CN1169579C - 以c60为载体的骨靶向治疗药物c60-aedp及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以C60为载体的骨靶向治疗药物C60-AEDP(1-氨基-1-甲基-1,1-二膦酸)及其在制备治疗骨疾病的药物中的应用。本发明合成反应是在非均相体系中进行的,采用四丁基氢氧化铵/四甲基氢氧化铵作为相转移剂载带AEDP进入有机相,合成C60-AEDP,合成产物为单加成物和聚合物。动物实验表明大颗粒聚合物几乎全部被肺滞留,其它部分化合物能很快被生物体吸收,主要分布在骨,肌肉和皮毛中较少,且不能通过血脑屏障,最后主要通过肾脏排泄。
Description
技术领域
本发明涉及一种以C60为载体的骨靶向治疗药物C60-AEDP(1-氨基-1-甲基-1,1-二膦酸)及其在制备治疗骨疾病的药物中的应用。
背景技术
骨是人体的支架,约占总体重的20%,它赋予人体基本外形,构成体腔的壁,保护着人体重要的脏器,如心、肝、肺、脾等。骨的功能除支持、保护和杠杆作用外,还有造血和储蓄钙、磷的作用。因此,一个健康的骨骼为生命健康提供了保证。
骨组织是一个代谢旺盛的器官。骨代谢的基本现象是重建,骨重建是一个复杂的过程,主要包括骨细胞的形成和破骨细胞的骨吸收。破骨细胞清除旧矿物质,成骨细胞形成类骨质并进行矿化,以维持骨的形态、骨量和骨的整体强度。在人的一生,老的骨组织不停地被清除,新的骨组织不停地建成并替代被清除的老的骨组织。
由于年龄和疾病问题,骨的生命过程会受到影响,相应的一系列骨类疾病发生,除炎症及肿瘤外,发育异常、物质代谢障碍及外伤都很常见。
对健康的年轻人来说,新骨产生的速度和旧骨破损的速度大致平衡,在老年人身上,这个平衡移向了旧骨被破损的一边。因此,老年人容易怠骨质琉松症之类的骨质虚弱疾病。一些癌症往往会发生骨转移,最后产生难忍的剧痛,这主要由两方面引起,肿瘤压迫骨神经,另一方面肿瘤细胞会分泌一种叫PTHrP的蛋白,这种蛋白促使破骨细胞的形成,在骨骼局部破骨细胞非常活跃,产生病灶,严重的会引起全身性高血钙症。
佩吉特氏病(又称派杰病、柏哲德氏病,Paget’s病)则是表现为骨的吸收过程和骨的形成过程都特别加强,某一时期以骨吸收占优势,另一时期又以骨质生成占优势,两者交替进行,导致同一骨骼内有不同的病变,最严重的结果是转变为骨肉瘤。
另外还有一系列疾病会引起骨吸收和骨形成之间失去严衡,例如甲状腺功能亢进和骨巨细胞瘤等,患有这类疾病的人往往有共同的症状一骨痛。因此保持骨骼的正常活动很重要。
上述的条件和因素会引起负面的骨丢失和必须通过加速骨生长来替代丢失的骨。因此减少骨丢失或促进骨形成的化合物对治疗骨疾病是有用的。目前对于骨质疏松症、转移性骨痛、Paget’s病及其他与骨代谢有关的疾病有许多治疗方法,例如,不同种化学或激素治拧已经用于骨疾病的治疗。激素如雌激素能够促进骨形成,但是不幸的是,因为雌激素会引起癌症和其他副作用,没有广泛地被指定用于骨病治疗。因此使用科技发展的最新成果研制用于治疗与骨代谢有关的骨疾病的新药物引起世界各国科技工作者的高度兴趣。
一项最近被批准用于骨疾病治疗的是一类二磷酸盐类化合物。二磷酸盐与骨结合,降低破骨细胞的活性并且促使新骨形成,其用于临床有以下特点:1)不仅能抑制骨吸收,还能增加骨量,使损失的骨组织恢复;2)能促使骨小梁的重建,也能减少陷窝深度。现在人工合成的二磷酸盐类药物已有300多种,其中有十种已进入或正在进入临床,用于治疗骨溶解性病变。
