CN1240389C - 磺酰化乙酰氨基葡萄糖药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及磺酰化乙酰氨基葡萄糖药物组合物及其在制备治疗退行性骨关节病药中的应用，该药物组合物的组分及配比(以重量计)为：磺酰化乙酰氨基葡萄糖1-90%、乙酰氨基葡萄糖90-1%、羟基赖氨酸1-10%，本发明的口服剂或输液剂对治疗老年性骨关节病、肩周炎、撞伤性关节软骨滑膜损伤、股骨头软骨滑膜损伤及坏死、类风湿关节炎在稳定期软骨滑膜修复及疲劳性骨关节病均有明显疗效。
Description
技术领域
本发明涉及磺酰化乙酰氨基葡萄糖药物组合物及其应用。更确切地说，本发明涉及磺酰化乙酰氨基葡萄糖药物组合物及其在制备治疗退行性骨关节病药中的应用。
背景技术
“人老先老腿”这一机体裒老的现象人尽皆知。生理上从30岁以后即开始发生软骨退行性改变，多数人从40岁以后即开始有关节不适症状，尤其是在跳远或从较高处跳下，关节受到较强冲击时感觉明显。老人步幅狭小，临床表现为关节疼痛及步履蹒跚，骨关节间隙变狭窄，上下楼关节疼痛明显。过去认为这种以全身性骨关节退行性病变，是因为自然老化和脱钙造成的必然结果。这种错误观点的误导，使无数的老年人失去治疗方向，并为此付出沉痛的代价。
目前用于治疗老年性骨关节病的药物以中草药比较多见，也有以注射透明质酸钠、几丁质类药物以隔离、润滑关节为主要目的的治疗方法；CN1364464A公开了治疗骨关节炎的盐酸氨基葡萄糖药物组合物，该药物组合物的活性成分为盐酸氨基葡萄糖或盐酸氨基葡萄糖与硫酸软骨素的混合物或盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素与抗坏血酸锰的混合物；CN1410054A、CN1185338A均涉及用于治疗骨关节炎的组合物制剂。至今尚未见有关磺酰化乙酰氨基葡萄糖与羟基赖氨酸药物组合物用于治疗退行性骨关节病的报道。
发明内容
本发明目的是提供磺酰化乙酰氨基葡萄糖药物组合物，该药物组合物可综合提高软骨中糖胺多糖和软骨胶原的生成合成。
本发明另一个目的是提供磺酰化乙酰氨基葡萄糖药物组合物在制备治疗退行性骨关节病药中的应用。
本发明的磺酰化乙酰氨基葡萄糖药物组合物，其特征在于该药物组合物由磺酰化乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基葡萄糖、羟基赖氨酸组成。为了便于肠道吸收，其中优选的磺酰化乙酰氨基葡萄糖为低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖。为了降低酸度、粘度及增加微量元素，更优选为低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖钠盐或钙、镁、锌、硒盐，最好为6(3、4)-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖钠(钙、镁、锌、硒)盐；其中磺酰化的位点分布特征C6-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖要大于70％，C4-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖或C3-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖混合物比例少于30％。优选的乙酰氨基葡萄糖为低聚乙酰氨基葡萄糖，更优选为2-乙酰氨基葡萄糖。
本发明的药物组合物，其特征还在于各组分的配比(以重量计)为：
磺酰化乙酰氨基葡萄糖1-90％
乙酰氨基葡萄糖90-1％
羟基赖氨酸1-10％
上述配比优选为：
磺酰化乙酰氨基葡萄糖70％
乙酰氨基葡萄糖20％
羟基赖氨酸10％
本发明还提供了磺酰化乙酰氨基葡萄糖药物组合物在制备治疗退行性骨关节病药中的应用。
下面将详细解释该药物组合物治疗退行性(老年性)骨关节病的机理。
本发明人通过免疫探针方法进行基础研究，证实构成骨关节软骨的基本原料如II型、IX型、XI型胶原、糖胺多糖类物质如硫酸角质素、硫酸软骨素A型、C型、透明质酸等物质原料首先在肝脏中合成，分子量比较小，储藏在肝脏高尔基体内，然后转运并通过渗透的方式进入到关节软骨细胞内，再由软骨细胞把小分子的胶原进一步转化成大分子的II型、IX型、XI型胶原树网状结构；并把糖胺多糖类物质如硫酸角质素、硫酸软骨素A型、C型及透明质酸充填到胶原构成的网状结构内部，构成具有弹性的软骨滑膜。人到老年以后，肝脏生成胶原及糖胺多糖的能力下降，提供给软骨细胞的原料减少；软骨细胞长期得不到足够多的构建软骨的原料，是软骨退行性改变的主要原因之一。
对退行性骨关节病的系统研究结果表明，由于软骨细胞长期得不到有效的再生原料补充，退行性骨关节病患者关节滑膜变薄、变脆、皲裂，关节滑囊干涩、靭带变薄，老龄实验动物骨关节化学成份分析表明，构成关节滑膜、滑囊、靭带的胶原蛋白、糖胺多糖、非胶原蛋白数量减少，并且电镜下表现为软骨滑膜胶原构成的网状微囊结构疏松、破裂，胶原构成的网状结构内部充填的糖胺多糖、透明质酸类保水性物质明显减少。
关节软骨的主要构成为：硫酸角质素(6-磺酰化乙酰氨基葡萄糖+半乳糖)、硫酸软骨素A型(4-磺酰化乙酰氨基葡萄糖+葡萄糖醛酸)、硫酸软骨素C型(6-磺酰化乙酰氨基葡萄糖+葡萄糖醛酸)及透明质酸(乙酰氨基葡萄糖+葡萄糖醛酸)。可以看出磺酰化乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基葡萄糖是构成硫酸角质素、硫酸软骨素、糖胺多糖类及透明质酸的基本原料。软骨胶原中羟基赖氨酸比例可高达40％，而构成骨胶原、真皮胶原、肌腱韧带胶原中的羟基赖氨酸比例仅为1％左右，因此羟基赖氨酸是构成II型、IX型、XI型胶原最基本的必需氨基酸。
适时地补充磺酰化乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基葡萄糖，可弥补肝脏合成该类物质功能下降所造成的硫酸角质素、硫酸软骨素类及透明质酸的减少；同样补充羟基赖氨酸可弥补II型、IX型、XI型胶原的不足，从而有效地防止软骨的退行性改变。
动物试验和临床病例试验证实，按照关节软骨生理结构比例，正确补充磺酰化乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基葡萄糖、羟基赖氨酸，可以综合提高软骨中糖胺多糖和软骨胶原的生物合成，可以延缓骨关节滑膜、滑囊、靭带的退行性改变，并且可以使已经损坏了的骨关节滑膜、滑囊、靭带获得一定程度的修复，极大地改善老年性骨关节病的临床症状和减缓关节退行性病变的进程，比单一补充氨基葡萄糖衍生物疗效要好。
通过合理补充磺酰化乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基葡萄糖、羟基赖氨酸，增加它们的血药浓度，增加提供给肝脏合成软骨原材料的数量，正反馈地激活肝脏合成相关糖胺多糖、软骨胶原蛋白，从而能够向软骨细胞提供充足的制造软骨的基本原料，又可以激活软骨细胞的活性，有效地延缓这种退行性变化的进展，同时可以使损坏的软骨获得修复。
肠道中降糖酶对多聚乙酰氨基葡萄糖、多聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖降解功能十分弱，不利于大分子的原料吸收利用，因此要选用低聚型或单分子型乙酰氨基葡萄糖、磺酰化乙酰氨基葡萄糖。而且动物实验证明补充乙酰氨基葡萄糖比补充脱乙酰基氨基葡萄糖效果更好，补充磺酰化乙酰氨基葡萄糖比其它酸类酰化氨基葡萄糖生物利用度好。在试验中发现磺酰化氨基葡萄糖还具有抗血纤维蛋白原凝聚的作用，有良好的降低血液粘度作用。
多聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖分子量大小都在几十万到几百万之间，这种高聚分子的磺酰化乙酰氨基葡萄糖都在应用范围，考虑到低聚分子磺酰化乙酰氨基葡萄糖口服容易吸收，成盐后酸性降低，吸湿性降低，故优选低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖盐，所选低聚糖分子数在1-16个范围以内为好，单分子磺酰化2-乙酰氨基葡萄糖钠(钙、镁、锌、硒)吸收率最高，为优选。磺酰基结合位点在C6-、C4-、C3-位置都可以，其中磺酰化的位点分布特征C6-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖要大于70％，C4-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖或C3-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖混合物比例少于30％的混合物为首选；磺酰基：2-乙酰氨基葡萄糖摩尔比控制在1.0～1.2∶1.0。
多聚乙酰氨基葡萄糖都在应用范围之内，但低聚乙酰氨基葡萄糖(低聚甲壳素)、单糖分子数在1-16个范围以内比较容易吸收，以单分子2-乙酰氨基葡萄糖吸收率最高，为优选。
羟基赖氨酸为构成II型胶原、IX型胶原、XI型胶原所必需的依赖型氨基酸，是生物利用不可缺少的基本原料，它的存在可以促进软骨细胞的活性。它在胶原网状分枝构成中起到关键作用，一般占胶原重量的6-10％。
本发明药物组合物以无毒性的氨基葡萄糖衍生物或必需的氨基酸衍生物为原料，医药毒理安全性极好。由于糖胺多糖吸湿性强，本发明采用其钠盐或钙盐制剂，可以极大地降低其吸湿程度。
一，药物安全性评价：
本发明药物组合物优选成分是6(3、4)-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖、2-乙酰氨基葡萄糖、羟基赖氨酸。这些成分是骨关节新陈代谢的正常中间产物，是构成软骨的基本成分硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮质素、透明质酸、II型、IX型、XI型胶原的基本结构单元分子成分，硫酸软骨素类分子或II型胶原在体内降解与合成的过程中也会产生6(3、4)-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖、2-乙酰氨基葡萄糖、羟基赖氨酸。试验证实，在应用剂量范围内是绝对安全的。
二，疗效试验：
1)试验组自愿者：93人，男32人，最小年龄44岁，最大年龄80岁，平均年龄59.4岁；女61人，最小年龄36岁，最大年龄89岁，平均年龄53.8岁。
本发明药物组合物疗程及剂量：疗程4周，剂量1.5克/日(0.5克3次/日口服)，个别病例应患者要求追加服用时间。
2)对照组40人，男20人，最大年龄79岁，最小年龄46岁，平均年龄59.6岁；女20人，最大年龄81岁，最小年龄40岁，平均年龄52.2岁。
单一药物即磺酰化乙酰氨基葡萄糖(类似美国产品“维骨力”)疗程及剂量：疗程4周，剂量1.5克/日(0.5克3次/日口服)。
试验组临床症状：
①退行性关节病共93例：下肢活动时踝、膝关节疼痛，尤以上下楼疼痛加重，或肩关节疼痛，手指有老年结节、用力抓握物品时指关节疼痛，不明原因的腰背酸痛；
②单侧股骨头坏死3例；
③外伤性踝关节裂伤1例。
对照组临床症状：
全部选择退行性关节病。
三，结果如表1和表2所示：
表1 服用本发明药物后的结果
| 疾病分类 | 例数 | 疼痛症状消失例数 | ％ | 疼痛症状减轻 | ％ | 无效 | ％ |
| 踝、膝关节疼痛肩关节疼痛手指关节疼痛腰背酸痛股骨头坏死踝关节裂伤合计 | 49例6例23例11例3例1例93例 | 273114045 | 5650473648.4 | 181752134 | 361731456710036.6 | 4252114 | 83322183315.0 |
结果讨论：局部疼痛症状消失占48.4％，疼痛症状减轻占36.6％，疼痛症状无改善占15％，总有效率85％。其中踝、膝关节疼痛8例无效者是发病时间久，病程超过20年以上的高龄患者(平均年龄70.5岁)，又加服一个疗程，8例症状都有所减轻。临床中体会到对早期患者、年轻患者疗效更好一些。提示早期预防比治疗更重要。
表2 服用单一磺酰化乙酰氨基葡萄糖的结果
| 疾病分类 | 例数 | 疼痛症状消失例数 | ％ | 疼痛症状减轻 | ％ | 无效 | ％ |
| 踝、膝关节疼痛肩关节疼痛手指关节疼痛腰背酸痛合计 | 21例4例10例5例40例 | 912214 | 42.625204035 | 513211 | 23.125304027.5 | 725115 | 33.350502037.5 |
结果讨论：局部疼痛症状消失占35％，疼痛症状减轻占27.5％，疼痛症状无改善占37.5％，总有效率62.5％，其中踝、膝关节疼痛7例无效者是发病时间久，病程超过20年以上的高龄患者(平均年龄67.6岁)。与服用本发明组合药物相比，差异明显。
代表性病例：
1，陈××，女，59岁，教师，无其它器质性疾病，上下楼踝、膝关节痛，腰背部酸痛，手指关节痛5年，呈逐年渐进性发展；曾长期服用多种钙剂无效，服用非甾体类药物疼痛缓解，但停药1周左右疼痛又同往常一样；经服用本发明药物一周症状缓解，四周症状完全消失。以后每个月服用一周，半年来从未感觉有活动疼痛现象。
2，图××，男，36岁，工人，交通伤，股骨头坏死3年，疼痛、跛行明显，服用本发明药物4周疼痛明显缓解，服药12周后正常行走疼痛消失，跛行基本消失，X线片证实骨间隙接近正常。
按常规方法可将本发明药物组合物制成口服剂(胶囊或片剂)或输液剂。
适应症：老年性骨关节病、肩周炎、撞伤性关节软骨滑膜损伤、股骨头软骨滑膜损伤及坏死、类风湿关节炎在稳定期软骨滑膜修复，疲劳性关节病如厨师肘、网球肘等难治性骨关节病的治疗。也可以用于角膜损伤性眼炎的治疗。可以依症状不定期间断性服用，可以持续服用。
具体实施方式
下列实施例仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1(口服胶囊和片剂)
在干燥环境条件下，按配比(以重量计)称取各组分，即低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖钠70％、低聚乙酰氨基葡萄糖20％、羟基赖氨酸10％，混合均匀后按常规方法制粒、防潮包封、装胶囊，每粒胶囊装药重量0.5g，或加适量敷形剂压片，涂防潮膜，每片含药重量0.5g，用法为口服0.5g，2-4次/日。
实施例2(口服胶囊和片剂)
制法与实施例1相同，仅改变各组分配比，即低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖90％、低聚乙酰氨基葡萄糖1％、羟基赖氨酸9％。
实施例3(口服胶囊和片剂)
制法与实施例1相同，仅改变各组分配比，即低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖1％、低聚乙酰氨基葡萄糖90％、羟基赖氨酸9％。
实施例4(输液剂)
在干燥环境条件下，按配比(以重量计)称取各组分，即低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖钠70％、低聚乙酰氨基葡萄糖20％、羟基赖氨酸10％，混合均匀后配制成1％的等渗液，调PH值为7.0±0.5，分装成500ml或250ml的输液剂。
用法：250-500ml，1次/1-2日静脉输液。
实施例5(输液剂)
制法与实施例4相同，仅改变各组份配比，即6(3、4)-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖钙70％、2-乙酰氨基葡萄糖20％、羟基赖氨酸10％。
实施例6(输液剂)
制法与实施例4相同，仅改变各组份配比，即6(3、4)-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖镁70％、2-乙酰氨基葡萄糖20％、羟基赖氨酸10％。
实施例7(输液剂)
制法与实施例4相同，仅改变各组份配比，即6(3、4)-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖锌70％、2-乙酰氨基葡萄糖20％、羟基赖氨酸10％。
实施例8(输液剂)
制法与实施例4相同，仅改变各组份配比，即6(3、4)-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖硒70％、2-乙酰氨基葡萄糖20％、羟基赖氨酸10％。
Claims (7)
1、磺酰化乙酰氨基葡萄糖药物组合物，其特征在于该药物组合物由磺酰化乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基葡萄糖、羟基赖氨酸组成。
2、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的磺酰化乙酰氨基葡萄糖为低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖，所述的乙酰氨基葡萄糖为低聚乙酰氨基葡萄糖。
3、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的磺酰化乙酰氨基葡萄糖为低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖钠盐或其钙、镁、锌、硒盐。
4、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的磺酰化乙酰氨基葡萄糖为6(3、4)-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖钠盐或其钙、镁、锌、硒盐，其中磺酰化的位点分布特征C6-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖要大于70％，C4-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖或C3-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖混合物比例少于30％，所述的乙酰氨基葡萄糖为2-乙酰氨基葡萄糖。
5、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物各组分的配比(以重量计)为：
磺酰化乙酰氨基葡萄糖1-90％
乙酰氨基葡萄糖1-90％
羟基赖氨酸1-10％
6、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物各组分的配比(以重量计)为：
磺酰化乙酰氨基葡萄糖70％
乙酰氨基葡萄糖20％
羟基赖氨酸10％
7、权利要求1所述的药物组合物在制备治疗退行性骨关节病药中的应用。
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