HU199444B - Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom - Google Patents
Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom Download PDFInfo
- Publication number
- HU199444B HU199444B HU853415A HU341585A HU199444B HU 199444 B HU199444 B HU 199444B HU 853415 A HU853415 A HU 853415A HU 341585 A HU341585 A HU 341585A HU 199444 B HU199444 B HU 199444B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- ipriflavone
- beta
- solution
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás egy olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amelyből az Ipriflavon (7-izopropoxi-izoflavon) orálisan beadva változatlan (nemmetabolizált) formában farmakológiailag aktív koncentrációban felszívódik, és a vérben kimutatható.
Az Ipriflavon kémiai neve: 7-izopropoxi-izoflavon, vagy másként 7-izopropoxi-3-fenil-4H-l-benzopirán-4-on, molekulasúlya: 280,3, olvadáspontja: 112—U8°C. Oldékonysága vízben 25°C-on mindössze 1—2 pg/ml, acetonban és etanolban is csak gyengén oldódik, de jól oldódik kloroformban és dimetil-formamidban.
Radioaktív jelzett Ipriflavont beagle kutyáknak beadva, és követve a kiürült radioaktivitás mennyiségét, azt figyelték meg, hogy vizelettel a beadott radioaktivitásnak mindössze 12%-a ürült. A vér HPLC vizsgálata azt bizonyította, hogy a beadott vegyület a vérben egyáltalán nem jelenik meg, csupán metabolitjai; a fő metabolitja a 7-hidroxi-izoflavon.
Az Ipriflavon hatóanyag Yambolap tabletta (200 mg) néven az oszteoporózis és oszteomalácia gyógyszere. Rossz oldódása és rossz hatásfokú felszívódása a terápiás hatás kifejtését gyakran kétségessé teszi.
Mivel az Ipriflavon orálisan beadva változatlan formában a vérben egyáltalán nem jelenik meg, kísérletek történtek legalább a fő metabolitjának a 7-hidroxi-izoflavon felszívódásának a fokozására. A 0129893 számú European Patent Application (Takeda Chem. Co., Osaka, 1984.06.23., Japán prioritás: 1983.06.28., J.P. 117906/83) leírja azt, hogy rosszul oldódó és rosszul felszívódó gyógyszerek — köztük az Ipriflavon is — inért hordozóanyaggal együtt őrölve jobban oldódnak és jobban szívódnak fel. Pl. 2 g Ipriflavont 2 g aerosillel, vagy 2 g aktív szénnel, vagy 2 g aktivált agyaggal vagy 2 g aktivált alumínium oxiddal vibrációs malomban acélgolyókkal 10—60 percig őröltek. így olyan terméket kaptak — pl. aerosillel — amelyek oldékonysága 37°C-on 50%-os vizes metanolban (!) 30 perc után 20,4 pg/ml volt, szemben az őrlés nélküli fizikai keverék esetén elért 15,0 pg/ml-el. Tehát az in vitro kioldódás javulása 36% volt. Kutyákon vizsgálva a vérszintet orális beadás után a vérben az Ipriflavont kimutatni egyáltalán nem lehetett, és az aerosillel történő őrlés a 0,152 pg-h/ml felszívódást 0,485 pg*h/ml-re fokozta (3,19-szeres növekedés a fő metabolit vérszíntjére vonatkoztak).
Találmányunk szerinti eljárással a termék in vitro oldékonyságát az 5-szörösére, a fő metabolit vérszintjét a 15—20-szorosára tudjuk fokozni, de ennél lényegesebb az, hogy a változatlan Ipriflavon felszívódását is megtudjuk valósítani, ami eddig még semmilyen egyéb módon nem sikerült.
Eljárásunk lényege az Ipriflavon ciklodextrinekkel történő zárványkomplex képzése. 2
A ciklodextrineket keményítőből a ciklodextrin glükozil transzferáz enzim segítségével állítjuk elő. Három különböző ciklodextrin létezik: az α-, β-, és γ-ciklodextrin, melyek 6, 7 vagy 8 g'.ikopiranóz egységből épülnek fel a-1,4- glükozidos kötésekkel. A három ciklodextrin molekula sűiyát, vízoldékonyságát és üregátmérőjét tekintve különböző, így a legkülönbözőbb vegyületekkel képesek zárványkomplexeket képezni, de ugyanazon vegyületnek a különböző ciklodextrinnel alkotott zárványkomptexei meglehetősen különbözően viselkednek. A ciklodextrineket tovább lehet modifikálni alkalmas szubsztituálással pl. az un. dimetil-béta ciklodextrin esetében minden glükóz egységen két hidroxilcsoportot metilezünk, a trimetil ciklodextrin esetében pedig az összes hidroxilcsoportot metoxicsoporttal szubsztituáljuk. Ezek oldékonysága tovább fokozódik és komplexképző sajátságaik is eltérnek az alap ciklodextrinekétől.
A ciklodextrinek általános jellemzője, hogy a molekula külső felülete hidrofil, a belső felülete azonban apoláros, és olyan méretű, hogy abba alkalmas vendégmolekulák — ilyen pl. az Ipriflavon is — beférnek, így valósítható meg az ún. „molekuláris kapszulázás.
A legkülönbözőbb gyógyszer vagy növényvédőszer hatóanyagokat ciklodextrinekkel molekulárisán kapszulázva elérhető az, hogy az illékony, bomlékony hatóanyagok stabilis kristályos anyagokká válnak, melyek védve vannak a levegő oxigénjével szemben, stb. Gyógyszerészeti szempontból a legjelentősebb hatás az, hogy a vízben rosszul oldódó hatóanyagok ciklodextrin komplexei vízzel könnyen nedvesednek, gyorsan diszpergálódnak, így gyorsan oldódnak, és az elérhető oldékonysági határuk is jelentősen megnő a nemkomplexált szabad hatóanyaghoz képest. Erre vonatkozólag igen sok példa található az irodalomban (pl. W. F. Smolen s L. A. Ball: Controlled drug bioavailability, Vol. 3, John Willey New-York 1985 p. 365).