HEDP属于二膦酸盐,二膦酸盐是近二十年来发展起来的用于治疗骨和钙代谢疾病的新药物,不仅能抑制内源性骨吸收,还能抑制由甲状旁腺素、前列腺素、1,25-(OH)2D3等诱导的骨吸收(参见陈一心,韩祖斌,丁文玉,等。中华骨科杂志,1995,15:298-301)。在此类药物中,HEDP为第一代,长期应用会阻滞正常骨组织矿化,快速静脉注射可能会引起肾功能下降。为了提高疗效,减少毒副作用,药学家合成了一系列二膦酸盐,AEDP(1-氨基-亚乙基-1,1-二膦酸)为第二代二膦酸盐,由于1位C上带有一个氨基,发现对骨病的治疗效果要比只带羟基的HEDP好,而且长期应用不会阻滞正常骨组织矿化(参见Herbert Fleisch.Drugs,1991,42(6):919-944)。其中HEDP和AEDP的结构式如下:
二膦酸盐类药物由于具有不同程度的刺激性,静脉注射也会产生注射部位不同程度的损伤,临床通常口服用药。但是它们的口服利用度很低,例如口服阿伦磷酸钠(alendronate)后,生物利用度只有0.7%。二磷酸盐类药物口服生物利用度低主要是由于它们的极性大,脂溶性差,不能通过上皮细胞屏障进行细胞内转运,只能经过上皮细胞间的紧密连接,经细胞旁转运途径吸收,当它们的分子量相对较大障碍了这种转运。所以增加二磷酸盐类药物的脂溶性及其降低二磷酸盐在静脉注射时对肌体的刺激和损伤有望提高利用度,从而减少用药量,降低因高剂量造成的生物毒性,同时也能减轻病人的经济负担,成为研制新一代二磷酸盐药物的关键。
富勒烯中典型成员C60具有特殊的中空特殊结构,其直径为0.71nm。富勒烯的特殊结构赋予了它们许多奇异性质,由于富勒烯的化学性质和生物活性,预期在医药学领域有着巨大的应用潜力。C60有30个双键,通过多种反应可与二磷酸盐类药物连接。C60是个非极性分子,利用C60基团的疏水性,可望提高二磷酸盐类药物的脂溶性,从而提高生物利用度;其次C60衍生物对皮肤无刺激无毒性,在体内无积累,C60载带二磷酸盐的复合物可能降低刺激和损伤;最后,二磷酸盐类药物是通过抑制破骨细胞的形成和活性,达到抑制骨吸收的。从目前揭示的证据表明,氧自由基几乎和人类大部分疾病有关系。例如神经系统中各种疾病都有氧自由基参与;致癌、促癌和癌的形成每一步都有自由基的参与,那么破骨细胞性骨吸收时有可能有自由基的产生。C60有很强的吸自由基的能力,C60可能对破骨细胞的形成和活性产生影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以C60为载体的新的二磷酸盐类骨疾病治疗药物,特别是C60-AEDP,从而开创了C60在药物研制中的应用,以高效低毒的药物来缓解骨疾病患者的痛苦,减轻病人的经济负担。并用目前在临床上用的最多的放射性核素99mTc对合成产物进行标记以便研究化合物在生物体内的分布及代谢。
具体实施方式
本发明合成反应是在非均相体系中进行的,为了促使反应较快的进行及减低产物的复杂性,采用四丁基氢氧化铵/四甲基氢氧化铵作为相转移剂。相转移剂(QX)的作用是与水相中的无机试剂二膦酸根离子(Y-)作用形成有机相可溶性的离子对Q+Y-,把Y-从水相输送入有机相。光照反应的第一步是AEDP在四丁基氢氧化铵/四甲基氢氧化铵的介入下进入有机相,C60光照生产单重态O2,俘获H原子,形成自由基;另外,该自由基也可通过电子转移反应以及随后的质子解离来形成,C60是缺电子体,可以作为电子的受体,简单反应过程如下:
实施例1 C60-AEDP的合成
a.AEDP的合成参照专利US4239695,所得产品为白色粉末固体,熔点为234~238℃;AEDP的红外谱图解析∽3400cm-1为-NH2的不对称伸缩振动吸收峰;∽3235cm-1为NH2的伸缩振动吸收峰;∽1230cm-1为P=O伸缩振动吸收峰;∽1600cm-1为-NH3+的不对称弯曲振动吸收峰;∽1040-910cm-1为P-OH的P-O伸缩振动峰。元素分析结果:C(11.67%),H(5.10%),N(6.89%),P(29.7%),计算值为C(11.59%),H(4.35%),N(6.76%),P(30.96%)。
b.C60-AEDP的合成
