CN1046095C

CN1046095C - 用于治疗类风湿性疾病的药物

Info

Publication number: CN1046095C
Application number: CN94113006A
Authority: CN
Inventors: 李茂良; 李明起; 张丽妹; 张毅; 李敏; 邓汉儒; 曾笃初
Original assignee: CHENGDU ISOTOPE APPLICATION INST CHINA NUCLEAR POWER DESIGN INST
Current assignee: CHENGDU ISOTOPE APPLICATION INST CHINA NUCLEAR POWER DESIGN INST
Priority date: 1994-12-05
Filing date: 1994-12-05
Publication date: 1999-11-03
Anticipated expiration: 2014-12-05
Also published as: CN1112023A

Abstract

本发明涉及的是亚甲基二膦酸盐在治疗类风湿性疾病的锝制剂药物中的应用。在以锝[⁹⁹Tc]为有效成分及药学允许的还原剂的药物中，将亚甲基二膦酸盐作为药理活性成分与锝[⁹⁹Tc]按下述比例相配合共同作为药物的有效成分(以重量份计)∶高锝酸钠0.04～0.3(以锝含量计)，亚甲基二膦酸盐4000～10000，其中的锝为锝[^99mTc]的衰变产物锝[⁹⁹Tc]。

Description

用于治疗类风湿性疾病的药物

本发明涉及的是一种用于治疗类风湿性疾病的药物。

类风湿性关节炎是一种侵犯骨关节，对患者骨关节进行慢性破坏，直至使患者完全丧失劳动和生活自理能力，给患者带来极大痛苦的疾病。目前对该病的病因尚不十分清楚，医学界普遍认为与人体的免疫功能有关，但至今尚未找到理想的抗类风湿特效药物和根治方法。现有的抗类风湿药物主要有激素类药物，非激素类的抗炎药物和改善病情的其他药物。如，地塞米松、布洛芬、萘普生、金诺芬(Ridaura)等金制剂、青霉胺、阿斯匹林、雷公藤等。这些药物虽有一定缓解病情的疗效，但大多数都有不同程度的毒副作用。因此寻找更为理想的抗类风湿性疾病药物一直是人们在努力研究的课题。

本发明的目的就是为解决上述问题而提供一种疗效更为理想且毒副作用更为轻微的用于治疗类风湿性疾病的药物。

本发明的药物是在制药学允许的还原条件下以高锝酸钠和药学中允许的膦酸盐为有效成分，其中高锝酸钠中的锝是放射性锝[^99mTc]的衰变产物锝[⁹⁹Tc]。两有效成分的重量份数比例为：高锝酸钠0.04～0.3(以锝含量计)，膦酸盐4000～10000。所说的制药学中允许的还原条件对于药物制剂而言一般情况下常是采用加入适当还原剂成分的方式，例如可以采用中国药典中允许使用的氯化亚锡(SnCl₂·2H₂O)、维生素C等成分。药学中允许的膦酸盐的种类可有亚甲基二膦酸盐(MDP)、羟基亚甲基二膦酸盐(HMDP)、羟基乙叉二膦酸盐(HEDP)、乙二胺四甲撑膦酸盐(EDTMP)、二乙撑三胺五甲撑膦酸盐(DTPMP)等多种，可选用其中的至少一种，其中所说的各膦酸盐均不包括5000重量份的情况在内。