Az Ipriflavon és a ciklodextrinek közti zárványkomplex képződés egyik bizonyítéka vizes oldatokban az, hogy az Ipriflavon oldékonyságát a ciklodextrinek fokozzák. Ennek vizsgálatára 10 mg Ipriflavon hatóanyagot, illetve különböző mennyiségű szilárd ciklodextrint mértünk be 10 ml-es kémcsövekbe, majd mindegyikhez 5 ml desztillált vizet adtunk. A kémcsöveket lezárva 4 napig rázattuk 25°C-on 325 ford/perc. Ezután a mintákat G4 zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és a szűrletet 50%-os vizes etanolban fotometráltuk. Az eredményeket az I. táblázat szemlélteti
Az Ipirflavon oldhatósága desztillált vízben 25°C-on 12 pg/ml közötti érték, béta ciklodextrin oldatokban — a ciklodextrin koncentrációtól függően — ez az érték a 15-szöröséig növekszik. Kb. 1%-os béta ciklodextrin koncentrációig az Ipriflavon oldékonysága növekszik kb. 16—20 pg/ml-ig, majd további béta ciklodextrin koncentráció növelés hatására az Ipriflavon oldékonysága kezdetben állan-2HU 199444 Β dó marad, majd 1,8%-os.béta ciklodextrin koncentrációt túlhaladva csökkenni kezd és a 4%-nál nagyobb béta ciklodextrin tartalmú szuszpenzióban az Ipriflavon oldékonysága állandó, 6 pg/ml-es értékre áll be. Ezt az értéket tekinthetjük az Ipriflavon felesleg jelenlétében levállő szilárd komplex oldhatóságának.
A gamma ciklodextrin oldatokban nem nőtt meg jelentősen az Ipriflavon oldhatósága, a 15%-os gamma ciklodextrin oldatban csak kb. 3-szoros oldhatóság növekedést sikerült elérni.
12%-os alfa ciklodextrin oldatban az Ipriflavon oldékonysága eléri a 20—22 pg/ml-t, érdekes módon ilyen oldatokban az Ipriflavon UV spektruma megváltozik.
A trimetil, illetve a dimetil-béta ciklodextrinnel még az említetteknél is nagyobb oldhatóság növekedést tapasztalunk (lásd az 1. táblázatban). A ciklodextrin származékok koncentrációjának a növelésével az Ipriflavon oldhatósága közel lineárisan nő. A 15%-os trimetil béta ciklodextrin oldatban eléri a 440 pg/ml-t, a 15%-os dimetil béta ciklodextrin oldatban pedig az 1700—2000 pg/ml-es értéket, ami kb. 300-szoros, illetve 1700-szoros oldhatóság növekedésnek felel meg.
A felszívódás fokozódására ciklodextrin komplexálással igen sok példa ismeretes, ezek nagy része gyógyszeripari szempontból jelentős, 1,3—3-szoros felszívódást ír le (W. F. Smolen és L. A. Ball: Controlled drug bioavailability, Vol. 3, John Wiley, New-York 1985 p. 365). Szakember számára ilyen mértékű oldékonyság és felszívódás fokozódás az utóbbi évek vonatkozó irodalmának ismeretében nem meglepő. Ezért azt vártuk, hogy magasabb 7-hidroxi-izoflavon szintet fogunk találni vérben az Ipriflavon-béta ciklodextrin komplex orális beadása után állatokon. E helyett azt a meglepő eredményt kaptuk, hogy vérben megjelent a változatlan Ipriflavon, mégpedig olyan koncentrációban, mi az Ipriflavon terápiás ágensként történő vizsgálatát, illetve alkalmazását is lehetővé teszi. Ezideig ez nem volt lehetséges, mert az Ipriflavont semmilyen formában nem lehetett gyógyszerként a vérbe juttatni. Orálisan beadva egyáltalán nem szívódik fel, illetve csak a metabolitja jelent meg a vérben, parenterálisan beadni, pedig rossz oldékonysága miatt nem lehetett. A ciklodextrinekkel számos hatóanyag felszívódását meg lehetett javítani, de arra még nem volt példa, hogy zéró felszívódásról terápiás szintű felszívódásra lehessen fokozni egy anyag felszívódását. Hangsúlyoznunk kell, hogy a ciklodextrinnel történő komplexálás nélkül Ipriflavont orálisan beadva Ipriflavon a vérben egyáltalán nem jelenik meg, így biológiai hatását sem fejtheti ki. Ezzel párhuzamosan az eddig ismert fő metabolit felszívódása is 15—20-szorosára fokozódott, amire analóg példát a ciklodextrin zárványkomplexekkel foglalkozó irodalomban ugyancsak nem lehet találni. A vérszínt értékek 2—3-szoros fokozása már a ciklodextrin komplexálás hatásának a szemléltetésére szolgáló legjobb példák közé tartozik. Ezt egy nagyságrenddel felülmúlja a jelen találmányunk szerinti megoldás, melynek részleteit az alábbi példákban szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat csupán azokra korlátoznánk.
Példák az Ipriflavon-ciklodextrín komplexek előállítására.
I. példa
1:2 mólarányú Ipriflavon béta ciklodextrin komplex előállítása.
II, 0 g (39,2 mmól) Ipriflavont és 114,3 g (88,3 mmól) 12,36%-os nedvességtartalmú béta ciklodextrint 2,25 1 50%-os (v/v) desztillált vizes etilalkoholban 80°C-on feloldunk. Az oldatot intenzíven kevertetjük és közben hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kivált kristályos terméket szűrjük, majd 1 napig 60°C-on szárítjuk. A termék súlya: 96,4 g, Ipriflavontartalma 10,8 súly% (az Ipriflavon: béta ciklodextrin mólarány=l:2,0). A kitermelés a hatóanyagra vonatkoztatva 94,7%. A termék laza, fehér por. A részecskeméret kisebb 90 pm-nél. Azt a tényt, hogy az így előállított termék valóban zárványkomplex termoanalitikai, röntgendiffrakciós és oldódási vizsgálatokkal igazoltuk.
