células de menisco que fueron tratados con una composición de acuerdo con la presente invención en comparación con un grupo control.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora, se describirá la presente invención con más detalle en lo sucesivo con referencia a los dibujos anexos en los que se muestran algunas, pero no todas las modalidades de las invenciones. De hecho, estas invenciones se puede incorporar a muchas formas diferentes y no deben interpretarse como limitadas a las modalidades aquí establecidas, sino que estas modalidades se proporcionan de manera que esta descripción cumpla con los requerimientos legales aplicables. Los números iguales se refieren a elementos iguales en toda la descripción.

Las modalidades de la presente invención están dirigidas a compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con el tejido musculoesquelético. En particular, la presente invención está dirigida al tratamiento de las enfermedades musculoesqueléticas asociadas con la degeneración de los tejidos musculares. Por ejemplo, se puede utilizar la presente invención para tratar la degeneración de tejidos musculoesqueléticos incluyendo enfermedades o trastornos asociados con degeneración de meniscos, desgarre degenerativo de meniscos, pérdida de hueso y degeneración cartilaginosa. En una modalidad particular, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos o enfermedades que están asociados con degeneración de meniscos, desgarres de meniscos, trasplante de menisco y combinaciones de los mismos.

En una modalidad, los compuestos y las composiciones de acuerdo con la presente invención están dirigidos a compuestos de citrato y de análogo de citrato y a sus sales farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, las modalidades de la presente invención están dirigidas a compuestos y composiciones que comprenden compuestos de citrato y de análogo de citrato y sales farmacéuticamente aceptables, que forman complejos con uno o más iones metálicos.

Los ejemplos de compuestos adecuados de citrato y de análogo de citrato incluyen citratos que tienen la siguiente formula de base (I): (I) en donde X puede ser una de las siguientes: en donde Y, Y', y Y" son independientemente una porción citrato, O, O-Y, OH, NH, NH-Y, R y R-Y, con R siendo un grupo alquilo, alquileno, éster, arilo o grupo fenilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y Z es un grupo carboxilo, H o R.

En la fórmula (I) anterior, el compuesto de citrato está representado en forma de ácido. Hay que reconocer que las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I) están comprendidos también entre los compuestos de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" denota, en el contexto de la presente invención, sales de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención, por lo general un ácido (desprotonado), como un anión con al menos un catión, preferiblemente inorgánico, los cuales son farmacéutica y fisiológicamente aceptables, en particular cuando se administran a seres humanos y/o mamíferos. Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos son particularmente preferidos, pero también NH4* y en particular sales monosódicas, disódicas o trisódicas, monopotásicas o d ¡potásicas, de magnesio o de calcio.

En una modalidad adicional, los compuestos adecuados de citrato y de análogo de citrato incluyen citratos que tienen la siguiente formula de base (II): en donde X es la misma que se describe anteriormente con respecto a la fórmula (I).

Los siguientes compuestos son ejemplos representativos de compuestos de citrato y de análogo de citrato que pueden utilizarse en las modalidades de la presente invención.

En un aspecto adicional de la invención, los compuestos de citrato y de análogo de citrato de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos forman complejos con uno o más iones metálicos. Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendente y ventajosamente que la formación de un complejo de un citrato o análogo de citrato con un ion metálico, se incrementan las actividades biológicas de los compuestos de citrato o de análogo de citrato. En particular, los inventores han descubierto que los complejos de citrato de ion de metal de la invención sorprendentemente estimulan la formación ósea.

Los iones metálicos adecuados incluyen iones metálicos divalentes y trivalentes, tales como magnesio (Mg), manganeso (Mn), calcio (Ca), estroncio (Sr), hierro (Fe), zinc (Zn), aluminio (Al) y combinaciones de los mismos. La relación del ion metálico a los compuestos de citrato y de análogo de citrato es típicamente de aproximadamente 1 :6 a 3: 1 , prefiriéndose una relación de 1 :1.

En una modalidad, los compuestos de citrato o de análogo de citrato, y los complejos de análogo de citrato con ion metálico se pueden combinar con un polisacárido, tales como sulfato de condroitina o ácido hialurónico. Cuando están presentes, la relación del análogo de citrato/complejo de análogo de citrato de ion metálico al polisacárido es de aproximadamente 1:4 a 3:1 , y en particular de aproximadamente 1:2 a 2:1. Se ha encontrado en general para enfermedades primarias, tales como la artrosis, se puede preferir una relación relativamente alta y en el caso de afecciones agudas inducidas por algún trauma, tales como osteoartritis postraumática, se prefiere una relación relativamente baja.