如《临床核医学》(人民卫生出版社1993年11月版)等文献所报道，在核医学上已发现了上述多种膦酸盐进入体内都具有良好的亲骨性，因而已被用作载体，与放射性同位素锝[^99mTc]或放射性钐[¹⁵³Sm]结合用于放射性骨显象诊断和骨癌的治疗。在本发明中进一步作小鼠的药物体内分布试验也证实，锝[^99mTc]的膦酸盐对骨有明显的靶向性。在临床中发现，使用放锝[^99mTc]亚甲基二膦酸盐注射液。对于亚甲基二膦酸盐(MDP)等膦(磷)酸盐具有的骨亲和性质，以及利用这一特性将其作为骨亲和剂和载体在医药中被使用的研究，迄今一直都在进行，并有不少报导。例如，在《北京医学》1988.Vol.10增刊(三)第123页，以及在马寄晓等人所著《实用临床核医学》(1990年)第235-6页，都报导了对包括亚甲基二膦酸盐(MDP)在内的多种膦(磷)酸盐在骨骼表面及在体内的作用和代谢机理所作的研究。《临床核医学》(人民卫生出版社1993年11月版)等文献也都报导过在核医学上发现包括亚甲基二膦酸盐在内的多种膦酸盐进入体内都具有良好的亲骨性，因而已被作为载体，与锝[^99mTc]、钐[^153mSm]等多种放射性同位素结合用于放射性骨显像诊断和骨癌的治疗。这些研究和报导都表明，迄今对亚甲基二膦酸盐等膦酸盐在医药中的作用和用途，都仅是利用其所具有的骨亲和性而在放射性诊断中将其作为与骨显像剂配合使用的骨亲和导向剂和载体。即使在以锝[^99mTc]的衰变产物锝[⁹⁹Tc]作为类风湿性疾病治疗药物的有效成分时，包括MDP在内的膦酸盐也同样也仍只是作为骨亲和导向剂和载体而被使用。而对涉及MDP等膦酸盐在医药中有关药理治疗活性的作用和用途的研究则尚未见有报导。

本发明的目的是针对上述情况，提供一种将亚甲基二膦酸盐作为具有药理活性成分，在治疗类风湿性疾病的锝制剂药物中与锝共同作为具有治疗有效成分的应用。

本发明所称的亚甲基二膦酸盐在治疗类风湿性疾病的锝制剂药物中的应用，是在以锝[⁹⁹Tc]为有效成分及药学允许的还原剂的药物中，将亚甲基二膦酸盐作为药理活性成分与锝[⁹⁹Tc]按下述比例相配合共同作为所说药物的有效成分(以重量份计)：高锝酸钠0.04～0.3(以锝含量计)，亚甲基二膦酸盐4000～10000，其中的锝为锝[^99mTc]的衰变产物锝[⁹⁹Tc]。药物中所说的药学允许的还原剂可以采用中国药典中使用的氯化亚锡(SnCl₂·2H₂O)、维生素C等成分。

深入的研究发现，在将锝[⁹⁹Tc]与亚甲基二膦酸盐(MDP)结合而作为治疗类风湿性疾病的药物使用时，除该微量元素锝对炎症有一定的消炎作用外，膦酸盐成分本身也具有一定的镇痛作用。以高锝酸钠和MDP分别对大鼠佐剂性关节炎模型影响的试验作进一步深入研究，结果表明，膦酸盐虽有一定消炎镇痛作用，但对佐剂性关节炎模型的消炎作用仅有趋势；高锝酸钠对早期局部炎症有显著效果，但对后期的再度肿胀抑制作用较差。而锝的膦酸盐制剂则对早期及后期抗炎抗风湿作用均显著，与地塞米松相当，并且有非常明显的量效关系(参见表2)。这就表明锝膦酸盐抗类风湿病的疗效并非是两种组成成分单独疗效相互加和的体现，而是其结合后相互协同而增强的结果。

由于膦酸盐的亲骨性特点，实验及临床已证实锝的膦酸盐能较长时间地浓集于动物和人体的骨关节部和骨骼中。多种实验的结果也显示出该药能保护人体中的SOD(超氧化物歧化酶)的活力，抑制或对抗自由基，抑制或减轻PGE(前列腺素E)和组胺的产生，抑制白细胞的游走，通过增强人体自身免疫功能，消除类风湿性疾病的病因，缓解病情，阻止人体关节进一步遭受破坏，并逐渐恢复机体功能，达到治疗此类疾病的目的，并且其远期疗效尤为明显。由于本发明药物是通过锝的膦酸盐直接作用于病患部位而发挥疗效的，加之一系列试验已证明其对机体无明显毒副作用和不良影响，因此从治疗机理上讲不希望其迅速排出体外。由于不同的膦酸盐由肾脏的排除率不同，因而建议以选用排除率低的膦酸盐为好。