A komplexekkel azonos összetételű mechanikai keverék termoanalitikai viselkedése a szabad anyagéhoz hasonló, míg a komplexek hő hatására történő változása csak a ciklodextrinek bomlásával egyidejűleg észlelhető. A mechanikai keverékek differenciál scanning calorimetriás (DSC) vizsgálatánál a szabad Ipriflavon megolvadására jellemző 115°C-os endoterm csúcs jelentkezik, míg ez a komplex esetében nem észlelhető. A mechanikus keverékek 130—250°C közötti hőmérséklet intervallumban folyamatos tömegcsökkenést mutatnak szabad Ipriflavon tartalmuknak megfelelően, míg a komplexeknél ezen hőmérséklet tartományban nincs tömegváltozás, illetve szervesanyag eltávozás (Thermal Evolution Analysis, TEA).
A mechanikai keverékek röntgendiffrakciós diagrammja a komponensek pordiagrammjaiból additive tevődik össze, míg a komplexek pordiagrammja jelentősen kevesebb csúcsot tartalmaz és a béta ciklodextrinre (2Θ°=4,5, 10,6, 12,3, 16,1, 19,5) az Ipriflavonra (2θ°= =5,8, 11,5, 15,5, 17,3, 22,0) csúcsoktól eltérő új csúcsok jelennek meg (26°=6,7, 7,8, 20,9) ami új kristályszerkezet, tehát közvetve a zárványkomplex kialakulását igazolja.
Áz oldódási vizsgálatokat úgy végeztük, hogy 500 ml-es lombikban 250 ml desztillált vizet termosztáltunk 37°C-ra, majd 50 mg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű anyagot mértünk be és a szuszpenziót 1000 ford/perc sebességgel kevertettük mágneses keverővei. Időközönként 2—6 ml mintát vettünk ki, amit G4-es üvegszűrőn szűrtünk. A szűrletet —
-3ttU 199444 b hígítás után 1:1 arányú vizes etanolban fotometráltunk.
Az oldódási értéket a II. táblázat tartalmazza.
A szabad hatóanyag oldódása viszonylag lassú: 40—50 perc alatt éri el az Ipriflavon-béta ciklodextrin komplexet tartalmazó mintákat már 1 perc után maximális az oldott Ipriílavon koncentrációja, tehát a hatóanyag oldódása pillanalszerű, sót kezdetben a telítési érték (7 pg/ml) kétszeresét is eléri. A hatóanyag és a béta ciklodextrin keverékének az oldódása lassabb, 30—40 perc alatt közelíti meg az oldott hatóanyag a komplex oldódásakor mérhető Ipriflavon koncentrációt.
A hatóanyag oldódását különböző pH-οπ is vizsgáltuk. Gyomor pH-η (pH 1,3 sósav) és a bél pH-η (pH=7,6, foszforpuffer) felvett kioldódási görbék nem tértek el szignifikánsan a desztillált vízben mért kioldódásoktól, a hatóanyag oldódása tehát nem függ a pHban vizsgált tarományban.
2. példa
1:2 mólarányú Ipriflavon gamma ciklodextrin komplex előállítása.
0,5 g (1,78 mmól) Ipriflavont feloldunk ml 96%-os etilalkoholban. 8,0 g (5,35 mmól) 13,3%-os nedvességtartalmú gamma ciklodextrint feloldunk 50 ml 60°C-os desztillált vízben, majd intenzív kevertetés közben 2 óra alatt hozzácsepegtetjük az Ipriflavon oldatot és hagyjuk szobahőmérsékletre hülni. További 16 óra intenzív kevertetés után a terméket leszűrjük és 1 napig 60°C-on szárítjuk. A termék súlya: 5,5 g, Ipriflavon tartalma 7,9 súly% (az Ipriflavon-gamma ciklodextrin mólarány=l :2,29). A termék szabad gamma ciklodextrint is tartalmaz. Kitermelés a hatóanyagra vonatkoztatva 87%.
3. példa
1:2 mólarányú Ipriflavon alfa ciklodextrin komplex előállítása.
0,5 g (1,78 mól) Ipriflavont 10 ml acetonban, dörzsmozsárban feloldunk, hozzámérünk 4,0 g (3,70 mmól) 10 súly% nedvességtartalmú alfa ciklodextrint és 2 ml desztillált vizet. Híg szuszpenziót kapunk, amit állandó dörzsöléssel homogenizálunk míg az anyagról az oldószer el nem párolog. A terméket 1 napig 60°C-on szárítjuk. A termék súlya 4,5 g. Kitermelés 100%. A termék hatóanyagtartalma 11,1% (az Ipriflavon: alfa ciklodextrin mólarány=l:2,l). A termék szabad alfa ciklodextrint is tartalmaz.
4. példa g permetil^-ciklodextrint (heptakis-2,3,6-tri-0-metil^-ciklodextrin = TRIMEB) feloldottunk 50 ml desztillált vízben, 0,25 g ipriflavont pedig 50 ml 96%-os etanolban. Ezután az ipriflavon alkoholos oldatát az intenzíven bevezetett TRIMEB oldatba csepegtettük. Az oldatból eleinte kicsapódó anyag 4 (az ipriflavon-adagolás befejezése után) 4 órán belül feloldódott. A homogén oldatot BÜCHI-190 Mini Spray Dryer-en, 110°C-os belépő- és 78°C-os kilépő levegő hőmérsékletek mellett porlasztva szárítottuk. A termék tömege: 2,87 g, hatóanyagtartalma: 4,6%. A kitermelés: 53%.
5. példa
0,5 g Ipriflavont feloldottunk 20 ml acetonban, s 10 g vízoldható β-ciklodextrin polimert (SCDP) feloldottunk 100 ml desztillált vízben. Az acetonos ipriflavon-oldatot elegyítettük az SCDP oldattal, majd Rotadest (Kutesz) készüléken, 2399,8 Pa vákuumban, 60°C-on szárazra pároltuk. Az oldatok elegyítésekor kicsapódott kevés anyag az oldat melegítésekor feloldódott. A szárazra párolt termék tömege: 7,64 g, hatóanyagtartalma: 4,3% volt. A kitermelés: 66%.
6. példa g heptakis-2,6-di-0-metil^-ciklodextrint feloldottunk 100 ml vízben, hozzámértünk 200 mg ipriflavont, s a szuszpenziót 24 órán át rázattuk lezárt Erlenmeyer lombikban, 325 ford/perc-en, szobahőmérsékleten. Az így előállított oldatot alumínium tálcára öntöttük, szárazjeges etanolban lefagyasztottuk, majd egy Labor MIM liofilizálóban, 30°C-os tálcafűtéssel fagyasztva szárítottuk. A termék tömege 14,9 g, hatóanyagtartalma: 1,3%. A kitermelés: 98%.