En un aspecto adicional de la presente invención, se pueden combinar los compuestos de citrato o de análogo de citrato y los complejos de análogo de citrato de ion metálico con un esteroide, tal como un glucocorticoide. Cuando están presentes, la relación del análogo de citrato/complejo de análogo de citrato de ion metálico al polisacárido es de aproximadamente 1 :1 a 1 :4, y en particular de aproximadamente 1 :2 a 2:1.

Se pueden administrar los compuestos y las composiciones de la presente invención con cualquier medio adecuado, incluyendo la administración directa (v.gr., localmente mediante inyección o administración tópica en un sitio de tratamiento) o sistémicamente (v.gr., por vía parenteral u oral), o implantación.

Las composiciones y compuestos farmacéuticos, como se utilizan en esta invención, pueden ser administrados por vía intranasal, oral, inhalatoria, enteral, tópica, rectal, intramuscular, intrapleural, intraventricular, intraperitoneal, oftálmica, intravenosa, de implantación o subcutánea.

Si se desea, se puede adaptar un compuesto o una composición dados a diferentes situaciones por asociación con una molécula, materiales y/o células adecuados (células de menisco, condrocito o células madre). Por ejemplo, los complejos de análogo de citrato y los complejos de análogo de citrato de ion metálico pueden ser más solubles o dispersables en soluciones fisiológicas que la correspondiente forma original, o bien se pueden mezclar con portadores y células, e implantar en sitios adecuados, tales como defectos óseos.

Las composiciones que contienen el compuesto de la presente invención se pueden suministrar en forma líquida o sólida. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden incluir además disolventes, diluyentes, excipientes, conservantes, emulgentes, polímeros, compuestos para el ajuste de olor, sabor, pH o similares.

Las formulaciones se pueden administrar con o sin portador adicional o diluyente por vía oral, de inyecciones sistémicas, percutánea, transmucósica u otras vías habituales. Se pueden administrar las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención por vía oral en forma de capleta, tableta, partículas, gránulos o polvo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o atenuar los efectos de enfermedades y trastornos relacionados con el tejido muscuioesquelético mediante la administración de un cantidad terapéuticamente eficaz y/o un tratamiento profiláctico de los compuestos de citrato o de análogo de citrato mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que necesite los mismos. De acuerdo con la presente invención, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto, combinación o composición farmacéutica de la invención es una cantidad que es suficiente para lograr el efecto farmacológico deseado. Por lo general, la dosis necesaria para proporcionar una cantidad eficaz de la composición, y que puede ser ajustada por un experto en la técnica, puede variar, dependiendo de la edad, la salud, la condición física, el sexo, el peso y el grado de enfermedad, del paciente receptor. Además, se puede determinar la dosis según la frecuencia del tratamiento y la naturaleza y el alcance de los efectos deseados. Las cantidades típicas de dosificación pueden variar de 0.1 a 60 mg/kg de peso corporal, y en particular de aproximadamente 1 a 20 mg/kg de peso corporal. En una modalidad, la cantidad de dosificación es de 10 a 20 mg/kg de peso corporal.

La dosis administrada variará por supuesto, dependiendo de la utilización y los factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del ingrediente activo, la edad, el estado de salud y el peso del receptor; naturaleza y grado de los síntomas, tipo de tratamiento concurrente, frecuencia de tratamiento y el efecto deseado. El paciente receptor puede ser cualquier tipo de mamífero, pero es preferiblemente un ser humano. En una modalidad, las formas de dosificación (composiciones) de la composición de la invención pueden contener aproximadamente 0.1 microgramos de 1 ,000 microgramos de ingrediente activo por unidad, y en particular, de aproximadamente 10 a 100 microgramos de ingrediente activo por unidad.

Para el uso en el tratamiento de los trastornos relacionados con el tejido musculoesquelético enfermedades y trastornos, a manera de orientación general, una dosis oral diaria del ingrediente activo (es decir complejo de citrato, análogo de citrato o citrato de ion metálico) puede variar de aproximadamente 0.2 a 20 mg/kg de peso corporal. Debe reconocerse que se puede subir o bajar la dosis sobre la base de la respuesta individual del paciente. Se apreciará que las cantidades reales de los compuestos activos utilizados varían de acuerdo con el compuesto específico que se utiliza, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación y el sitio de administración.

Las formulaciones de citrato de análogo de citrato de la presente invención se pueden acoplar también con sales inorgánicas, incluidos fosfato de calcio y sulfato de calcio.

Las composiciones descritas en la presente se pueden administrar como parte de una formulación de liberación sostenida (es decir una formulación tal como una cápsula o resina o esponja que efectúa una liberación lenta de agente de modulación en seguida de la administración). En general, se pueden preparar tales formulaciones mediante el uso de tecnología bien conocida y administrar por ejemplo por implantación oral, rectal o subcutánea o por implantación en el destino deseado. Las fórmulas de liberación sostenida pueden contener un agente de modulación dispersada en una matriz de portador y/o contenida dentro de un depósito rodeado por una membrana de control de relación. Los portadores para su uso en tales formulaciones son biocompatibles y pueden ser también biodegradables; preferentemente la formulación proporciona un nivel relativamente constante de la liberación de agente de modulación. La cantidad de agente de modulación contenida dentro de una formulación de liberación sostenida depende del sitio de implantación, la relación y la duración prevista de la liberación y la naturaleza de la condición a tratar o prevenir.

En una modalidad, las composiciones y los compuestos farmacéuticos de la presente invención se administran por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos o de la piel. También se puede utilizar fácilmente la aplicación tópica para administrar las combinaciones, los compuestos y las composiciones de la invención a los tejidos debajo de la piel, tales como el músculo. Se pueden preparar formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.

Se pueden usar también parches tópicamente transdérmicos. Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción adecuada o crema que contienen los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Cuando se formula en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de ungüento ya sea parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite emulsionada. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico, tal como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol o mezclas de los mismos. La fórmula de uso tópico puede incluir convenientemente un compuesto que incremente la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen el metocarbamol, alcoholes de cadena más larga, dimetilsulfóxido y análogos relacionados.

También se incluye dentro de la invención son los preparados para su aplicación tópica en la piel de un compuesto de la invención, normalmente en las concentraciones en el intervalo de aproximadamente el 0.1% al 2%, junto con un portador tópico no tóxico, farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar estos preparados tópicos mediante la combinación de un ingrediente activo de acuerdo con esta invención de los diluyentes farmacéuticos convencionales y los portadores utilizados comúnmente en formulaciones secas, líquidas y en forma de crema. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o de gelificación adecuados. Tales bases pueden incluir agua y/o un aceite, tal como parafina líquida o aceite vegetal, tales como aceite de cacahuate o aceite de ricino. Los agentes espesantes se pueden utilizar de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen parafina suave, estearato de aluminio, alcohol cetostearílico, propilenglicol, políetilenglicol, lanolina anhidra, lanolina hidrogenada, cera de abejas y similares.

Se pueden formular lociones con una base acuosa u oleosa y generalmente incluyen también uno o más de los siguientes: agentes estabilizadores, agentes emulsionadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes de colorantes, agentes saborizantes, perfumes y similares. Se pueden formar polvos con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo talco, lactosa, almidón y similares. Se pueden formular gotas con una base acuosa o una base no acuosa que comprenda también uno o más agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes solubilizadores, agentes saborizantes, agentes colorantes y similares.

Los siguientes ejemplos proporcionados para ilustrar modalidades de la invención y no están previstos para limitar el alcance de la invención en forma alguna.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Se dividieron ratones C57/BL6 de un mes de edad en dos grupos. El primer grupo de ratones recibió 60 mg/kg de fosfocitrato de sodio (NaPC) mediante inyección intraperitoneal dos veces por semana y el segundo grupo de ratones recibió inyecciones intraperitoneales de solución salina como controles. Dos meses más tarde, los animales fueron sacrificados y examinados con rayos X de alta definición. Se muestran imágenes representativas de rayos X en las figuras 1A-1 D. Como se muestra, el tratamiento con NaPC promovió la formación de hueso. En las imágenes de las figuras 1A-1 D, se puede observar que los diámetros de las extremidades anteriores de los ratones tratados con PC (flechas rojas) fueron mayores que los diámetros de las extremidades anteriores de ratones no tratados (flechas azules). En las figuras 1C y 1 D, se puede observar que el contenido de mineral en los huesos de las extremidades posteriores de los ratones tratados con PC (flechas rojas) era más alto que el contenido de mineral en los huesos de las extremidades posteriores de ratones no tratados (flechas azules). En consecuencia, se puede observar que se pueden utilizar los complejos de citrato de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el tejido musculoesquelético, y en particular, para la promoción del crecimiento de los huesos.

EJEMPLO 2 En este ejemplo, se les administró a conejillos de Indias Hartley de tres meses de edad 30 mg/kg fosfocitrato de calcio (CaPC) o solución salina mediante inyección intraperitoneal dos veces por semana. Ocho meses más tarde, los conejillos de Indias fueron sacrificados y examinados con rayos X de alta definición. Se muestran imágenes representativas de rayos X en las figuras 2A y 2B. Las imágenes de rayos X de las extremidades anteriores de conejillos de Indias Hartley muestran que el diámetro de la extremidad anterior de un conejillo de Indias Hartley tratado con CaPC (foto de la derecha, la flecha roja) era mayor que el diámetro de la extremidad anterior de un conejillo de Indias Hartley no tratado (foto de la izquierda, la flecha roja). El contenido de mineral en los huesos de las extremidades anteriores de un conejillo de Indias Hartley tratado con CaPC (foto de la izquierda, la flecha verde) era más alto que el contenido de mineral en los huesos de una extremidad anterior de un conejillo de Indias Hartley no tratado (foto de la izquierda, la flecha verde). Como se muestra en la figuras 2A y 2B, el tratamiento con CaPC promovió la formación de hueso en los conejillos de Indias Hartley. El diámetro de la extremidad anterior era mayor y el contenido de mineral en los huesos fue mayor en los conejillos de Indias Hartley tratados con CaPC que el de los conejillos de Indias Hartley no tratados.

Los fémures distales de los conejillos de Indias Hartley también fueron analizados con Skyscan Micro-CT Se muestran imágenes representativas en la figura 3. El fémur de los conejillos de Indias Hartley no tratados tenía menos volumen óseo y mayor espacio de médula ósea que el fémur de los conejillos de Indias Hartley tratados con CaPC. La exploración por Micro-CT del fémur conejillos de Indias Hartley, en particular la imagen izquierda por Micro-CT de la figura 3 muestra el fémur de un conejillo de Indias Hartley no tratado. La zona que muestra menos hueso trabecular y mayor espacio de médula ósea está indicada con una flecha roja. En la imagen derecha de la figura 3, se muestra el fémur de un conejillo de Indias Hartley tratado con CaPC. La zona que muestra más hueso trabecular y menos espacio de médula ósea está indicada con una flecha roja. Se proveen datos cuantitativos en el cuadro 1 a continuación.

CUADRO 1 Mediciones de los huesos, obtenidas de Micro-CT Se cortaron fémures, previamente almacenados en 70% de etanol, cerca del cóndilo femoral distal. Se dejaron secar los especímenes 48 h antes de ser explorados mediante Skyscan Micro-CT Se construyó un modelo tridimensional en el programa de construcción de modelos ANT y se bisecó con un plano a lo largo de la línea media/lateral. Utilizando el programa de construcción de modelos, se construyó un conjunto de datos formando 30 secciones transversales a cada lado del plano. Con esta base de datos, se realizaron mediciones con el programa 3D-Calc. Se aplicó una región rectangular de interés a las 60 secciones. Se colocó la región de interés aproximadamente 0.5 cm por debajo de la placa de crecimiento en la parte central de las trabéculas y se extendió hacia abajo.

Se evaluó la densidad mineral ósea del hueso subcondral de estos mismos conejillos de Indias Hartley mediante una densitometría de rayos X. Los resultados se muestran en el cuadro 2 siguiente.

CUADRO 2 Densidad mineral de ios huesos subcondriales de la densitometría de rayos X Los datos de micro-CT (cuadro 1) han confirmado la observación con el uso de rayos X de alta definición (figuras 2A y 2B). Se demostró que el tratamiento con análogo de citrato de ion metálico estimula fuertemente la formación de tejidos óseos en comparación con los conejillos de Indias Hartley no tratados. El tratamiento con complejos de análogo de citrato de ion metálico no sólo incrementó el grosor de la trabécula ósea sino también los números trabeculares. Un examen de la densidad mineral ósea (cuadro 2) demostró que el tratamiento con análogo de citrato de ion metálico promueve la deposición mineral en el hueso subcondral, lo cual es compatible con su aplicación en la osteoartritis y la osteoporosis EJEMPLO 3 En este ejemplo, se desmenuzaron en trozos pequeños meniscos derivados de pacientes osteoartritis y se cultivaron en ausencia o presencia de fosfocitrato de magnesio (MgPC). Después de 7 días de tratamiento, se extrajo ARN y se investigó la expresión génica utilizando micromatriz. Los resultados indicaron que el MgPC inhibe la expresión de numerosos genes implicados en la degeneración de la matriz extracelular, respuesta al dolor e inflamación, y al mismo tiempo estimula la expresión de numerosos genes implicados en la regeneración de los tejidos musculoesqueléticos. Los resultados se muestran en el cuadro 3 siguiente.

CUADRO 3 Expresión qénica que resulta del tratamiento con fosfocitrato de magnesio (MgPC) Como puede observarse en el cuadro 3, el MgPC reguló descendentemente la expresión de las citocinas inflamatorias IL-1 ß, IL-6 e IL-8, que han estado implicadas previamente en la artritis. El MgPC también reguló descendentemente la expresión de la metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), la metaloproteinasa ADAM con trombospondina del tipo 1 , motivo 5 (ADAMTS5) y la decisina 1 similar a ADAM (ADAMDEC1). Significativamente, muchos de los genes que codifican las proteínas esenciales de matriz extracelular de menisco, incluyendo el colágeno, tipo II, alfa 1 (COL2A1), el colágeno, tipo XI, alfa 1 (COL11A1), y el agrecano (ACAN), fueron inducidos significativamente por el CaPC. Se ha repetido este experimento tres veces.

EJEMPLO 4 En este ejemplo, se cultivaron micromasas de células de menisco en ausencia o presencia de un compuestos de análogo de citrato durante 14 días. Se examinó luego la producción de colágenos mediante tinción con rojo picrosirio. Como se muestra en la figura 4, hubo tinción mucho más fuerte de rojo pricosirio en las micromasas de células de menisco tratadas con compuesto de análogo de citrato que en las micromasas no tratadas. Este resultado indicó que el compuesto de análogo de citrato estimuló la producción de colágenos por las células de meniscos, lo cual está en consonancia con ios datos de expresión génica presentados en el cuadro 3. En conjunto, los resultados experimentales demuestran que los compuestos de análogo de citrato de acuerdo con la presente invención son agentes protectores de los meniscos y regeneradores de los meniscos, y pueden utilizarse para el tratamiento del desgarre de meniscos, la degeneración de meniscos o la regeneración de meniscos.

Muchas modificaciones y otras modalidades de las invenciones aquí establecidas vendrán a la mente de los expertos en la técnica a las cuales pertenecen estas invenciones que tienen el beneficio de las enseñanzas presentadas en las descripciones y dibujos relacionados. Por lo tanto, debe entenderse que las invenciones no se limitarán a las modalidades específicas descritas y que las modificaciones y otras modalidades están previstas para estar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Aunque aquí se utilizan términos específicos, se utilizan en un sentido genérico y descriptivo únicamente y no para propósitos de limitación.

Claims (39)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones, enfermedades o trastornos relacionados con el tejido musculoesquelético, la composición comprendiendo un compuesto de análogo de citrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, formando un complejo con un ion metálico.

2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ion metálico es un metal divalente o trivalente.

3 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se ha seleccionado el ion metálico del grupo consta de magnesio (Mg), manganeso (Mn), calcio (Ca), estroncio (Sr), hierro (Fe), zinc (Zn), aluminio (Al) y combinaciones de los mismos.

4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación del ion metálico al compuesto de análogo de citrato es de aproximadamente 1 :6 a 3:1.

5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente un polisacárido o un esferoide.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el análogo de citrato comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula de base (I): en donde X puede ser una de las siguientes: en donde Y, Y', y Y" son independientemente una porción citrato, O, 0-Y, OH, NH, NH-Y, R y R-Y, con R siendo un grupo alquilo, alquileno, éster, arilo o grupo fenilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y Z es un grupo carboxilo, H o R.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el análogo de citrato comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula de base (II): (I) en donde X puede ser una de las siguientes: en donde Y, Y', y Y" son independientemente una porción citrato, O, O-Y, OH, NH, NH-Y, R y R-Y, con R siendo un grupo alquilo, alqueno, éster, arilo o grupo fenilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el análogo de citrato comprende uno o más de:

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de análogo de citrato comprende fosfocitrato de sodio.

10.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones, enfermedades o trastornos relacionados con el tejido musculoesquelético, la composición comprendiendo un compuesto de análogo de citrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto de análogo de citrato estando seleccionado del grupo que consiste en:

11.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones, enfermedades o trastornos relacionados con el tejido músculo-esquelético, la composición comprendiendo un compuesto de análogo de citrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto de análogo de citrato estando seleccionado del grupo que consiste en:

12.- El uso de una composición que comprende un compuesto de análogo de citrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que forma un complejo con un ion metálico, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o un trastorno musculoesquelético.

13.- El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde el análogo de citrato comprende uno o más de:

14. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde se ha seleccionado el ion metálico del grupo que consta de magnesio (Mg), calcio (Ca), estroncio (Sr), hierro (Fe), zinc (Zn) y combinaciones de los mismos.

15. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde la relación del ion metálico al compuesto de análogo de citrato es de aproximadamente 1 :6 a 2:1.

16. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde el análogo de citrato comprende fosfocitrato y se ha seleccionado el ion metálico del grupo que consta de sodio, magnesio, hierro y calcio.

17. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde la composición está adaptada para ser administrable a una dosis de 2 mg a 200 mg/kg de peso corporal.

18. - El uso de la reivindicación 12, en donde la composición está adaptada para ser administrable por vía oral.

19. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde la enfermedad o el trastorno es osteoartritis.

20. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde el medicamento comprende adicionalmente sulfato de condroitina, polisulfato de pentosano o una combinación de los mismos.

21. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde el análogo de citrato comprende uno o más de:

22.- El uso de una composición que comprende un compuesto de análogo de citrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que forma un complejo con un ion metálico y en donde el análogo de citrato comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula de base (I), en donde X puede ser una de las siguientes: en donde Y, Y', y Y" son independientemente una porción citrato, O, O-Y, OH, NH, NH-Y, R y R-Y, con R siendo un grupo alquilo, alqueno, éster, arilo o grupo fenilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o un trastorno musculoesquelético.

23.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde el trastorno o la enfermedad es osteoartritis o osteoporosis.

24. - El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde en el trastorno o la enfermedad está asociada con degeneración de meniscos, desgarres de meniscos, trasplante de meniscos y combinaciones de los mismos.

25. - El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde los iones metálicos en donde se ha seleccionado el ion metálico del grupo que consta de magnesio (Mg), manganeso (Mn), calcio (Ca), estroncio (Sr), hierro (Fe), zinc (Zn), aluminio (Al) y combinaciones de los mismos, y la relación del ion metálico al compuesto de análogo de citrato es de 1 :6 a 2:1.

26. - Una composición que comprende un compuesto de análogo de citrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que forma un complejo con un ion metálico para usarse en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno musculoesquelético.

27. - La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26, en donde el análogo de citrato comprende uno o más de:

28.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26, en donde se ha seleccionado el ion metálico del grupo que consta de magnesio (Mg), calcio (Ca), estroncio (Sr), hierro (Fe), zinc (Zn) y combinaciones de los mismos.

29. - La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26, en donde la relación del ion metálico al compuesto de análogo de citrato es de aproximadamente 1 :6 a 2:1.

30. - La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26, en donde el análogo de citrato comprende fosfocitrato y se ha seleccionado el ion metálico del grupo que consta de sodio, magnesio, hierro y calcio.

31. - La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26, en donde la composición está adaptada para ser administrable a una dosis de 2 mg a 200 mg/kg de peso corporal.

32. - La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26, en donde la composición está adaptada para ser administrable por vía oral.

33. - La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26, en donde la enfermedad o el trastorno es osteoartritis.

34.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26, en donde el medicamento comprende adicionalmente sulfato de condroitina, polisulfato de pentosano o una combinación de los mismos.

35.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 26, en donde el análogo de citrato comprende uno o más de:

36.- Una composición que comprende un compuesto de análogo de citrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que forma un complejo con un ion metálico y en donde el análogo de citrato comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula de base (I): en donde X puede ser una de las siguientes: en donde Y, Y', y Y" son independientemente una porción citrato, O, 0-Y, OH, NH, NH-Y, R y R-Y, con R siendo un grupo alquilo, alqueno, éster, arilo o grupo fenilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno musculoesquelético.

37.- La composición para usarse conformidad con la reivindicación 36, en donde el trastorno o la enfermedad es osteoartritis o osteoporosis.

38.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 36, en donde en el trastorno o la enfermedad está asociada con degeneración de meniscos, desgarres de meniscos, trasplante de meniscos y combinaciones de los mismos.

39.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 36, en donde se ha seleccionado el ion metálico del grupo que consta de magnesio (Mg), manganeso (Mn), calcio (Ca), estroncio (Sr), hierro (Fe), zinc (Zn), aluminio (Al) y combinaciones de los mismos, y la relación del ion metálico al compuesto de análogo de citrato es de 1:6 a 2:1.