CZ217298A3 - Použití 3,4-difenyl chromanů pro výrobu farm. prostředku - Google Patents
Použití 3,4-difenyl chromanů pro výrobu farm. prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ217298A3 CZ217298A3 CZ982172A CZ217298A CZ217298A3 CZ 217298 A3 CZ217298 A3 CZ 217298A3 CZ 982172 A CZ982172 A CZ 982172A CZ 217298 A CZ217298 A CZ 217298A CZ 217298 A3 CZ217298 A3 CZ 217298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- use according
- compound
- phenyl
- formula
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- -1 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001677188 Coccus viridis Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká použití sloučenin odvozených od vzorce I pro prevenci a léčení menopauzálních symptomů. Předložený vynález také popisuje farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsoby použití těchto sloučenin a jejich farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Menopauza je definována jako poslední menstruační krvácení u žen. Avšak tento termín se běžně používá jako označení pro dobu přechodu, která provází období mezi roky, kdy je žena schopna reprodukce, až po poslední menstruací. Toto období je také označováno jako peri-menopauza nebo také klimaktérium. V tomto období dochází k postupné, ale progresivní ztrátě funkcí vaječníků a také k řadě endokrinních, somatických a psychologických změn. Střední věk žen v době ukončení menstruačního krvácení je asi 50 až 51 roků. Od té doby, co se ve vyspělých zemích délka života žen přiblížila osmdesáti rokům, průměrně jedna třetina ženského života spadá do období po ztrátě schopnosti reprodukce.
Symptomy, spojené s ubýváním hladiny estrogenu v klimakteriu zahrnují náhlé pocení a pocity horka, bolesti hlavy, závratě, atrofické záněty pochvy, bolesti kloubů, nespavost, apatie, mdloby, svalová slabost, vzrušení a psychologické symptomy jako změny nálady, deprese, problémy s pamětí a koncentrací, podrážděnost a problémy týkající se pohlavních funkcí. Všechny tyto symptomy jsou přímým důsledkem ustávající produkce estrogenu.
φ · · φ
2* · · φφφ φφ · φ · · · · ···· · · · φφφ ·· · · ·Φ · φφ ··
Většinou léčení těchto poruch zahrnuje různé režimy podávání estrogenu s nebo bez současného podávání progestinů. Samotný estrogen v různých kombinacích je často spojen s výskytem nepřijatelných vedlejších účinků. Účinkem progestinů jsou často tolerované deprese a v některých tkáních může dokonce rušit positivní účinek estrogenu. Metody hormonální terapie často mají nepříjemné vedlejší účinky jako časté přibírání na váze, retence vody. Dlouhá terapie je spojená se zvýšeným rizikem výskytu rakoviny endometria. Takže zde existuje potřeba nové látky, která pomůže léčit tyto menopauzální symptomy, ale která bude mít méně vedlejších účinků a která spíše dostane ženu do stabilního stavu po menopauze za kratší dobu, než běžně známé látky.
Centchroman je nesteroidní sloučenina, která vykazuje antiestrogenní aktivitu. V Indii se používá jako orální antikoncepce (např. Salman et al., U.S. Patent Specifícation č.4447622; Sighn et al., Acta Endocrinal (Copenh) 126 (1992), 444450; Grubb,Curr Opin Obstet Gynecol 3 (1991), 491-495; Senkaran et al.,
Contraception 9 (1947), 279-289; Indián Patent Specifícation č. 129187). Centchroman byl také zkoumán jako kancerostatická látka pro léčení pokročilé rakoviny prsu (Misra et al., Int J Cancer 43 (1989), 781-783. Nedávno bylo zjištěno, že racemát centchromanu účinně snižuje koncentraci cholesterolu v séru (S.D. Bain et al., J Min Bon Res 9 (1994), 394).