Példák az Ipriflavon-béta ciklodextrin komplex gyógyszerészeti formulálására, annak jellemzésére és a hatóanyag biológiai felszívódására.
7. példa
200 mg Ipriflavon tartalmú gyárilag készült Yambolap tabletta (A), a 40 mg hatóanyagot az 1. példa szerint előállított béta ciklodextrin zárványkomplex formájában tartalmazó tabletta (B), és a 200 mg Ipriflavon és 330 mg béta ciklodextrin keveréket tartalmazó tableta (C) hatóanyag kioldódását hasonlítottuk össze Erweka ZT-4 készüléken 37°C-on 500 ml gyomornedvben. A készülékbe 1 tablettát helyeztünk és a kioldható anyag tartalmat spektrofotometriásán mértük (247 nm). A tabletták összetétele a következő volt (,,A“) tabletta: gyári Yambolap tabletta (K-020484).
Ipriflavon 200 mg
Amylum maydis 36 mg
Lactosum 60 mg
PVP 13 mg
Esma Spreng 30 mg
Talcum 7 mg
Magnesium stearinicum 4 mg
350 mg
-4HU 199444 Β
| „B“ tabletta | |
| komplex (40 mg Ipriflavon | |
| tartalommal) | 370 mg |
| PVP | 15 mg |
385 mg
| „C“ tabletta: | |
| Ipriflavon | 200 mg |
| Béta ciklodextrin | 330 mg |
| PVP | 20 mg |
550 mg
A kioldódási vizsgálatok eredményeit a
III. táblázat szemlélteti. A hagyományos eljárással készült tablettából csak 0,62 mg Ipriflavon oldódott ki, míg az 1/5 mennyiségű hatóanyagot béta ciklodextrin komplex formájában tartalmazó tablettából több mint a 2-szeresére növekedett a kioldódott hatóanyag mennyiség, és már 2 perc alatt 30%-al túlhaladta a hagyományos tablettával elérhető maximális kioldódási értéket. Amennyiben mechanikai keverék formájában tartalmazta a tabletta az Ipriílavont, és a béta ciklodextrint akkor ez lassúbb kioldódási sebességet eredményezett, de a kioldott hatóanyag mennyiség még így is nagyobb volt, mint a hagyományos tabletták esetében.
A felszívódási kísérleteket CFY hím patkányokon végezték. Az állatok tömege 170 és 200 gramm között volt. Bekezdés előtt az állatokat 16 órán át éheztettük, bekezdés után vizet és patkánytápot ad libitum fogyaszthattak. Az állatoknak 25 mg/kg-os dózisban adtuk azlpriflavont és hatóanyagra nézve ekvimoláris dózisban az 1. példa szerint előállított Ipriflavon béta ciklodextrin komplexet. A továbbiakban a csak Ipriflavonnal kezelt állatokat A csoportnak, a keverékkel kezeiteket C csoportnak és az Ipriflavon-béta ciklodextrin komplexei kezeiteket B csoportnak jelöljük.
A bemért anyagokat 5 percig kevertettük 2 ml 1%-os metilcellulóz oldatban és az állatoknak gyomorszondán át adtuk be. Plazmamintákat a bekezelés után 10, 30 perccel, valamint 1,2 és 4 óra elteltével éterrel altatott állatok Véna femoralisának átmetszésével, elvéreztetéssel gyűjtöttük. A véreket heparinozott csövekbe engedtük, majd centrifugáltuk. A plazmákat leszivattuk és a további feldolgozásig ampullázva mélyhűtőben tároltuk.
Vizeletminták gyűjtése céljából bekezelés után az állatokat egyedi metabolizmus edényekben helyeztük el, ahol a vizeletet és a székletet 24 órán át szeparáltan gyűjtöttük. A vizeletmintákat a további feldolgozásig ampullázva mélyhűtőben tároltuk. HPLC-vel követtük a plazmában és a vizeletben a változatlan Ipriflavon és a fő metabolitjának (7-hidroxi-izoflavon) koncentrációját.
A méréseket HP 1082B típusú folyadékkromatográffal, RP-18-as 20 cm-es (plazmaminták esetén 10 pm-es, vizeletminták esetében 5 pm-es szemcseméretü) Lichro dított fázisú kolonnával végeztük. / áramlási sebessége 1,5 ml/perc volt.. tatható hullámhosszú UV detektort 2 állítva használtuk és a kromatogn 0,2 cm/perces papírsebesség mellett v
Eluens a 0,05 mólos acetátpuffer és acetonitril (Intérkémia) plazmamit tében: 60:40, vizeletminták esetében 51 nyú elegye volt. Belső standardként a -7-metoxi-4’-nitro-izoflavon 100 pg/nr centrációjú etilalkoholos oldatát has A kalibrációhoz a 7-hidroxi-izofl Ιθθ pg/ml-es és 10 pg/ml-es metanol tót készíthetünk.
A plazmaminták analízise céljábi plazmához 1 ml pH 5-ös acetátpuffert desztillált vízzel 10-szeresére hígítói -glukuronidáz/arilszulfatáz enzimet (1 adtunk és 24 órán át 37°C-on inki Inkubálás után 50 pl 2N NaOH hozz után 8 ml benzollal extraháltuk és centi tűk. A szerves fázist leszivattuk, a vize 400 pl IN HCI-lei savanyítottuk, a bels dard oldatból 10 pl-t adtunk hozzá és 8 ml benzollal extraháltuk. Ezt a b< fázist centrifugálás után bepároltuk, radékot 100 pl eluensben oldottuk és injektáltunk. A plazmakalibrációs egyenlete:
y=8,2x—0,08, korrelációs ku
0,9999.
A vizeletminták analízise céljából · vizelethez 0,5 ml pH 5-ös acetátpuff 10 pl bétá-glukuronidáz (arilszulfatáz met) (1000 FU) adtunk és 24 órán át 37 inkubáltuk. Inkubálás után 150 pl 2N N adtunk hozzá és 8 ml benzollal extrah centrifugáltuk. A szerves fázist leszív majd a vizes fázist 400 pl IN HCl-lel sa' tottuk, a belső standard oldatából 50 pl tünk hozzá és újabb 8 ml benzollal ext tűk. Ezt a benzolos fázist centrifugálás bepároltuk és a maradékot az eluens 1(
-ében visszavettük. Ebből az oldatból 1 injektáltunk a folyadékkromatográfba. A letkalibrációs egyenes egyenlete:
y—0,91 Ix—0,09, korrelációs koefici
0,9995.
A IV. táblázat a változatlan Ipriflavc V. táblázat pedig a fő metabolit koncenti ját szemlélteti az állatok vérében. Az A cs a szabad Ipriílavont kapta, a B csop< komplexet, a C csoport pedig Ipriflavon cs béta ciklodextrin keverékét. A változatlan Ipriflavont mérni plazmában csak a B csoport esetében tudtuk minden időpontban. Az érték 50 és 500 ng=nanogramm közé esik. Az A csoportban, hasonlóan a C csoporthoz változatlan Ipriílavont mérni csak néhány időpontban tudtunk (2 és 4 óránál). A fő metabolitot követve a B csoportban minden időpontban 10—20-szeres plazmaszintet értünk el, az A és a C csoport azonos időpontban mért értékeihez viszonyítva. Az értékek a B csoportban 3 és 20 pg/mí között, az A és C csoportban
0,2 és 1 pg/ml között vannak. Mindhárom esetben 2 óránál egy második maximum van a plazmagörbén, amely intenzív enterohepatikus körfolyamat és a vékonybélből való sokkal jobb felszívódás következménye lehet.
A VI. táblázat szemlélteti a vizelet HPLC vizsgálatának eredményeit. A 0—24 órás vizeletmintákban változatlan Ipriflavont mérni nem tudtunk. A fő metabolit mindhárom csoportban követhető volt. A B csoport átlaga 952 pg 7-hidroxi-izoflavon volt, ez a másik két csoporthoz viszonyítva kb. 3-szoros növe10 kedést jelent. Tapasztalataink szerint a fő metabolit a teljes metabolit tömegnek az 50— 55%-a, tehát a vizelettel ürült összes anyagmennyiség az általunk ténylegesen mért értéknek kb. 2-szerese. Ezen meggondolás alapján a B csoportban a beadott dózisnak kb. a 40%-a, míg az A és C csoportban csak 10— 14%-a ürült a vizelettel.
Megállapítható tehát, hogy az Ipriflavon béta ciklodextrinnel komplexei kezelve a patkányokat 10—15-szőrös plazmaszint érhető el és a vizelettel ürült mennyiség kb. 3-szorosára emelkedik a kontrolihoz képest.
I. Táblázat
Az Ipriflavon oldhatósága desztillált vizben különböző ciklodextrinek jelenlétében- 25 °C-on (μg/m1)
| Ciklodexrin mg/ml | alfa CD | béta CO | gamma CD | DIMEB | TRIMEB |
| 1 | 2,52 | ||||
| 3 | 7,03 | 22,0 | |||
| 5 | 11,44 | 40,6 | |||
| 7 | 15,93 | 59,1 | |||
| 9 | 19,51 | 77,5 | |||
| 11 | 4,12 | 15,22 | 2,02 | 96,2 | 8,23 |
| 13 | 4,68 | 15,48 | 2,05 | 114,8 | 9,88 |
| 15 | 5,08 | 15,75 | 2,16 | 191,3 | 11.32 |
| 20 | 6,10 | 13,46 | 2,38 | 284,4 | 14,71 |
| 30 | 8,19 | 7.59 | 2,74 | 416,8 | 26,82 |
| 40 | 9,63 | 6,20 | 3,26 | 588,2 | 43,91 |
| 50 | 10,61 | 5,44 | 3,04 | 761,0 | 61,3 |
| 70 | 14,77 | 6,08 | 3,64 | 1118 | 96,2 |
| 90 | 18,24 | 6,93 | 4.51 | 1142 | 127,5 |
| 100 | 21,63 | 6,64 | 4,76 | 1654 | 179,0 |
| 110 | 19,02 | 5,98 | 5,12 | 1824 | 218,8 |
| 120 | 23,65 | 5,66 | 5,48 | 2012 | 269,3 |
| 150 | 2024 | 435,6 |
-6HU 199444 Β
II. Táblázat
Az ipriflavon, az 1. példa szerint előállított Ipriflavonbéta ciklodextrin komplex és az Ipriflavon + béta ciklodextrin keverék oldódása 250 ml desztillált vizben 37 °C-on.
Idő (perc) Az oldott Ipriflavon koncentrációja ,Mg/ml
Ipriflavon Ipriflavon- Ipriflavon 50,5 mg+
51,5 mg béta ciklo- béta ciklodextrin dextrin komp.444,7 mg-keverék
471,5 mg
| 1 | 0,435 | 13,.21 | 0,442 |
| 2 | 0,327 | 9,26 | 0,462 |
| 3 | 0,401 | 8,03 | 0,726 |
| 5 | 0,507 | 7,36 | 1,20 |
| 10 | 0,882 | 7,62 | 2,28 |
| 15 | 1,123 | 7,43 | 3,21 |
| 20 | 1,197 | 7,89 | 4.69 |
| 30 | 1,423 | 6,89 | 5,86 |
| 40 | 1,508 | 7,11 | 6,07 |
| 60 | 1,621 | 6,81 | 6,27 |
| 90 | 1,525 | 6,89 | 6,34 |
| 120 | 1,482 | 6,94 | 6,37 |
| III. | táblázat |
A különböző tablettákból kioldódott hatóanyag mennyisége
| Mintavételi idő (perc) | Kioldódott A | hatóanyag 8 | (*ng) c |
| 2 | - | 0,80 | - |
| 5 | 0,21 | 1,05 | 0,27 |
| 10 | 0,45 | 1,10 | 0,50 |
| 15 | 0,58 | 1,15 | 0,60 |
| 30 | 0,56 | 1,15 | 0,65 |
| 60 | 0,61 | 1,30 | 0,75 |
| 12C | 0,60 | 1,30 | 1,00 |
| 180 | 0,62 | 1,40 | 1,15 |
-7HU 199444 B
IV. Táblázat
A változatlan Ipriflavon plazmaszint-értékei (Atg/ml) az idő függvényében ekvivalens dózisok p.o. beadása után
| idő (h) | A Ipriflavon | B az 1. példa szerint előállított Ipriflavon béta-ciklodextrin komplex | C Ipriflavon + béta ciklodextrin keverék |
| 0,17 | 0 | 0,065 | 0,479 |
| 0 | 0,055 | 0 | |
| 0 | 0,073 | 0 | |
| 0,5 | 0 | 0,468 | 0 |
| 0 | 0,149 | 0 | |
| 0 | 0,194 | 0 | |
| 1 | 0 | 0.271 | 0 |
| 0 | 0,354 | 0 | |
| 0 | 0,293 | 0 | |
| 2 | 0,078 | 0,514 | 0,081 |
| 0 | 0,402 | 0 | |
| 0,095 | 0,214 | 0 | |
| 4 | 0,041 | 0,148 | 0 |
| 0 | 0,363 | 0 | |
| 0 | 0,054 | 0 | |
| 24 | 0 | 0 | 0 |
| 0 | 0 | 0 | |
| 0 | 0 | 0 |
V. Táblázat
A fő metabolit (7-hidroxi-izofiavon) plazmaszint értékei (Xig/ml) az idő függvényében ekvivalens dózisok p.o. beadása után.
idő (h)
ABC
Ipriflavon az 1.példa szerint Ipriflavon + előállított Iprifla-béta ciklodextvon béta-ciklodaxt- rin keverék rin komplex
0,17 0,156
2,080
0,265 2.450 0,457
-8HU 199444 Β
16
V- Táblázat (folyt.)
| idő (h) | A Ipriflavon | B az 1.példa szerint előállított Ipriflavon béta-ciklodextrin komplex | C Ipriflavon + -béta ciklodext- rin keverék |
| 0,195 | 3,650 | 0,767 | |
| 0.5 | 0,860 | 12,270 | 0,304 |
| • | 0,591 | 4,840 | 0,374 |
| 0,365 | - | 0,358 | |
| 1 | 0,239 | 12,190 | 0,306 |
| 0,790 | 4,330 | - | |
| 0,340 | 3,870 | 0,274 | |
| •2 | 1,218 | 22,040 | 0,270 |
| 0,715 | - | 0,358 | |
| 1,093 | 3,780 | 0,826 | |
| 4 | 0,220 | 1,740 | - |
| 0,237 | - | 0,130 | |
| 0,235 | 2,520 | 0,330 | |
| 24 | 0 | 0 | 0 |
| 0 | 0 | 0 | |
| 0 | 0 | 0 |
VI, Táblázat
A fő metabolit (7-hidroxi-izoflavon) ürülése a vizelettel ekvivalens dózsiok p.o. beadása után
| állatszám | az összes ürült mennyiség ug | az ürült anyag mennyisége a dózis %-ban (D %) | ||
| A Ipriflavon | 1 | 236,1 | 9,44 | |
| 2 | 344,4 | 13,77 | 11,34 | |
| 3 | 270,4 | 10,81 | ||
| B az 1,példa szerint előál- | 4 | 925,4 | 37,01 | 38,09 |
| litott komplex | 5 | 978,9 | 39,16 | |
| C Ipriflavon | 6 | 341,6 | 13,66 | |
| béta ciklodextrin keverék | 7 | 494,3 | 19,77 | 13,33 |
| 8 | 163,9 | 6,56 |
Claims (13)
1. Eljárás 7-izopropoxi-izoflavon ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexe előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-izopropoxi-izoflavont vizes vagy vizes-szerves oldószeres közegben valamely ciklodextrinnel reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként alfa-ciklodextrint alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként béta-ciklodextrint alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként gamma-ciklodextrint alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként heptakis-2,6-O-dimetil-béta-ciklodextrint alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként heptakis-2,3,6-tri-O-metil-béta-ciklodextrint alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként vízoldható béta-ciklodextrin polimert (alkalmas kereszt18 kötő ágenssel térhálósított 10000-es molekulasúlynál kisebb béta ciklodextrin polimert) alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal
5 jellemezve, hogy vizes-etanolos közegben (előnyösen 50%-os vizes etanolos közegben) a két komponensből homogén oldatot készítünk és a kristályos zárványkomplexet hűtéssel nyerjük ki.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a két komponenst vizes-acetonos közegben mechanikailag összegyúrjuk.
10. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 7-izopropoxi-izoflavont az
15 5., 6. vagy 7. igénypont szerinti ciklodextrin oldatában feloldjuk, majd az oldatból bepárlással, porlasztva szárítással, fogyasztva szárítással a szilárd porszerű terméket izoláljuk.