由于放射性锝-99m的膦酸盐是已有报道和被临床使用的骨显象用药物，如锝[^99mTc]亚甲基二膦酸盐注射液已载入中国药典(1990年版)，因此本发明药物的制备可采用现有的各种已知方法而并无其它特殊要求：在还原条件下(如还原剂)将高锝酸钠[NaTcO₄]与膦酸盐混合即成。例如最简单的品种和方法可用锝-99取代放射性锝-99m后，与亚锡(SnCl₂·2H₂O)亚甲基二膦酸盐按上述中国药典规定的方法混合即可得到本发明所说的药物中的一种--锝[⁹⁹Tc]亚甲基二膦酸盐注射液。除此以外，也可以在此基础上按常规方法加入适当辅助材料而制成片剂、冲剂、水剂等口服制剂。用其它膦酸盐制备的方法与此类似，可参照相应文献报道进行。

以按上述中国药典(1990版)规定方法相同的方法制得的每毫升中含高锝酸钠0.01μg(以⁹⁹Tc计)和MDP1mg用0.9％生理盐水配制而成的静脉注射液为试验样品，进行了有关的动物毒性试验和药效学试验，以及部分临床观察试验。

用上述试验样品分别对小鼠以相当于临床日用量1500倍的剂量作尾静脉注射和以相当于临床日用量2000倍的剂量施行灌胃，作急性毒性试验。结果一周内动物均未出现任何毒性反应及死亡，因而无法测知半数致死量(LD₅₀)。一周后处死动物作解剖，心、肝、脾、肺、肾、脑等主要脏器未见病理改变。表明药物无明显不良反应，具有可靠的安全性。

进一步对新西兰种大白兔以试验样品作滴眼、静脉注射和皮下注射，以生理盐水对照，作刺激性试验。结果表明试验样品药物对眼、血管、皮下组织均无刺激性。作溶血性试验表明对家兔血球无溶血作用。

在致突变试验中，微生物回复试验表明，上述试验样品无论加或不加S9mix对组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌数TA97，TA98，TA100，及TA102均无致突作用。啮齿动物微核试验显示，试验样品各剂量组的小鼠微核发生率也与阴性对照组相同。哺乳动物培养细胞染色体畸变试验结果表明，试验样品各剂量组无论是否存在S9对CHL(肺成纤维细胞)的细胞诱发，染色体畸变均为阴性。进一步对大鼠致畸敏感期毒性试验表明，上述试验样品各剂量组静脉注射对孕鼠生长、胚胎发育、胎鼠发育均无影响。胎鼠外观、骨骼骨化、内脏等均无畸形，充分表明了对动物无致畸毒性。

将上述试验样品按锝-99含量不同分别以大剂量(2.5×10^-3

μg/kg)、中剂量(1×10^-3μg/kg)和小剂量(2.5×10^-4

μg/kg)试验组，与地塞米松磷酸钠或盐酸吗啡，以及生理盐水作对照，进行了与类风湿性疾病有关的药效学试验。其中包括：对角叉菜胶诱发大鼠足肿胀的影响，对二甲苯诱致小鼠耳肿胀的影响，对小鼠施行热刺激致疼痛的抑制作用，对化学刺激(醋酸)致小鼠疼痛扭体反应抑制作用，对大鼠佐剂性关节炎模型的影响，对佐剂性关节炎的白细胞介素I(IL-I)水平的影响等。试验结果见表1。由这些结果可以明显看出，上述试验样品具有抗炎、镇痛作用，对佐剂性关节炎模型的大鼠的肿胀、多发性关节炎、病理组织学改变及IL-I等方面的影响表明对佐剂性关节炎有疗效。并且，这种药效学作用和疗效已明显显示出有量效关系，其中的大剂量组的作用和疗效显著，分别与地塞米松或盐酸吗啡相当。

进一步用上述试验样品作部分临床疗效观察，分别设双盲和单盲试验组，与目前临床公认有肯定疗效且不良反应少的非甾体抗炎药萘普生作阳性对照的疗效结果见表3。此对照结果清楚显示出本发明药物的总有效率(86.7％)高于萘普生对照组(61.7％)。在各项症状体征疗效方面更为具体的比较中，在对晨僵、肿胀关节数、压痛关节数、握力、关节肿胀指数改善等方面症状体征的疗效，试验组都明显优于对照组，t值均明显大于对照组，二者间存在显著性差异(P＜0.05或P＜0.001)，且不良反应也明显少于对照组。

上述结果已充分提示了本发明药物在治疗类风湿性疾病方面所有的优越效果及重要的意义和价值。

表1

使用药物	角叉菜胶致大鼠足肿胀(周长)(平均峰值cm)	二甲苯诱发小鼠耳肿胀程度(平均mg)	小鼠对热刺激疼痛痛阈提高率(％)(1.5h)	小鼠腹腔注射醋酸致扭体次数(20′平均)	佐剂性关节炎大鼠足肿胀(周长)(21天后平均值)	佐剂关节炎大鼠IL-I水平(平均ng/ml)
使用药物	角叉菜胶致大鼠足肿胀(周长)(平均峰值cm)	二甲苯诱发小鼠耳肿胀程度(平均mg)	小鼠对热刺激疼痛痛阈提高率(％)(1.5h)	小鼠腹腔注射醋酸致扭体次数(20′平均)	佐剂性关节炎大鼠足肿胀(周长)(21天后平均值)	佐剂关节炎大鼠IL-I水平(平均ng/ml)	发明小剂量组	0.44	10.9	21.6	26.8	1.06	1.38
发明中剂量组	0.40	9.8	38	20.0	0.94	1.33	发明小剂量组	0.44	10.9	21.6	26.8	1.06	1.38
发明中剂量组	0.40	9.8	38	20.0	0.94	1.33	发明大剂量组	0.31	9.4	48	15.5	0.88	1.09
地塞米松对照组	0.29	9.5	/	/	0.71	0.86	发明大剂量组	0.31	9.4	48	15.5	0.88	1.09
地塞米松对照组	0.29	9.5	/	/	0.71	0.86	盐酸吗啡对照组	/	/	86	8.7	/	/
生理盐水对照组	0.51	12.8	/	37.8	1.18	1.45	盐酸吗啡对照组	/	/	86	8.7	/	/

表2

使用物药	佐剂性关节炎大鼠足肿胀(周长平均值cm)		佐剂性关节炎大鼠病理组织学改变的综合影响	佐剂性关节炎大鼠IL-I水平(平均ng/ml)
	佐剂性关节炎大鼠足肿胀(周长平均值cm)				3天	21天
	高锝酸钠(锝剂量相当于发明药物大剂量)	0.90			3天	21天	1.20	+～+++	1.26
MDP(275μg/kg)	高锝酸钠(锝剂量相当于发明药物大剂量)	0.90	1.00	1.09	++～+++	1.32	1.20	+～+++	1.26
MDP(275μg/kg)	发明大剂量组	0.89	1.00	1.09	++～+++	1.32	0.88	-～+	1.09

表3

		病例数	显效率％	有效率％	无效率％	总有效率％	不良反应率％
		病例数	显效率％	有效率％	无效率％	总有效率％	不良反应率％	萘普生组		60	11.7	50	38.3	61.7	6.6
发明药物	双盲组	60	25	61.7	13.3	86.7	2.9	萘普生组		60	11.7	50	38.3	61.7	6.6
	双盲组	60	25	61.7	13.3	86.7		单盲组	44	9	75	16	84

Claims

1．一种用于治疗类风湿性疾病的药物，含有有效成分和药学中允许的还原剂，其特征在于各有效成分的重量份组成为：

高锝酸钠 0.04～0.3(以锝含量计)

药学中允许的膦酸盐 4000～1000，其中的锝为锝[^99mTc]的衰变产物锝[⁹⁹Tc]，药学中允许的膦酸盐可以为亚甲基二膦酸盐、羟基亚甲基二膦酸盐、羟基乙叉二膦酸盐、乙二胺四甲撑膦酸盐、二乙撑三胺五甲撑膦酸盐中的至少一种，且所说各膦酸盐均不包括5000重量份在内。

2．如权利要求1所述的药物，其特征在于所说的还原剂为氯化亚锡。

3．如权利要求1所述的药物，其特征在于所说的还原剂为维生素C。