在石英反应瓶中,加入1.4ml 4M NaOH,1ml 10%四丁基氢氧化铵,再加50ml 1ml/mg的C60(购自武汉大学)-甲苯溶液,在加热及500W高压汞灯(亚明照明有限公司)的照射下,滴加5ml10mg/ml的AEDP。继续反应8小时,甲苯层呈无色,水相为黑棕色不透明溶液。取水相透析48小时后除去不溶物,浓缩并置于105℃下烘干。在光照反应合成C60-AEDP过程中,有不少黑色有光泽的不溶物产生。有研究表明认为富勒烯固体在激光照射下随时间发生裂解形成石墨和无定型碳,同时发生C60的光致聚合效应。本合成反应是在溶液中,而且是在紫外光照射进行的,条件是与前者有所不同,但是还是有可能发生相同的反应,不溶物是否是石墨或无定型碳需要确定,由于合成中不溶物量很少,很难收集,目前还没作出定论。
干燥后的样品用ICAP-900型等离子体测产物中P的含量,测试条件:功率:1.1KW,反射功率<5W;频率:27.120MHZ;炬焰高度:16mm;雾化器:直角雾化器,压力20PSi,蠕动泵输入,提升量1.35ml/min,冷却气:20L/min。最后测得产物中的P的含量为4.846%。按每个C60接上一个AEDP来算,P的含量应为6.904%。在激光照射下,固态C60会发生光致聚合作用,在光子激发下,C60寿命很短的单重激发态向长寿命的三重态跃迁,C60高速旋转,当两个C60的双键平行时,在光子作用下,能量高的C60双键形成悬挂键,两个C60聚合形成两个单键,从而形成二聚物,随着光照的进行,可以形成四聚物、八聚物等等。
实施例2 C60-AEDP的合成
a.AEDP的合成参照实施例1。
b.C60-AEDP的合成
在石英反应瓶中,加入1.4ml 4M NaOH,1ml 10%四甲基氢氧化铵,再加50ml 1ml/mg的C60-苯溶液,在加热及500W高压汞灯的照射下,滴加5ml 10mg/ml的AEDP。继续反应8小时,甲苯层呈无色,水相为黑棕色不透明溶液。取水相透析48小时后除去不溶物,浓缩并置于105℃下烘干,得到产物。
实施例3 99mTc-C60-AEDP的合成
在反应器中加入3ml 25mg/ml的C60-AEDP,再加入1.5ml 10mg/ml的Vc和0.75ml 5mg/ml的氯化亚锡,调pH至6,加入约20mCi的99mTcO4 -,在沸水浴中反应20分钟后,调pH至7,加入3ml生理盐水,纸层析分析结果显示标记体系中基本无游离的99mTcO4 -存在,放射性主要其中在前沿(0.9%生理盐水),标记率达90%。
实施例4
取昆明种小白鼠30只,随机分成6组,每组5只,取已标记好的99mTc-C60-AEDP按约200μl/只,分别注入小鼠尾静脉中。在给药后不同的时间阶段,处死并剖重要器官和组织,分别称重并测放射性计数,计算每克脏器摄取的放射性活度占注射量的百分比(%ID/g)。
化合物在小鼠体内的分布见表1,从表1可以看出标记化合物很快随血液传输到小鼠全身,主要分布在肺和骨,肺较骨的排泄要快的多,在0.5h肺的摄取达最高为21.901%,随后随着时间的推移,肺的中放射性含量降低较快,而在实验段内,骨的摄取始终保持很高;肾中放射性摄取高,肠内基本无放射性,说明化合物是通过肾排泄的;富含内皮网状组织的肝和脾对放射性的摄取很少,因此骨对化合物的摄取并不是因为类内皮网状组织吞噬,而是化合物本身具有亲骨性。实验结果表明,标记物中较大的颗粒(>10μm)存在,滞留于肺部,肝脾的低摄取说明化合物中基本上没有能被内皮网状组织识别并吞噬的小颗粒存在。静脉注射后,标记化合物随血流迅速进入肺血管,由于比血管腔大的颗粒的物理俘获(定位)机理,颗粒大的物质立即暂时栓塞在肺小动脉(内径平均30μm)和毛细血管(平均8μm)内。
表1 C60-AEDP在小鼠体内的分布(静脉注射)(%ID/g,
x±SD)
组织 | 时间/h | |||||
0.5 | 1 | 3 | 6 | 24 | 48 | |