U.S. patent 5453442 popisuje způsoby, jak u člověka podáváním sloučenin odvozených od vzorce 1 snížit hladinu cholesterolu v séru, jak zastavit proliferaci buněk hladkého svalu a jak zastavit děložní fíbroid a záněty endometria. Mimoto U.S. patent 5280040 popisuje způsoby a farmaceutický prostředek využívající
3,4 diaryl chromany a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro léčení řídnutí kostí .V těchto patentech se však vůbec nehovoří o použití těchto látek pro prevenci nebo léčení menopauzálních symptomů. Cílem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeniny, které mohou být použity pro efektivní prevenci nebo léčbu menopauzálních symptomy.
ti ti • ti ti • ti
Podstata vynálezu
Bylo překvapivě zjištěno, ža sloučeniny odvozené od vzorce I mohou být, jak je uvedeno v nároku 1, použity pro prevenci a léčbu menopauzálních symptomů. Detailní popis vynálezu
Předložený vynález je částečně založen na zjištění, že 3,4 diarylchroman, centchroman (3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[p-(beta-pyrrolidinoethoxy)fenyl]-7methoxychroman) je Částečně antagonista/agonista estrogenu, má podobné účinky jako estrogen u řady živočišných modelů a dá se použít pro léčení klimakteriálních symptomů bez působení vedlejších účinků, které jsou běžné při léčení estrogenem.
Předložený vynález umožňuje použití sloučenin odvozených od vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro prevenci a léčení menopauzálních symptomů.
| R5 | ||
| íi i | R< l) | (I) |
| \ li · i—R3 R1 ° | ||
| U vzorce I jsou R1, R4 a R5 jednotlivě | vodík, hydroxyskupina, | halogen, |
trifluormethyl, Ciy,alkyl, Ci^ alkoxy nebo (terciální amino)(C].6 alkoxy); a R2 a R3 jsou jednotlivě vodík nebo Ci^ alkyl. Zde uvedený termín Ci^ alkyl zahrnuje přímé a větvené řetězce alkylových radikálů složených z 1 až 6-ti uhlíkových atomů, jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terciální butyl, n-pentyl, • · · · · · • · ·· · • · · · · · · · · · sekundární pentyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl atd. Termín Cp 6alkoxy zalimuje přímé a větvené řetězce alkoxy radikálů složených z 1 až 6-ti uhlíkových atomů jako methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, terciální butoxy, n-pentoxy, sekundární pentoxy, 2-ethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy atd. Halogen zahrnuje chlor, fluor, brom a jod. Zde použitý termín (terciální amino)(C]-6) je některá Cj.6 skupina, která je substituována terciálním amino radikálem. Terciální amino radikál může být nějaký N,N-dialkylamín jako N,Ndimethylamino, N,N-diethylamino, Ν,Ν-dipropylamino a Ν,Ν-dibutylamino nebo nějaký polymethylenimin např. piperidin, pyrrolidin, morfolin nebo Nmethylpiperazin .Preferovány jsou sloučeniny, u kterých R 1je alkoxy; R2 a R3 alkyl, zvláště methyl; R4 je vodík; a R5 je (terciální amino)(C)_6 alkoxy) polymethyleniminového typu. Obzvláště preferovanou sloučeninou je ta , u které R1 vážící se v pozici 7 je Ci^alkoxy zejména methoxy, R2 i R3 methyl, R4 je vodík a R5 vážící se v pozici 4 je (terciální amino)(C].6 alkoxy) radikál jako 2(pyrrolidin-l-yl)ethoxy, který odpovídá vzorci II.
Vynález zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné soli sloučenin odvozených od vzorce I.
Je lepší používat deriváty vzorce I v konfigurací trans. Tyto sloučeniny mohou být používány bud’ jako racemické směsi, nebo jako izolované d- či 1- enantiomery. Preferovány jsou však trans-l-enantiomery.
Pro použití v rámci předloženého vynálezu je obzvláště preferován centchroman, který odpovídá vzorci IV.
Přestože je zde ukázán pouze jeden enantiomer, vzorec I V představuje konfiguraci trans 3- a 4-fenylových skupin a zahrnuty jsou i d- i 1-enantiomery, či jejich racemická směs.
3,4-diarylchromany se připravují podle známých metod jako jsou ty popsané v
U.S. Patent Specifícatoion č. 3340276 -Camey et al.; U.S Patent Specifícation Č.3822287-Bolger a Ray et al.; J Med Chem 19 (1976), 276-279. Přeměna cisisomerů na konformaci trans přesmykem katalýzo váným organokovovými basemi je popsána v U.S.Patent Specifícation č.3822287. Příprava opticky aktivních d- a 1enantiomerů je popsána v Salman et al.; U.S.Patent Specifícation ě. 4447622. Jedná se o vytvoření opticky aktivní kyselé soli, z které se alkalickou hydrolýzou vyrábí požadovaný enantiomer. Jestliže R2 a R3 se liší a R3 a R4 se také liší, má vzorec I celkem osm optických izomerů.
Podle předloženého vynálezu mohou být 3,4-diarylchromany připravovány ve formě fannaceuticky přijatelných solí, zejména solí vzniklých po přidání kyselin a to jak kyselin organických tak anorganických. Například to mohou být soli organických kyselin jako jsou kyselina mravenčí, fumarová, octová, propionová, glykolová, mléčná, pyrohroznová či kyselina šťavelová, jantarová, jablečná, vinná, • · • · · • · ·· • · · • · · ·· ·· ·· 99 • 9 9 9 • 9 99 • 99 9 9 9
9 9
99 citrónová, banzoová, salicylová atd. Mezi vhodné soli anorganických kyselin patří soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné atd. Tyto soli se dají získat jako přímý produkt syntézy obou sloučenin, nebo se báze může rozpustit ve vhodném rozpouštědle, které obsahuje příslušnou kyselinu, a sůl se potom dá izolovat odpařováním nebo jiným způsobem, který oddělí sůl od rozpouštědla.
3,4-diarylchromany odvozené od vzorce I a jejich soli se dají využít v lidské i veterinární medicíně, například pro léčení pacientů, kteří trpí menopauzálními symptomy. Pro použití v rámci předloženého vynálezu jsou 3,4-diarylchromany odvozené od vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli připravovány s farmaceuticky přijatelným nosičem, se kterým pak poskytují lék , který se může podávat orálně, nasálně, rektálně, subdermálně, intradennálne, transdermálně a parentálně podle konvenčních metod. Lék může dále také obsahovat jeden nebo více puífů, ředidel, plnidel, konzervačních látek , emulgátorů, vehikulů atd. Může být připraven v různých formách jako např. kapaliny, prášky, emulze, lipozómy, čípky, dermální implantáty, transdermální náplasti, řízené uvolňování, tablety atd. Odborník ve stavu techniky může připravit látky odvozené od vzorce I příslušným způsobem a ve shodě s obvyklými metodami jako jsou ty popsané v Remingtorís Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
Preferováno je orální podávám. Tak například aktivní sloučenina odvozená od vzorce I se připraví ve formě vhodné pro orální podávání, jako je tableta nebo kapsle. Většinou je to nějaká farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny odvozené od vzorce I spojená s nějakým nosičem, která je upravena do formy tablety. Mezi vhodné nosiče z tohoto pohledu patří škrob, cukry, fosforečnan vápenatý, stearan vápenatý, stearan hořečnatý atd. Tyto prostředky mohou dále obsahovat jednu nebo více přídavných látek jako zvlčovadla, emulgátory, konzervační přísady , stabilizátory, barvicí přísady atd.
Farmaceutický prostředek obsahující sloučeniny odvozené od vzorce I může být podáván jednou nebo vícekrát denně nebo týdně. Za efektivní množství • · 0 0 0 0
00 • 0 0
00 ··· · ·
0 0
0 0 0
0 0 0 · • 0 00 0 • 0 0 0 0 0 · 0 · 0
00 farmaceutického prostředku se bere takové množství, které má klinicky signifikantní účinek proti menopauzálním symptomům. Toto množství záleží Částečně na konkrétních podmínkách léčby jako je věk, hmotnost a zdravotní stav pacienta a další faktory zřejmé pro odborníka ve stavu techniky. Běžná denní dávka sloučenin předloženého vynálezu se pohybuje v rozsahu mezi asi 0,001 a 75 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta.
Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu odvozenou od vzorce I může být podáván po dávkách jednou nebo vícekrát denně nebo týdně. Alternativou k tomu jsou přípravky řízeného uvolňování vhodné pro dermální implantaci. Implantáty se vyrábějí, protože se tak získají aktivní látky na potřebně dlouhou dobu, která může být až několik let. Přípravky řízeného uvolňování jsou popsány např. v J Pharm Sci 73 (1964), 1294-1297, 1984 ,Sanders et al.; U.S.Patent Spec. ě. 4210644.
Následující příklady jsou zde uvedeny pouze pro ilustraci.
Příklady preferovaných sloučenin odvozených od vzorce I jsou centchroman jako racemická směs a jako izolované 1-centchroman a d-centchroman enantiomery. Preferovanou sloučeninou je dále 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)fenyl]-7-hydroxychroman. Ještě více preferovanou sloučeninou je l-centchroman(l-3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-l yl)ethoxy)fenyl]-7 -methoxy chroman).
Příklady farmaceuticky přijatelných solí kyselin jsou soli netoxických kyselin. Buď soli anorganických kyselin jako kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná, nebo kyselin organických jako kyselina mravenčí, fumarová, octová, propionová, jantarová, glukonová, mléčná, citrónová, askorbová, benzoová, embonová, methansulfonová a jablečná.
Předložený vynález bude ilustrován následujícími příklady, které však nejsou limitující. Základní rysy uvedené v předcházejícím popisu a v následujících ·· *··· příkladech mohou být jednotlivě nebo současně materiálem pro realizaci vynálezu v různých formách.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: test až 20 žen ve věku od 45-50 let bylo vybráno jako testovaná skupina. Ženy měly alespoň jeden z příznaků přicházející menopauzy. Sloučenina vynálezu byla podávána v dávce 0,001- 75 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta na den. Byla sledována frekvence vasomotóriekých symptomů společně se změnami na monitorujících systémech - Green Scale nebo Kupperman Indeks. Dávkování sloučeniny vynálezu pokračovalo po dobu čtyř týdnů.
Příklad 2: test
Byl proveden stejný test jako v příkladu 1, ale doba podávání byla 3 měsíce.
Příklad 3: test
Tento test probíhal jako v příkladu 1, avšak doba podávám léku byla 6 měsíců. Aktivita, která je definovaná u pacienta jako úplné vymizení jednoho nebo více příznaků, jako jejich zmírnění či nižší výskyt nebo rychlejší přechod do menopauzálního stavu, ve všech výše uvedených pokusech indikuje, že sloučeniny vynálezu se dají využít pro léčení menopauzálních symptomů.
• · * »
Claims (19)
- NÁROKY1. Použití 3,4-diarylchromanů odvozených od vzorce I kde R1, R4 a R5 jsou jednotlivě vodík, hydroxyskupina, halogen trifluormethyl, Ci_6 alkyl, C]_6 alkoxy nebo (terciální amino)(ci_6 alkoxy); a R2 a R3 jsou jednotlivě vodík nebo Ci-6 alkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s nějakým farmaceuticky přijatelným nosičem pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci a léčení menopauzálních symptomů.
- 2. Použití podle nároku 1, kde R1 je Cj_6 alkoxy, R2 a R3 Cpe alkyl, R4 je vodík a R5 je (terciální amino)(Ci-6 alkoxy).
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde R1 je methoxy.
- 4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde R2 je methyl.
- 5. Použití podlo kteréhokoliv z nároků 1 - 4, kde R3 je methyl.
- 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 - 5, kde R4 je vodík.
- 7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 - 6, kde R5 je skupina, odpovídající vzorci II, uvedenému níže:·· ··. ···:ίο • · 4 • ·· • 9 <9 9 «99 99 • 9 ♦ 9 • · 99 •99 9 9 • f · ·· ·| (II)
- 8. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 - 7, kde tato sloučenina je isolovaný dnebo 1-enantiomer.
- 9. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde tato sloučenina odpovídá vzorci III, uvedenému níže:kdeR1, R2, R3, R4 a R5 odpovídají nároku 1.ÍO. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nárokům, kde tato sloučenina je3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-yl)ethoxy)fenyl]7hydroxychroman.
- 11. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde tato sloučenina je isolovaný 1-enantiomer.• · · ·
- 12. Použití podle nároku 1, kde tato sloučenina je centchroman 3,4-trans-2,2dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)fenyl]-7-methoxycliroman, který má vzorec IV, uvedený níže.
- 13. Použití podle nároku 12, kde tato sloučenina je isolovaný 1-enantiomer 3,4trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)fenyl]-7-methoxycliromanu.
- 14. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde tato sloučenina je ve vhodné formě pro orální podávání.
- 15. Použití podle kteréhokoliv předcházejících nároků, kde se tato sloučenina podává v dávce v rozsahu od 0,001 - 75 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den.
- 16. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde se tato sloučenina podává jednou nebo vícekrát denně nebo týdně.
- 17. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde tato sloučenina je ve formě dermálního implantátu.
- 18. Způsob léčení a prevence menopauzálních symptomů, vyznačující se tím, ž e se pacientovi podává klinicky efektivní množství sloučeniny, odvozené od vzorce I, uvedené v kterémkoliv z předcházejících nároků, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v dostačujícím množství pro léčeťií nebo prevenci menopauzálních symptomů.
- 19. Způsob léčení a prevence menopauzálních symptomů, vyznačující se t í m , ž e se pacientovi, který potřebuje tuto léčbu podává klinicky efektivní množství sloučenin a fannaceuticky přijatelných prostředků, podle předcházejících nároků.
- 20. Jakýkoliv nový prvek, nebo kombinace prvků zde popsaných.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US983496P | 1996-01-11 | 1996-01-11 | |
| US67826196A | 1996-07-11 | 1996-07-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ217298A3 true CZ217298A3 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=26679921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982172A CZ217298A3 (cs) | 1996-01-11 | 1997-01-09 | Použití 3,4-difenyl chromanů pro výrobu farm. prostředku |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0873120A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000506505A (cs) |
| KR (1) | KR19990077156A (cs) |
| AU (1) | AU1367297A (cs) |
| BR (1) | BR9706967A (cs) |
| CA (1) | CA2241623A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ217298A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9902683A3 (cs) |
| IL (1) | IL124882A0 (cs) |
| NO (1) | NO983178L (cs) |
| PL (1) | PL327831A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997025035A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| CN1281598C (zh) * | 1999-12-30 | 2006-10-25 | 信号药品公司 | 调节雌激素受体的化合物和方法 |
| NZ553834A (en) | 2004-09-21 | 2010-03-26 | Novogen Res Pty Ltd | 7-hydroxy-3,4-diphenyl-chroman and chromene derivatives |
| US8080675B2 (en) | 2004-09-21 | 2011-12-20 | Marshall Edwards, Inc. | Chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| AP2365A (en) | 2004-10-20 | 2012-02-20 | Endorech Inc | Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 CGMP phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women. |
| US8268806B2 (en) | 2007-08-10 | 2012-09-18 | Endorecherche, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| MY150082A (en) | 2007-10-16 | 2013-11-29 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
| US20100317635A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Endorecherche, Inc. | Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators |
| KR20200144591A (ko) | 2010-06-16 | 2020-12-29 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법 |
| WO2012061413A2 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Marshall Edwards, Inc. | Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer |
| CA2865234A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| NZ711603A (en) | 2014-02-07 | 2017-05-26 | Novogen ltd | Functionalised benzopyran compounds and use thereof |
| US9744177B2 (en) | 2014-03-10 | 2017-08-29 | Endorecherche, Inc. | Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM |
| MX2017010002A (es) | 2015-02-02 | 2018-02-09 | Mei Pharma Inc | Terapias de combinacion. |
| JP7048505B2 (ja) | 2015-11-10 | 2022-04-05 | パラクリン セラピューティクス エービー | Ｐｄｇｆ－ｃｃ阻害剤および抗エストロゲン剤によるｅｒ陰性乳癌の処置 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
-
1997
- 1997-01-09 PL PL97327831A patent/PL327831A1/xx unknown
- 1997-01-09 AU AU13672/97A patent/AU1367297A/en not_active Abandoned
- 1997-01-09 EP EP97900200A patent/EP0873120A1/en not_active Withdrawn
- 1997-01-09 WO PCT/DK1997/000008 patent/WO1997025035A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-01-09 BR BR9706967A patent/BR9706967A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-09 IL IL12488297A patent/IL124882A0/xx unknown
- 1997-01-09 CZ CZ982172A patent/CZ217298A3/cs unknown
- 1997-01-09 JP JP9524768A patent/JP2000506505A/ja active Pending
- 1997-01-09 HU HU9902683A patent/HUP9902683A3/hu unknown
- 1997-01-09 CA CA002241623A patent/CA2241623A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-09 KR KR1019980705294A patent/KR19990077156A/ko not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-07-10 NO NO983178A patent/NO983178L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2241623A1 (en) | 1997-07-17 |
| PL327831A1 (en) | 1999-01-04 |
| HUP9902683A2 (hu) | 2001-04-28 |
| JP2000506505A (ja) | 2000-05-30 |
| NO983178L (no) | 1998-07-10 |
| BR9706967A (pt) | 1999-05-04 |
| HUP9902683A3 (en) | 2001-08-28 |
| IL124882A0 (en) | 1999-01-26 |
| KR19990077156A (ko) | 1999-10-25 |
| AU1367297A (en) | 1997-08-01 |
| WO1997025035A1 (en) | 1997-07-17 |
| EP0873120A1 (en) | 1998-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ217298A3 (cs) | Použití 3,4-difenyl chromanů pro výrobu farm. prostředku | |
| CA2522761C (en) | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems | |
| KR101141763B1 (ko) | 체중 증가의 치료 및/또는 억제에 사용하는 약학 조성물 | |
| HU221589B (hu) | Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
| CZ232095A3 (en) | 3,4-diarylchromates and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JP2003520817A (ja) | エストロゲンと組み合わせた選択的エストロゲン受容体モジュレータ | |
| CA2394165A1 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
| AU693628B2 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans | |
| US5747059A (en) | Atrophy of skin/mucous membrane | |
| EP0873122B1 (en) | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of prostatic carcinoma | |
| JP2000506508A (ja) | 良性前立腺肥大の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための３，４―ジフェニルクロマンの使用 | |
| CZ217198A3 (cs) | Použití L-enantiomeru centochromanu pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| JPH06509072A (ja) | 化学療法により誘発される脱毛の予防および治療法 | |
| CZ212397A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation | |
| US5780502A (en) | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome | |
| CZ212497A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of idiopathic or physiological gynecomastia | |
| JP2000514441A (ja) | 月経前症候群の１又は複数の症状を抑制するための医薬組成物の製造のための３，４―ジフェニルクロマンの使用 | |
| WO1998034608A1 (en) | Methods for treatment or prophylaxis of menopausal symptoms | |
| MXPA97005219A (en) | Use of 3,4-difenil-chromanos for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of profilaxis of disorders ginecologi | |
| KR19980701383A (ko) | 부인병 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia) | |
| Panay et al. | Pulsed estrogen therapy: a new concept in hormone replacement therapy | |
| MXPA97005218A (es) | Uso de los 3,4-difenil-cromanos para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis de ginecomastia idiopatica o fisiologica | |
| AU2009201413A1 (en) | Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens |