CN1028004C - 一种类风湿病体内导向治疗剂的制造方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗类凤湿病体内导向治疗剂的制造方法。是通过导向载体亚锡亚甲基二磷酸盐，将可治疗类风湿关节炎的^99m锝和稳定增效剂甲氨喋呤等药物导头，载到患处，起到治疗类风湿关节炎的作用。选择性强，疗效高，没有任何副作用是一种有效的药制剂技术。

Description

一种类风湿病体内导向治疗剂的制造方法是一种以MDP（亚锡亚甲基二磷酸盐）为导向载体，运载^99mTc等药物，同时载有稳定增效剂等合成的一种治疗类风湿关节炎（RA）及强直性脊柱炎（AS）等疾病的体内导向剂的制造方法。本发明属于医药制剂技术领域。

RA是一种涉及全球的常见病。根据有关资料记载，全世界平均发病率1%。独联体各国、北欧、英美等地区达3%。中国虽无准确的流行病学统计数字，但病人之多有目共睹。全世界至少有数千万患者，其中多数病人病情得不到有效控制可致畸致残，长期受着肉体及精神上的折磨，成为许多国家的严重的社会问题。如在美国RA病人达500余万人，包括RA在内的各种风湿病在使工作能力丧失的疾病中占第二位。所以说RA是全人类健康的大敌。同时RA的治疗被公认为是医学上的一大难题。

到目前为止，世界各国都在寻求治疗RA的办法，大体包括（1）基础治疗，如理疗、心理疗法。诸如用远红外照射，频谱治疗仪、针刺电疗等。这类办法某种程度上可以缓解病人的疼痛，但只起到辅助性治疗的作用，对RA病的治疗起不到治根的作用。（2）非甾体类药物。诸如阿斯匹林、消炎痛、双氨灭痛、萘普生、布洛芬、保泰松、炎疼息康等药物。（3）慢作用药物疗法，这类的药物诸如金制剂、青霉胺、雷公藤等。（4）细胞毒类药物。诸如甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤等。（5）甾体类药物如 强的松等肾上腺皮质激素。这几类疗法治疗RA都普遍存在以下的缺点：

1、药物治疗对病变部位没有选择性作用。即药物可以经过不同的途径进入人体后分布于全身，致使正常的组织和器官也受到药物的作用，不仅造成药物的浪费，更甚者可使正常组织和器官受到药物的损害。

2、毒副作用大。临床常用的甾体类及非甾体类药物，慢作用药物及细胞毒类药物均有一定的毒副作用，药物对病变部位没有选择性作用给产生毒副作用创造了机会。许多病人因出现毒副作用而中断治疗，有些病人甚至出现严重的药源性并发症;加重了病情，严重者导致死亡。

3、目前各国应用药物治疗RA，其疗效最佳者缓解率仅10%左右，总体疗效欠佳。

长期以来，人们除了探讨药物治疗的方法外，随着自然科学的发展应用放射线及同位素治疗RA，受到了人们的关注。应用深部X线或⁶⁰钴关节局部外照射，其X射线、γ射线均能破坏免疫活性细胞的DNA代谢，可起到免疫抑制作用，但还可以引起恶心、呕吐，白细胞减少，甚至可影响生育;英美独联体等国家有人试用放射性钍（Th）作静脉注射，副作用多，有粒细胞减少，肝损害及精子减少。也有人用²²⁴镭（²²⁴Ra）疗效及副作用与X线相似。近年来国外还用多种同位素对RA病人做关节腔内注射治疗，如用¹⁹⁸金（¹⁹⁸Au），⁹⁰镱（⁹⁰Yb）⁹⁰镱+胶体¹⁹⁸金、¹⁶⁹铒及^99mm锝（^99mTc）等均报告有一定疗效，但RA病人为多关节损害，在实际 应用中对许多部位，反复做关节腔内注射很不方便，也不可能，使治疗受到了限制。另外还有用全淋巴结照射或胸腺照射，但副作用大，难以推广使用。

本发明的目的就是针对上述多种治疗RA方法存在的不足和缺点，利用免疫学的原理，以“药物+载体”的体内导向治疗方法治疗RA。这种方法能够使有效的药物直接作用于患处，又不损害正常组织及器官。适用于治疗类风湿关节炎强直性脊柱病等风湿性疾病。

本发明是由下列方案实现的，类风湿病体内导向治疗剂的制造方法，是将同位素^99mTc（^99m锝），稳定增效剂MTX（甲氨喋呤）和导向载体MDP（亚锡亚甲基二磷酸盐）或PYP（亚锡焦磷酸盐）混合而成体内导向治疗剂^99mTc-MTX-MDP（PYP），其配比为^99mTc∶MTX∶MDP（PYP）＝10-400mci∶5-30mg∶2.5-7.5mg。

本发明的原理是，就类风湿关节炎（RA）来说，是一种以关节滑膜炎症为基本病变的全身性疾病，由于滑膜炎症可引起软骨及软骨下骨组织的破坏，也引起关节周围软组织炎症。因此，病变关节滑膜及邻近骨组织、软组织应该是药物作用的靶子，设法使药物进入体内后能富集分布于病变的关节部位，而正常关节、器官及正常组织不受影响，这是解决治疗（RA）的有效途径。

本发明之所以能导向治疗RA，是由于RA早期在病变关节存在滑膜炎及软骨下骨组织的脱钙现象，病情继续恶化可有软骨及软骨下骨组织破坏。所以RA在病变部位关节的骨组织代谢极为活跃。MDP（亚锡亚甲基二磷酸盐）等膦（磷）酸盐类物质为骨质代谢骨化 过程中需要的磷酸盐类物质，极易在病变关节骨组织中沉积，可起导向载体作用。^99mTc只发射γ射线，几乎不发射β射线，γ射线可杀伤照射部位的免疫活性细胞，起到免疫治疗作用。且^99mTc的半衰期短，仅6小时，进入体内后很快最终衰变为稳定核素⁹⁹Tc，对机体起作用。因此在临床应用时，机动灵活性非常大，是起主要治疗的药物。MTX（甲氨喋呤）是叶酸拮抗剂，可以阻止免疫活性细胞DNA的形成，因而可以起到免疫抑制作用，同时还具有稳定增效作用是稳定增效剂。则^99mTc加MTX是一种非常好的治疗RA药物，可作为弹头。这样又由于MDP、MTX与^99mTc以络合物形成构成复合物，即可通过MDP将^99mTC和MTX运载到RA的靶子上来，起到增强免疫治疗作用，有效地治疗RA。这也就是该体内导向治疗剂的形成及机理。

类风湿病体内导向治疗剂的制造方法的主要成份。

一、^99mTc（Tc-99m）是主要起到治疗作用的药物，其半衰期仅为6小时，能量适合为（140Kev），在体内迅速被衰变为稳定核素⁹⁹Tc，在临床上使用机动灵活性非常大，可以起到免疫治疗作用。

二、MTX（甲氨喋呤），是叶酸拮抗剂，可以阻止免疫活性细胞DNA的形成，起到免疫抑制作用，亦有治疗作用，同时具有稳定增效作用，是稳定增效剂。

三、MDP（亚锡亚甲基二磷酸盐）是一种导向载体，可以与上述两种药物形成络合物，起导向和载运作用。

制备方法：

一、原料准备

1、设备为MTG Tc-99m裂变发生器，发生器淋洗率大于90%。有效期在15日以内。淋洗出的淋洗液Na^99mTco₄应为无色澄清液体，PH4-7，淋洗液的放射化学纯度大于98.3%。

无菌无致热原符合药典规定。

2、备无菌密闭瓶A，内装亚锡亚甲基二磷酸盐冻干品（MDP），即亚甲基二磷酸2.5-7.5mg氯化亚锡0.25-0.75mg。

3、备无菌密封瓶B，内装甲氨喋呤（MTX）5-30mg

二、配制方法：

1、取经裂变发生器淋洗出的淋洗液（含^99mTc及⁹⁹Tc）其强度为10-400mCl。

2、取新淋洗液10ml，其放射强度为10-400mCl，注入A瓶内，搅匀溶解后静置10分钟。

3、将A瓶转入B瓶内放置一分钟即可使用。

这样该药品的配比可为：

^99mTc∶MDP∶MTX＝10～400mCl∶2.5～7.5mg∶5～30mg。

其最佳配比可为：

^99mTc∶MDP∶MTX＝100mCl∶15mg∶5mg。

三、使用方法：

在有核幅射防护的条件下，取配制好的导向治疗药类风病体内导向治疗剂及制造方法以^99mTc为准为5-200mCl静脉注射。根据病情及治疗后反应斟定用量、间隔时间及注射次数。本剂对类风湿关节炎、强直性脊柱炎及反应性关节炎等风湿病均有满意的疗效。

类风湿病体内导向治疗剂及制造方法药物的主要优点为：

1、与国际上传统使用的各种经典RA药物相比，治疗过程中对脑、心、肺、肾、造血、胃肠等组织器官无毒副作用。

2、应用时静脉注射，方法简单方便、便于推广应用。

3、总体疗效高、见效快，对许多久治无效的病例取得了奇效。

我们已经用本剂治疗了200余例患者，总有效率97%以上。除RA外，对强直性脊柱炎、反性关节炎等风湿病均有很好的治疗效果。现介绍典型病例1例：

王秀珍、女、43岁。山西省寿阳县尹灵芝乡柏子峪村，农民。主因对称性多关节肿痛、晨僵半年余来诊。来诊时需人背或搀扶，吃饭时不能自用碗筷，需人喂，大小便不能自理，需人侍候。查体：轻度贫血容、双手全部近端指关节、掌指关节、双腕、双肘、双踝、双足趾关节均肿、痛，功能受限，小关节尤甚。晨僵＞8小时，Hb9.5g/dl，ESR52mm/n，肝功能TTT及TFT均（一），ANA（IFA）（一）IgM-RF1∶80，双手关节X线征象：双手小关节骨端及腕骨脱钙征象。参照1987年ARA制定的RA诊断标准诊为RA。1991、4、停止原有一切治疗，单用此法，即静脉注射该体内导向治疗剂，治疗后的情况如下：

注射次数及剂量：

第一次    20mCl（第1天）

治疗后情况：上午用药，当日下午自觉关节疼痛减轻、关节僵硬感明显好转。

次日各关节肿胀和疼痛又见减轻，原来因腕关节肿胀而紧绷于双腕的衣袖口，出现较大空隙，可以伸进两个指头，各关节活 动明显较前灵便，可以自己扎头巾了。

注射次数及剂量：

第二次    20mCl（第4日）

治疗后情况：打针后（约4小时后）又觉症状减轻。当日下午因降大雪，归途交通中断，无车接送回家，病人竟在丈夫照顾下，在雪地里步行了15华里路程回到家中，且回家后可以自己端碗用筷、吃饭，能自己上厕所，病情日渐好转，病人及全家精神振奋。

注射次数及剂量：

第三次    25mCl（第7日）

治疗后情况：

用药后继续好转。关节肿痛几乎全部消失，在家可以养鸡、洗碗、穿针引线。走路速度能达一般正常人速度。

注射次数及剂量：

第四次    25mCl（第12日）

治疗后情况：

关节肿痛全部消失，无晨僵现象，行动完全自如，可以做跳跃、跑步、下蹲及单腿站立等动作。

历时仅十二日，经4次注射后，这例患者获得临床缓解的疗效。在治疗期间未发现任何其他不适。为巩固疗效，第12日又第5次注射类风湿病体内导向治疗剂及制造方法30mCl。两个月以后随访复诊，病情仍处缓解状态，精神、食欲俱佳，面色红润，Hb升至11g/de，ESR    11mm/n，肝功、尿化验均正常。对治疗前后的主客观指标进行了对比：

治疗前    治疗后

晨僵时间    ＞8小时    0

疲劳程度    ＞8小时    1小时

关节疼痛批数    160    2

关节肿胀指数    150    0

双手握力    60mmHg    280mmHg

15米步行时间    62″    12″

血沉    52mm/n    11mm/n

此例患者经治疗，在短时间内获得了临床缓解，取得了神奇的疗效。在治疗过程中未出现过任何不适，未出现毒副作用。充分体现出本发明的简便、安全、速效、高效等优越性。

Claims (3)

1、一种类风湿病体内导向治疗剂的制造方法，该方法是将同位素^99m锝，稳定增效剂甲氨喋呤和导向载体亚锡亚甲基二磷酸盐或亚锡焦磷酸盐混合而成体内导向治疗剂^99m锝-甲氨喋呤-亚锡亚甲二磷酸或亚锡焦磷酸盐，其配比为^99m锝∶甲氨喋呤∶亚锡亚甲基二磷酸盐或亚锡焦磷盐=10-400mci∶5-30mg∶2.5-7.5mg。

2、根据权利要求1所述的体内导向治疗剂的制造方法，其特征在于所述的配比为^99m锝∶甲氨喋呤∶亚锡亚甲基二磷酸盐或亚锡焦磷盐＝100mci∶15mg∶5mg。

3、根据权利要求1所述体内导向治疗剂的制造方法，其特征在于所述的^99mTc半衰期为6小时，能量为140Kev，自然衰变产物为稳定的核素⁹⁹Tc。