血 | 4.35±0.12 | 1.24±0.51 | 0.43±0.50 | 0.10±0.05 | 0.04±0.01 | 0.03±0.01 |
心 | 1.21±0.41 | 0.77±1.05 | 0.18±0.13 | 0.07±0.010 | 0.06±0.03 | 0.10±0.08 |
肝 | 1.58±0.29 | 0.94±0.50 | 0.99±0.04 | 0.78±0.51 | 0.89±0.18 | 0.73±0.48 |
肺 | 21.90±10.00 | 7.25±1.44 | 4.28±1.27 | 3.35±1.20 | 1.56±0.71 | 0.76±0.31 |
脾 | 0.87±0.22 | 0.35±0.18 | 0.43±0.48 | 0.30±0.07 | 0.45±0.09 | 0.48±0.21 |
肾 | 39.21±967 | 28.70±6.90 | 19.73±5.21 | 12.94±8.37 | 3.55±2.11 | 1.45±0.77 |
肌肉 | 1.68±0.53 | 0.40±0.20 | 0.18±0.16 | 0.18±0.15 | 0.11±0.07 | 0.05±0.11 |
皮毛 | 3.12±1.49 | 0.87±0.64 | 0.35±0.33 | 0.15±0.03 | 0.13±0.02 | 0.24±0.14 |
股骨 | 14.07±4.73 | 13.56±3.22 | 13.46±3.98 | 13.39±5.30 | 9.24±2.61 | 12.00±5.27 |
颅骨 | 13.42±3.37 | 14.30±4.75 | 11.31±4.18 | 10.10±3.74 | 10.75±1.86 | 9.67±4.31 |
肠 | 1.14±0.43 | 0.44±0.32 | 0.21±0.08 | 0.14±0.06 | 0.28±0.15 | 0.08±0.08 |
脑 | 0.16±0.12 | 0.04±0.02 | 0.03±0.02 | 0.01±0.010 | 0.01±0.01 | 0.00±0.00 |
实施例5
取昆明种小白鼠30只,随机分成6组,每组5只,取已标记好并且经过过滤的99mTc-C60-AEDP,用0.22μm的Millipore过滤后清液中所剩放射性为原来的83%。按约200μl/只,分别注入小鼠尾静脉中。在给药后不同的时间阶段,处死并剖重要器官和组织,分别称重并测放射性计数,计算每克脏器摄取的放射性活度占注射量的百分比(%ID/g)。
化合物在小鼠体内的分布见表2,从表2可以看出,大颗粒的化合物已被过滤掉,肺中无放射性积累,而骨的摄取则有所提高,其他组织普遍减少。
表2 C60-AEDP在小鼠体内的分布(过滤后静脉注射)(%ID/g,
x±SD)
组织 | 时间/h | ||||
0.5 | 1 | 3 | 6 | 24 | |
血 | 1.21±0.42 | 0.28±0.10 | 0.12±0.09 | 0.04±0.01 | 0.08±0.03 |
心 | 0.28±0.16 | 0.14±0.03 | 0.05±0.03 | 0.03±0.00 | 0.06±0.06 |
肝 | 1.09±0.74 | 1.35±1.39 | 0.801±0.40 | 0.80±0.48 | 0.62±0.36 |
肺 | 0.58±0.20 | 0.53±0.50 | 0.14±0.06 | 0.06±0.06 | 0.21±0.09 |
脾 | 0.49±0.28 | 0.33±0.20 | 0.25±0.13 | 0.23±0.19 | 0.43±2.33 |
肾 | 17.16±9.94 | 17.61±9.63 | 2.25±1.04 | 2.29±1.04 | 1.88±1.36 |
肌肉 | 0.32±0.26 | 0.35±0.21 | 0.17±0.10 | 0.11±0.10 | 0.11±0.07 |
皮毛 | 0.60±0.40 | 0.45±0.26 | 0.29±0.10 | 0.09±0.04 | 0.03±0.05 |
股骨 | 14.43±5.07 | 14.72±3.49 | 11.65±2.32 | 18.89±9.53 | 24.10±14.38 |
颅骨 | 11.86±3.20 | 14.96±3.79 | 12.99±3.69 | 16.47±4.53 | 17.29±4.18 |
肠 | 0.36±0.19 | 0.28±0.15 | 0.08±0.06 | 0.17±0.13 | 0.32±0.16 |
脑 | 0.04±0.02 | 0.07±0.04 | 0.02±0.02 | 0.01±0.01 | 0.01±0.02 |
实施例6
取昆明种小白鼠12只,随机分成3组,每组4只,取已标记好的99mTc-C60-AEDP按约200μl/只,分别皮下注入。在给药后1、24、48小时,处死并剖重要器官和组织,分别称重并测放射性计数,计算每克脏器摄取的放射性活度占注射量的百分比(%ID/g)
化合物的小鼠分布见表3,分析皮下注射数据,可知肝脾无放射性滞留,骨中的高摄取是由于化合物本身的亲骨性引起的。
表3 C60-AEDP在小鼠体内的分布(皮下注射)(%ID/g,
x±SD)
组织 | 时间/h | ||
1 | 24 | 48 | |
血 | 1.33±0.63 | 0.05±0.04 | 0.43±0.12 |
心 | 0.44±0.21 | 0.04±0.02 | 0.00±0.00 |
肝 | 0.44±0.14 | 0.17±0.02 | 0.03±0.03 |
肺 | 0.88±0.32 | 0.08±0.03 | 0.12±0.01 |
脾 | 0.26±0.06 | 0.09±0.05 | 0.08±0.02 |
肾 | 22.98±4.81 | 0.71±0.57 | 0.64±0.14 |
肌肉 | 0.50±0.22 | 0.10±0.04 | 0.14±0.14 |
皮毛 | 0.76±0.17 | 0.89±0.19 | 0.23±0.08 |
股骨 | 17.26±2.67 | 10.94±2.27 | 15.32±3.90 |
颅骨 | 13.51±2.26 | 14.04±2.65 | 10.22±0.18 |
肠 | 0.45±0.17 | 0.09±0.06 | 0.10±0.01 |
脑 | 0.06±0.04 | 0.01±0.00 | 0.01±0.01 |
动物试验结果显示提示:1)合成C60-AEDP时,主要有两类产物,单合成产物和大颗粒聚合物。大颗粒聚合物几乎全部被肺滞留,其它部分化合物能很快被生物体吸收,主要分布在骨,肌肉和皮毛中较少,且不能通过血脑屏障,最后主要通过肾脏排泄。2)连接基团在C60衍生物生物体内分布上起主要的作用,C60只是起类似“协同”的作用。这也说明以C60作为药物载体是可行的,C60-二膦酸复合物也是可以成为新的骨质疏松治疗药物的。
Claims (3)
1、一种以C60为载体的骨靶向治疗药物,其是由1-氨基-亚乙基-1,1-二膦酸在紫外光照射下与C60在相转移剂为四丁基氢氧化铵或四甲基氢氧化铵的非均相体系中进行反应,将所得黑棕色不透明水溶液除去不溶物,再浓缩干燥得到的产物。
2、根据权利要求1所述的以C60为载体的骨靶向治疗药物在制备治疗骨疾病的药物中的应用。
3、根据权利要求2所述的以C60为载体的骨靶向治疗药物的应用,其特征在于,该骨疾病为骨质疏松症、癌转移性骨痛和佩吉特氏病。
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