JPH10504578A - 骨治癒および骨折修復法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、 換フェニルである）であり、Ｒ²はピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選ばれる］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物の有効量を、必要とするヒトに投与することを含む骨治癒および骨折修復を促す方法。

Description

【発明の詳細な説明】 骨治癒および骨折修復法 アメリカだけで年間に女性約２０００〜２５００万人と男性（数が増加してい る）に検出可能な脊椎骨折がみられ、さらに２５万人に股関節部の骨折がみられ ることが報告されている。後者の症例では最初の２年以内の死亡率が１２％であ り、骨折後に介護自宅療養が必要な患者の割合は３０％となっている。このこと はすでに重大なことであるが、一般人口の老齢化によって、これらの骨折の治癒 が遅いかまたは不完全であることによる回復期の経済的および医療的重要性が増 大するものと予測される。老化による骨損失を防止することにより、衰弱骨折を 招く確率を低下させる、開発中の有望な治療法（ビス−ホスホネート、Tamoxife nなど）がいくつかあるが、これらの療法は骨折が生じてしまった場合の治療法 は示していない。 エストロゲンは四肢骨折の治癒の質を改善することが示されている（Bolander らの、第３８回Annual Meeting Orthopedic Research Society，1992）。したが って、エストロゲン置換療法は、閉経後骨粗鬆症の治療法であると同時に、骨折 修復の治療法であると思われる。しかしながら、エストロゲン療法に対する患者 のコンプライアンス（応諾性）は、月経の再開、乳房痛、子宮癌の危険度の増大 、乳癌の認められる危険度の増大、およびプロゲスチンの同時使用を含む副作用 のため比較的低い。さらに、男性はエストロゲン治療を用いることに反対するよ うである。衰弱性骨折に罹患している患者にとって有益であり、患者のコンプラ イアンスを増加させると思われる治療法が必要であることは明白である。 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、 換フェニルである）であり、 Ｒ²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選 ばれる］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物の有効量を 、必要とする人に投与することを含む骨治癒および骨折修復を促す方法を提供す るものである。 本発明は、式Ｉの２−フェニル−３−アロイルベェンゾチオフェン（ベンゾチ オフェン）の選択群が骨治癒および骨折修復を促すのに有用であるという発見に 関するものである。ラロキシフェンおよび選ばれた同族体は、ある生物学的効果 、特に骨恒常性をエストロゲンと共有するが、エストロゲンの子宮と乳房に対す る作用を本質的に欠いている。さらに、ラロキシフェンでは、男性の女性化をも たらす可能性がエストロゲンより著しく低い。 本発明が提供する治療的処置、および骨損傷を必要とするかまたは生じる外科 手術の前になされるような予防的処置は、それらの処置を必要とするヒトに対し て、骨治癒または骨折修復を促すのに有効な一定量の式Ｉの化合物またはその医 薬的に許容される塩を投与することによってなされる。 ラロキシフェンは、Ｒ¹およびＲ³が水素であり、Ｒ²が１−ピペリジニルであ る式１の化合物の塩酸塩であり、本発明の好ましい化合物である。 一般に、式Ｉの少なくとも１つの化合物は、経口投与に好都合なように普通の 賦形剤、希釈剤、もしくは担体と共に製剤化され、圧縮されて錠剤にされるかま たはエリキシル剤や溶液剤に製剤化されるか、または筋肉内もしくは静脈内経路 で投与される。該化合物は経皮的に投与することができ、持続放出投与剤形など に製剤化してよい。 本発明の方法に用いられる化合物は、米国特許第4133814号、第4418068号、お よび第4380635号（これらの内容は本明細書の一部を構成する）に詳述されてい るような確立された方法に従って製造することができる。一般に、該方法は６− ヒドロキシル基および２−（４−ヒドロキシフェニル）基を有するベンゾ［ｂ］ チオフェンを用いて出発する。出発化合物は保護され、アシル化され、脱保護さ れて式Ｉの化合物が形成される。そのような化合物の製造例は上記の米国特許に 記載されている。用語「所望により置換されるフェニル」にはフェニル、および Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオ ロ、またはトリ（クロロまたはフルオロ）メチルで１回または２回置換されたフ ェニルが含まれる。 本発明の方法に用いられる化合物は、種々の有機および無機酸および塩基と医 薬的に許容される酸および塩付加塩を形成し、これには薬化学でよく用いられる 生理学的に許容される塩が含まれる。そのような塩も本発明の一部である。その ような塩を形成するために用いる典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ 化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族モノおよびジ カルボン酸、フェニル置換アルカノイン酸、ヒドロキシアルカノイン酸、および ヒドロキシアルカンジオイン酸のような有機酸から誘導された塩も使用してよい 。したがって、そのような医薬的に許容される塩にはアセテート、フェニルアセ テート、トリフルオロアセテート、アクリレート、アスコルベート、ベンゾエー ト、クロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メ トキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトキシベンゾエート、ナフ タレン−２−ベンゾエート、ブロミド、イソブチレート、フェニルブチレート、 β−ヒドロキシブチレート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４− ジオエート、カプレート、カプリレート、クロリド、シンナメート、クエン酸塩 、ギ酸塩、フマレート、グリコレート、ヘプタノエート、ヒップレート、乳酸塩 、リンゴ酸塩、マレエート、ヒドロキシマレエート、マロネート、マンデレート 、メシレート、ニコチネート、イソニコチネート、硝酸塩、オキザレート、フタ レート、テラフタレート、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリ ン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン 酸塩、 サリシレート、セバケート、琥珀酸塩、スベレート、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫 酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンースルホン酸塩、ｐ−ブ ロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩 、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１− スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キ シレンスルホン酸塩、および酒石酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸塩であ る。 医薬的に許容される酸付加塩は、典型的には、式Ｉの化合物と等モル濃度また は過剰量の酸と反応させることによって形成される。この反応物を、一般的には 、ジエチルエーテルまたはベンゼンのような共通の溶媒中で混合する。この塩を 、通常約１時間から１０日間以内に溶液から析出させ、濾過により分離するかま たはこの溶媒を通常の方法によって除去することができる。 塩を製剤化するのに通常用いられる塩基には、水酸化アンモニウム、アルカリ およびアルカリ土類金属水酸化物、カーボネート、脂肪族および１級、２級およ び３級アミン、および脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩を製造するのに特に有 用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルア ミン、エチレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれる。 医薬的に許容される塩は、一般に、それらが誘導される化合物に比べて溶解特 性が増大しており、したがって、液剤やエマルジョン剤への製剤化により耐えら れることが多い。 医薬製剤は当該技術分野で知られた方法によって製造することができる。例え ば、該化合物は、普通の賦形剤、希釈剤、または担体と製剤化し、錠剤、カプセ ル剤、懸濁剤、および粉末剤などを形成することができる。そのような製剤化に 適した賦形剤、希釈剤、および担体の例としては以下のものが挙げられる。デン プン、糖、マンニトール、およびシリカ誘導体のような充填剤および増量剤、カ ルボキシメチルセルロースと他のピロリドン誘導体、アルギネート、ゼラチン、 およびポリビニルピロリドンのような結合剤、グリセロールのような湿潤剤、炭 酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのような崩壊剤、パラフィンのような溶解 遅延剤、４級アンモニウム化合物のような再吸収促進剤、セチルアルコール、グ リセロールモノステアレートのような界面活性剤、カオリンおよびベントナイト のような吸着性担体、およびタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ グネシウム、および固体ポリエチルグリコールのような潤滑剤。 該化合物は経口投与に好都合なエリキシル剤や溶液剤にか、または非経口投与 （例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に適した溶液剤に製剤化す ることもできる。さらに、該化合物は持続放出投与剤形などに製剤化するのに十 分適している。該製剤は、おそらくある時間にわたって、好ましくは腸管の特定 部分に、または該部位のみに活性成分を放出するように構成することができる。 コーティング、外皮、および保護マトリックスを、例えば重合物質やワックスか ら製造してよい。 本発明によれば、骨治癒および骨折修復を促すのに必要な式Ｉの化合物の特定 用量は、病態の重症度、投与経路、および関連因子に依存し、担当医師によって 決定されるであろう。一般的に、許容される有効１日投与量は、約０．１〜約１ ０００ｍｇ／日、より典型的には、約５０〜約２００ｍｇ／日であろう。そのよ うな用量は、１日あたり１〜約３回もしくは必要に応じてしばしばそれ以上の回 数で、該患者を効果的に治療または予防する期間、それを必要とする対象に投与 されよう。 該化合物は、ピペリジノ環のような塩基性基を有する医薬が投与されるときの 慣例に従って、通常酸付加塩の形で投与されることが通常好ましい。そのような 目的には、以下の経口投与剤形が利用可能である。 製剤例 以下の製剤例において「活性成分」とは式Ｉの化合物を意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 硬ゼラチンカプセルは以下の成分を用いて製造される。成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ０．１−１０００ デンプン、ＮＦ ０− ６５０ デンプン流動性粉末 ０− ６５０ シリコン液３５０センチストーク ０− １５ 成分を混合し、４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、硬ゼラチンカプセルに充 填する。 製造されるラロキシフェンの特定のカプセル製剤の例には以下に示すものが含 まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン、ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５．３ シリコン液３５０センチストーク １．７製剤例 ３：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン、ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５．３ シリコン液３５０センチストーク １．７製剤例４ ：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン、ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５．３ シリコン液３５０センチストーク １．７製剤例５ ：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン、ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコン液３５０センチストーク ３．０ 上記の特定の製剤は提供される妥当な変更に応じて変化させてよい。 錠剤は以下の成分を用いて製造される。製剤例６ ：錠剤成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ０．１−１０００ セルロース、微晶質 ０− ６５０ 二酸化シリコン、発煙 ０− ６５０ ステアリン酸 ０− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。 あるいはまた、活性成分０．１〜１０００ｍｇをそれぞれ含む錠剤を以下のご とく製造する。製剤例７ ：錠剤成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ０．１−１０００ デンプン ４５ セルロース、微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン ４ （１０％水溶液として） ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通 し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次 いでこれを１４番Ｕ．Ｓ．ふるいに通す。このように作製した顆粒を５０〜６０ ℃で乾燥し、１８番Ｕ．Ｓ．ふるいに通す。次に、この顆粒に、あらかじめ６０ 番Ｕ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸 マグネシウム、およびタルクを加えて混合した後、打錠器で圧縮して錠剤を得る 。 ５ｍＬ用量あたり活性成分０．１〜１０００ｍｇを含む懸濁液は以下のごとく 製造される。製剤例８ ：懸濁液成分 量（ｍｇ／５ｍＬ） 活性成分 ０．１−１０００ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル セルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 香味料 適量 着色剤 適量 精製水 終量５ｍＬ 活性成分を４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチル セルロースおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸 溶液、香味料、および着色剤をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら該ペースト に加える。次に、十分量の水を加えて所定容量とする。 アッセイアッセイ１ 体重約２７０ｇ、６ヶ月齢のSprague-Dawley系雌バージンラット（Harlan、IN ）を、２２℃、１２時間明暗周期で、自由給餌（０．５％Ｃａおよび０．４％Ｐ 添加TD89222、Teklad、Madison、WI）・給水にて維持する。SHAMコントロールを 除く複数組のラットに６ヶ月齢で両側卵巣摘出術を行った。ラットを１組あたり ９匹の処置単位に群分けし、１）疑似手術コントロール（SHAM）、２）卵巣摘出 コントロール（OVX）、３）式１の化合物で処理したOVXを含めて２８日間毎日経 口投与を行う。近位けい骨を長期間スキャンすることにより、卵巣摘出によって 生じた骨損失および処理効果を確認する。複数組のラットを長期間追跡し、試験 終了までに群あたり約２００匹のラットについて検討した。 卵巣摘出後２８日目に、Bonnarensらの、1984、Ｊ．Orthopaedic Research 2: 97-101の記載に従って、両大腿骨にピンを刺し通し、一方の大腿骨を骨折させる 。Ｘ線分析により横断骨折をピンを刺し通したコントロールと比較し、さらに４ ２日間ラットに毎日投薬を続ける。骨折後１−１４日に骨折仮骨を回収し、ノー ザン分析による特異遺伝子の発現に対する処理の影響を調べるためのＲＮＡを採 取した。卵巣切除後７０日目に、残りのラットを屠殺し、コレステロール分析用 に血清を、卵巣摘出の効果を確認するために子宮を、ＱＣＴによる骨質量分析を 行うために両大腿骨と対側けい骨を採取した。両骨折および対側大腿骨をＸ線撮 影し、捻れ分析により生物力学的に試験し、対側コントロールとの比較により骨 折治癒に対する治療効果について検討した。評価される終末点には、ＴＧＦ−β およびエストロゲンリセプター遺伝子発現、骨折のＸ線分析、長期的および横断 的骨質量測定、および骨折の生物力学的分析に対する治療効果が含まれる。アッセイ２ 女性５〜５０人を選んで臨床試験を行った。これらの女性は、最初通常の方法 、すなわち、骨整復、固定、または外科的方法によって治療された骨折のような 骨損傷を受けている。この試験にはプラセボコントロール群を設けている。すな わち、女性を２群に分け、一方の群には活性成分として式１の化合物を、他方の 群にはプラセボを投与する。試験群の女性には１日あたり薬剤５０〜２００ｍｇ が投与される。この治療は１〜６ヶ月間継続される。骨折の修復状態に関する正 確な記録がとられる。その結果は各群のメンバー間で比較されると共に、各患者 の結果は試験開始前の各患者による報告とも比較される。 式Ｉの化合物の有用性は上記のアッセイ法の少なくとも１つにおいて示される 明確な効果によって例示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、 換フェニルである）であり、 Ｒ²はピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選 ばれる］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物の有効量を、 必要とするヒトに投与することを含む骨治癒および骨折修復を促す方法。 ２．該化合物がその塩酸塩である請求項１に記載の方法。 ３．該投与が予防的に行われるものである請求項１に記載の方法。 ４．該化合物が、 またはその塩酸塩である請求項１に記載の方法。