20 il. Eljárás hatóanyagként 7-izopropoxi-izoflavon valamely ciklodextrinnel alkotott hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállítására szokásosan alkalmazott inért, nem toxikus segédanyagokkal összekeverjük és
25 gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU853415A HU199444B (en) | 1985-09-10 | 1985-09-10 | Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom |
| SU864028162A SU1757472A3 (ru) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Способ получени комплексов включени 7-изопропоксиизофлавона |
| DD86294265A DD254939A5 (de) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Verfahren zur herstellung von 7-isoproxy-isoflavon mit cyclodextrinen |
| CA000517755A CA1288424C (en) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Inclusion complex of 7-isopropoxy-isoflavon formed with cyclodextrin, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredient |
| JP61210819A JPH0688993B2 (ja) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | シクロデキストリンにより形成された７−イソプロポキシ−イソフラボンの包接複合体、その製造方法および活性成分として該化合物を含有する医薬組成物 |
| UA4028162A UA19813A (uk) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Спосіб одержаhhя комплексів включеhhя 7-ізопропоксіізофлавоhу |
| CN86106889A CN1006889B (zh) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | 环糊精与7-异丙氧基-异黄酮所形成的包藏复合物及其制备方法 |
| AT86112466T ATE87319T1 (de) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Inklusionskomplexe von 7-isopropoxy-isoflavon mit cyclodextrinen, verfahren zu deren herstellung und diese inklusionskomplexe enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| EP19860112466 EP0214647B1 (de) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Inklusionskomplexe von 7-Isopropoxy-isoflavon mit Cyclodextrinen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Inklusionskomplexe enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE8686112466T DE3688114D1 (de) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Inklusionskomplexe von 7-isopropoxy-isoflavon mit cyclodextrinen, verfahren zu deren herstellung und diese inklusionskomplexe enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| CS866535A CS276944B6 (en) | 1985-09-10 | 1986-09-10 | Pharmaceutical containing 7-isopropoxyisoflavone |
| KR1019860007655A KR900000542B1 (ko) | 1985-09-10 | 1986-09-10 | 7-이소프로폭시-이소플라본 포접복합체의 제조방법 |
| FI863652A FI86958C (fi) | 1985-09-10 | 1986-09-10 | Foerfarande foer framstaellning av ett inklusionskomplex av 7-isopropoxi-isoflavon och cyklodextrin |
| PL1986261349A PL261349A1 (en) | 1985-09-10 | 1986-09-10 | Method of obtaining an incorporative complex of 7-isopropoxyisoflavone with cyclodextrin |
| US06/905,837 US4826963A (en) | 1985-09-10 | 1986-09-10 | Inclusion complex of 7-isopropoxy-isoflavon formed with cyclodextrin, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredient |
| SU874028810A RU2022970C1 (ru) | 1985-09-10 | 1987-01-16 | Клатрат 7-изопропоксиизофлавона и циклодекстринового полимера, проявляющий активность против остеопороза и остеомаляции |
| US07/442,490 US5043326A (en) | 1985-09-10 | 1989-11-27 | Inclusion complex of 7-isopropoxy-isoflavon formed with cyclodextrin, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU853415A HU199444B (en) | 1985-09-10 | 1985-09-10 | Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41759A HUT41759A (en) | 1987-05-28 |
| HU199444B true HU199444B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=10963942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU853415A HU199444B (en) | 1985-09-10 | 1985-09-10 | Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4826963A (hu) |
| EP (1) | EP0214647B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0688993B2 (hu) |
| KR (1) | KR900000542B1 (hu) |
| CN (1) | CN1006889B (hu) |
| AT (1) | ATE87319T1 (hu) |
| CA (1) | CA1288424C (hu) |
| CS (1) | CS276944B6 (hu) |
| DD (1) | DD254939A5 (hu) |
| DE (1) | DE3688114D1 (hu) |
| FI (1) | FI86958C (hu) |
| HU (1) | HU199444B (hu) |
| PL (1) | PL261349A1 (hu) |
| RU (1) | RU2022970C1 (hu) |
| SU (1) | SU1757472A3 (hu) |
| UA (1) | UA19813A (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5221695A (en) * | 1987-12-22 | 1993-06-22 | Glaxo Group Limited | Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin |
| YU45837B (sh) * | 1988-01-18 | 1992-07-20 | LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČKIH IZDELKOV d.d. | Postopek za pripravo novega inkluzijskega kompleksa nikardipina oz. njegovega hidroklorida z beta-ciklodekstrinom |
| DE3809808A1 (de) * | 1988-03-23 | 1989-10-05 | Hexal Pharma Gmbh & Co Kg | Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel |
| MY106598A (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-30 | Australian Commercial Res & Development Ltd | Compositions and methods for drug delivery and chromatography. |
| JPH02142709A (ja) * | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Kurita Water Ind Ltd | 有害生物防除剤 |
| WO1991004026A1 (en) * | 1989-09-14 | 1991-04-04 | Australian Commercial Research & Development Limited | Drug delivery compositions |
| IT1241673B (it) * | 1989-10-09 | 1994-01-27 | Istituto Biochimico Italiano | Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| WO1991013100A1 (en) * | 1990-03-02 | 1991-09-05 | Australian Commercial Research & Development Limited | Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications |
| IT1241079B (it) * | 1990-03-23 | 1993-12-29 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti ipriflavone,procedimento per la loro preparazione e relativo impiego terapeutico |
| US5221735A (en) * | 1991-02-25 | 1993-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclodextrin-polyene inclusion complexes |
| JPH06248193A (ja) * | 1993-02-25 | 1994-09-06 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | クロセチン含有着色料 |
| HU212932B (en) * | 1993-08-02 | 1996-12-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Parmaceutical composition containing ipriflavone, hydroxyapatit and tricalciumphosphate for treating lack of bones and process for producing the composition |
| CZ306394A3 (en) * | 1993-12-14 | 1995-08-16 | Lilly Co Eli | Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof |
| US5506211A (en) * | 1994-05-09 | 1996-04-09 | The Uab Research Foundation | Genistein for use in inhibiting osteroclasts |
| US6298558B1 (en) * | 1994-10-31 | 2001-10-09 | The Gillette Company | Skin engaging member |
| HUT73844A (en) * | 1994-11-11 | 1996-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1996040262A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | The Procter & Gamble Company | Process for preparing encapsulated water soluble beta-carotene |
| US5847108A (en) * | 1996-03-21 | 1998-12-08 | Fujicco Co., Ltd. | Clathrate of isoflavone derivatives and edible composition comprising the same |
| DE69928501T2 (de) * | 1998-03-06 | 2006-08-17 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Mittel zur vorbeugung/behandlung von osteoporose |
| JP4006133B2 (ja) | 1999-05-17 | 2007-11-14 | 松谷化学工業株式会社 | 可溶性イソフラボン組成物及びその製造方法 |
| US7182972B2 (en) * | 1999-12-17 | 2007-02-27 | Quercegen Pharma, Llc | Water-soluble bean-based extracts |
| US6541062B2 (en) | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Mitsunori Ono | Water-soluble soybean extracts |
| KR100733056B1 (ko) | 1999-12-17 | 2007-06-27 | 미츠노리 오노 | 수용성 콩류 추출물 |
| JP4585074B2 (ja) * | 2000-03-28 | 2010-11-24 | ライオン株式会社 | 薬剤組成物の製造方法 |
| CA2304906A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-07 | 1411198 Ontario Limited | 13-hode, a regulator of vascular biocompatibility and an inhibitor of cell hyperplasia |
| DE10211192A1 (de) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Beiersdorf Ag | Isoflavanoide gegen Hautalterung und Akne |
| WO2004045541A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Cargill, Incorporated | Soluble isoflavone compositions |
| US7157446B2 (en) * | 2003-05-02 | 2007-01-02 | Bristol Myers Squibb Company | Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol |
| US6960300B2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-11-01 | Sami Labs Limited | Process for preparing water soluble diterpenes and their applications |
| KR100847225B1 (ko) | 2003-10-24 | 2008-07-17 | (주)아모레퍼시픽 | 사이클로 덱스트린의 분자 인식 기능을 이용한이소플라본의 추출방법 |
| KR20090074813A (ko) * | 2006-11-03 | 2009-07-07 | 콘 프로덕츠 인터내셔널 인코포레이티드 | 캡슐화된 대두 추출물 및 이의 제조방법 |
| JP4978209B2 (ja) * | 2007-01-22 | 2012-07-18 | 株式会社イヅツみそ | フリーズドライ味噌の製造方法 |
| KR100929920B1 (ko) * | 2007-09-05 | 2009-12-04 | 주식회사 마크로케어 | 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도 |
| EP2106786A1 (de) * | 2008-04-04 | 2009-10-07 | Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. | Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin |
| CA2744407A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Giovanni Nicolao Berta | New formulations with anti-neoplastic activity |
| CN101757640B (zh) * | 2009-06-09 | 2011-08-31 | 东华大学 | 一种鹰嘴豆异黄酮与环糊精包合物的制备 |
| CN104870001B (zh) | 2012-11-15 | 2019-01-18 | 赛博尔泰克股份公司 | 用作消炎或免疫抑制有效成分的飞燕草素络合物 |
| EP2931287B1 (de) | 2012-12-11 | 2017-10-04 | Sapiotec GmbH | Delphinidin zur bekämpfung von melanomzellen |
| PL3565602T3 (pl) * | 2017-01-09 | 2021-09-13 | SciPharm S.à r.l. | Nowy sposób wytwarzania rozpuszczalnej w wodzie forskoliny |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3949085A (en) * | 1970-05-27 | 1976-04-06 | Chinoin Gyogyszer-Es Vegyeszeti Termakek Gyara Rt | Anabolic-weight-gain promoting compositions containing isoflavone derivatives and method using same |
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| HU194858B (en) * | 1982-12-03 | 1988-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0129893B1 (en) * | 1983-06-28 | 1991-09-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Ground mixture |
-
1985
- 1985-09-10 HU HU853415A patent/HU199444B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 CN CN86106889A patent/CN1006889B/zh not_active Expired
- 1986-09-09 EP EP19860112466 patent/EP0214647B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-09 JP JP61210819A patent/JPH0688993B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-09 DE DE8686112466T patent/DE3688114D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-09 UA UA4028162A patent/UA19813A/uk unknown
- 1986-09-09 DD DD86294265A patent/DD254939A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 SU SU864028162A patent/SU1757472A3/ru active
- 1986-09-09 CA CA000517755A patent/CA1288424C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-09 AT AT86112466T patent/ATE87319T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 FI FI863652A patent/FI86958C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 PL PL1986261349A patent/PL261349A1/xx unknown
- 1986-09-10 KR KR1019860007655A patent/KR900000542B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 US US06/905,837 patent/US4826963A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-10 CS CS866535A patent/CS276944B6/cs unknown
-
1987
- 1987-01-16 RU SU874028810A patent/RU2022970C1/ru active
-
1989
- 1989-11-27 US US07/442,490 patent/US5043326A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0214647B1 (de) | 1993-03-24 |
| UA19813A (uk) | 1997-12-25 |
| SU1757472A3 (ru) | 1992-08-23 |
| HUT41759A (en) | 1987-05-28 |
| CS653586A3 (en) | 1992-10-14 |
| KR900000542B1 (ko) | 1990-01-31 |
| US5043326A (en) | 1991-08-27 |
| RU2022970C1 (ru) | 1994-11-15 |
| CA1288424C (en) | 1991-09-03 |
| FI86958C (fi) | 1992-11-10 |
| DE3688114D1 (de) | 1993-04-29 |
| KR870002842A (ko) | 1987-04-13 |
| FI86958B (fi) | 1992-07-31 |
| PL261349A1 (en) | 1987-06-29 |
| EP0214647A3 (en) | 1987-09-30 |
| JPS62103077A (ja) | 1987-05-13 |
| ATE87319T1 (de) | 1993-04-15 |
| CN1006889B (zh) | 1990-02-21 |
| FI863652A (fi) | 1987-03-11 |
| EP0214647A2 (de) | 1987-03-18 |
| CS276944B6 (en) | 1992-10-14 |
| JPH0688993B2 (ja) | 1994-11-09 |
| DD254939A5 (de) | 1988-03-16 |
| FI863652A0 (fi) | 1986-09-10 |
| CN86106889A (zh) | 1987-07-15 |
| US4826963A (en) | 1989-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199444B (en) | Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom | |
| JP6505659B2 (ja) | リファキシミン複合体 | |
| Jun et al. | Preparation and characterization of simvastatin/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex using supercritical antisolvent (SAS) process | |
| KR950008764B1 (ko) | 서방성 의약 제제 | |
| IE80625B1 (en) | Pleuromutilin complexes | |
| US4952565A (en) | Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same | |
| SI8810082A8 (en) | Process for preparing new inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrine | |
| EP0422497B1 (en) | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU201783B (en) | Process for producing partially methylized carboxy-acyl-beta-cyclodextrines and salts | |
| HU214336B (hu) | Eljárás nimeszulid béta-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületei és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| HUT72055A (en) | Ciklodextrin-vinpocetin complexes process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6984632B1 (en) | Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives | |
| Den Brok et al. | Pharmaceutical development of a parenteral lyophilised formulation of the investigational anticancer agent ES-285. HCl. | |
| KR100438485B1 (ko) | 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물 | |
| Habib et al. | Effects of cyclodextrins and phospholipids in enhancing dissolution of indomethacin | |
| HU212940B (en) | Process for producing silybinin inclusion complexes and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |