HU214336B - Eljárás nimeszulid béta-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületei és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás nimeszulid béta-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületei és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214336B
HU214336B HU9203649A HU364992A HU214336B HU 214336 B HU214336 B HU 214336B HU 9203649 A HU9203649 A HU 9203649A HU 364992 A HU364992 A HU 364992A HU 214336 B HU214336 B HU 214336B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nimesulide
cyclodextrin
complex
phenoxy
preparation
Prior art date
Application number
HU9203649A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203649D0 (en
HUT65418A (en
Inventor
Giuseppe Bietti
Enrica Dubini
Grazia Maffione
Aldo Vidi
Original Assignee
Patpharm Holding Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Patpharm Holding Sa filed Critical Patpharm Holding Sa
Publication of HU9203649D0 publication Critical patent/HU9203649D0/hu
Publication of HUT65418A publication Critical patent/HUT65418A/hu
Publication of HU214336B publication Critical patent/HU214336B/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Ink Jet (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Slide Fasteners, Snap Fasteners, And Hook Fasteners (AREA)
  • Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát a 2-fenőxi-4-nitrő-metánszűlfőnsav-anilid –nimeszűlid – ß-ciklődextrinnel alkőtőtt kőmplexeinek és az ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására sző gáló eljárásképezi. A kőmplexeket úgy állítják elő, hőgy a 2-fenőxi-4-nitrő--metánszűlfőnsav-anilidet őldószeres közegben ß--ciklődextrinnel 1 :0,5–1 : 15 mólarányban reagáltatják, majd a kap tt kőmplexetelkülönítik. A kőmplex fájdalőmcsillapító vagy gyűlladásgátlógyógyszerkészítmények hatóanyagaként használható. ŕ

Description

A találmány tárgyát nimeszulid ciklodextrinekkel való komplexbe vitelével nyert új vegyületek előállítására szolgáló eljárás és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezik.
A nimeszulid a 2-fenoxi-4-nitro-metánszulfonsavanilid nemzetközileg ismert, nem védett neve, amely vegyületet az Amerikai Egyesült Államokban szabadalmaztattak (3,480,597 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A nimeszulid nem-szteroid gyulladásgátló hatású szer, amely jól használható lázas állapot és fájdalmak, például krónikus arthritis deformans vagy csontízületi gyulladás, ful-gégebetegségek, lágy szövetek, orrüreg gyulladása és operáció utáni fájdalmak esetén. A nimeszulid is mutatja a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekre jellemző mellékhatásokat. Ezenkívül ismeretes, hogy a nimeszulidnak igen rossz a vízoldhatósága, és ez ismert nehézségekhez vezet például megfelelő gyógyszerkészítmények előállítása során, lassú a felszabadulási sebessége, és így gyenge és nem megfelelő a biológiai elérhetősége (bioavailability).
Azt találtuk, és ez a találmány tárgya, hogy a nimeszulid könnyen komplexbe vihető β-ciklodextrinnel vagy ennek hidrátjával képzett zárványvegyület előállítása révén.
Az így kapott zárványvegyület jól használható fájdalomcsillapító és gyulladásgátló gyógyszerként, jól oldható vízben, hatékonyabban és gyorsabban abszorbeálódik, emellett a gyomor lényegesen jobban tolerálja.
Az új zárványvegyület hatásosságát az ismert farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk.
A ciklodextrinek ciklikus oligoszacharidok, amelyek legalább hat glükopiranóz egységből állnak, melyeket <x-l,4-glükozidkötések kötnek össze. Bár 12 glükózmaradékot tartalmazó ciklodextrineket is ismerünk, csak három homológot tanulmányoztunk részletesen: a 6, 7 és 8 glükózmaradékból álló α-, β- és γciklodextrineket. A ciklodextrinmolekulák hengeres formájúak, központi tengelyüreggel. E molekulák külső felülete hidrofil, míg a belső üreg apoláros jellegű. Ez a tulajdonság lehetővé teszi a többi molekulának („vendégmolekulák”) vagy egy részüknek, amelyek polárossága a vízénél kisebb és megfelelő méretűek, hogy behatoljanak a hengeres ciklodextrinmolekula belső részének lipofil üregébe, és ezáltal zárványvegyületet hozzanak létre.
Megfelelő ciklodextrin a találmány szerint a β-ciklodextrin.
A találmány szerint előnyösen egy egyszerű szubsztituálatlan β-ciklodextrint használunk.
A nimeszulid β-ciklodextrinnel képzett 1 : 0,5 és 1:15, előnyösen 1 : 1 mólarányú zárvány vegyületének előállítására a következő ismert módszerek állnak rendelkezésre:
a) A β-ciklodextrin vizes oldatát és a nimeszulid megfelelő szerves oldószerrel készült oldatát erőteljesen keverjük és a kapott komplexet szűréssel elkülönítjük.
b) A nimeszulidot és β-ciklodextrint keverés közben vizes ammónium-hidroxid-oldatban keverjük 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A kívánt vegyületet azután fagyasztva szárítással vagy porlasztva szárítással nyerjük ki.
c) A nimeszulid és β-ciklodextrin vizes elegyét néhány napig keverjük, és a komplexet vákuumbepárlással kinyerjük,
A következő példák a találmány jobb szemléltetésére szolgálnak, de semmiképpen nem korlátozzák annak oltalmi körét.
1. Példa:
0,5 g (1,62 mmol) nimeszulid 15 ml metiléndikloriddal készült oldatát hozzáadjuk 1,84 g (1,62 mmol) β-ciklodextrin 250 ml vízzel készített oldatához. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten rázatjuk, a csapadékot kiszűrjük, és 40 °C-on vákuumban szárítjuk.
2. Példa:
0,31 g (1 mmol) nimeszulid és 1,13 g (1 mmol) β-ciklodextrin keverékét 160 ml vízben 60 °C-on 8 napon át keverjük. Utána az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban 40 °C-on szárítjuk.
3. Példa:
Keverés közben 3 g (9,73 mmol) nimeszulidot és 11,05 g (9,73 mmol) β-ciklodextrint adunk 2,5 ml 30%os vizes ammónium-hidroxid és 650 ml víz elegyéhez. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. A maradékot etil-acetáttal kezeljük, szűrjük és vákuumban szárítjuk 40 °C-on.
4. Példa:
g (0,1 mól) nimeszulidot és 283 g (0,25 mól) β-ciklodextrint 6500 ml vízben szuszpendálunk, és 30 ml 30%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá szobahőmérsékleten. Egy éjszaka állás után az oldatból Uniglatt laboratóriumi porlasztó szárítóval granulátumot nyerünk, amely a cím szerinti komplex.
Az így kapott zárványvegyület a következőképpen jellemezzük:
1. A β-ciklodextrinnel komplexbe vitt nimeszulid mennyiségi meghatározása:
A β-ciklodextrinnel komplexet alkotó nimeszulid mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) határoztuk meg; a kísérleti körülmények a következők:
Mozgó fázis: 0,002 M foszfátpuffer (pH = 6,88):
: acetonitril = 70 : 30.
Áramlási sebesség: 1 ml/perc.
Hőmérséklet: 40 °C.
Oszlop: szférikus RPg 5 pm (Hewlett-Packard). Detektálás hullámhossza: 400 nm.
Nimeszulid retenciós idő: körülbelül 4 perc.
2. Differenciális pásztázó kalorimetria (D.S.C.; differential scanning calorimetry):
Az 1. ábra a nimeszulid (a görbe), a β-ciklodextrin (b görbe), a kettő fizikai elegye (c görbe) és a zárványvegyület (d görbe) termogramjait mutatja be.
A nimeszulid 149 °C-on olvad, és 240 °C-ig nem
HU 214 336 Β bomlik. A β-ciklodextrin endoterm jelenséget mutat 60 °C és 140 °C között, ami vízkilépésnek felel meg.
A fizikai elegy görbéje mind a nimeszulid, mind a β-ciklodextrin hőkarakterisztikáját mutatja.
A nimeszulid-fi-ciklodextrin zárványvegyület görbéje az abszorbeált víz eltávozása miatti kezdeti, 140 °Con tapasztalt tömegveszteség után nem mutat termikus jelenséget 240 °C-ig. Ezért a nimeszulid 149 °C-os olvadáspontjának eltűnése arra utal, hogy zárványvegyületről van szó.
3. Infravörös spektroszkópia:
A nimeszulid (a), a β-ciklodextrin (b), ezek 1:1 (mól : mól) arányú elegye (c) és a zárványvegyület (d) IR-spektruma a 2. ábrán látható. A zárványvegyület és az elegy spektrumát összehasonlítva jól látható változások vannak az 1520 cm-1 körüli sávokban a nitrocsoport aszimmetrikus megnyúlása miatt, különösen az 1300-1200 cm-1 tartományban, ami bizonyítja a zárványvegyület és a fizikai elegy közötti lényeges különbséget, összhangban a differenciális pásztázó kalorimetriás eredmények alapján levont következtetésekkel.
Biológiai elérhetőség és farmakokinetika.
Nimeszulid és nimeszulid-β-ciklodextrin zárványvegyület egyenértékű adagjainak orális beadása után plazmakinetikai vizsgálatokat végeztünk kutyán egy keresztezési séma szerint.
Négy 12,8 és 13,9 kg közötti testtömegű, legalább 17 órán át éheztetett Beagle kan kutyának orálisan a következő készítményeket adtuk be:
A) 10 mg/kg nimeszulid;
B) 46,84 mg/kg (1:1 mólarányú) nimeszulid-B-ciklodextrin zárványvegyület, ami 10 mg/kg nimeszulidnak felel meg.
A készítményeket zselatinkapszulában adtuk be 10 napos „kimosódási” periódus után.
A kutyák vérmintáit heparinezett kémcsövekbe gyűjtöttük 1, 2, 3,4, 5, 6, 8, 24, 28, 32,48 és 52 órával a két készítmény beadása után.
Az összehasonlítandó plazmamintákat 15 perces centrifugálással állítottuk elő 3000 ford./perc mellett.
A plazma nimeszulid szintjeit UV-érzékelős HPLCvel határoztuk meg a következő módszerrel: 2,5 millilitemyi plazmából aliquot mennyiségeket 3,5 ml-re hígítunk desztillált vízzel, és 1,0 ml IN sósavval savanyítjuk, majd 15 ml ExtralutR-ot (Merck) tartalmazó üvegoszlopra (18 mm belső átmérő, 220 mm hosszúság) öntjük. 15 perc múlva a nimeszulidot 2*7,5 ml-nyi 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 200 μΐ-nyi 2,5 pg/ml butil-hidroxi-anizolt mint belső standardot tartalmazó oldatban oldjuk. Ezután megfelelő mennyiséget oszlopra viszünk a következő kromatográfiás körülmények között:
Oszlop: RPC8, 5 pm, 250*3 mm belső átmérő; Supelco.
Mozgó fázis: acetonitril + 80 mg/1 EDTA-t tartalmazó víz 37,5:62,5 (térf./térf.) arányban.
Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc.
A detektálás hullámhossza: 230 nm.
A kapott eredmények az 1. táblázatban láthatók.
1. táblázat
A plazma nimeszulid szintje kutyában egyenértéknyi mennyiségű nimeszulid (10 mg/kg) A és nimeszulid-β-ciklodextrin zárványvegyület B orális adagolása után.
Előállítás Kutyák száma Átlag értékek ± s.e. A plazma nimeszulid szintje (g/ml)
A beadástól eltelt órák
1 2 3 4 5 6 8 24 28 32 48 52
A 4 X± S.E. 2,735 0,820 7,439 0,579 10,855 0,929 13,045 2,071 12,687 2,580 12,125 2,519 9,235 1,426 1,490 0,572 1,182 0,461 0,802 0,335 0,166 0,112 0,136 0,104
B 4 X ± S,E _ 11, 040 2,2 65 22, 130 1,5 52 25, 277 1,4 17 25, 060 2,4 45 23, 817 1,8 87 22, 890 1,7 79 19, 447 2,0 28 2,9 37 1,2 53 1,4 80 0,3 79 0,9 92 0,2 80 0,1 56 0,0 70 0,1 11 0,0 50
S.E. - standard hiba
Az AUC, Cmax és Tmax paramétereket a plazma nimeszulid szintjei alapján, TOP FIT számítógépes csomag segítségével számítottuk ki, és statisztikusan ANOVA TWO WAYS módszerrel értékeltük.
A kinetikai paramétereket a 2. táblázat mutatja be; ezek statisztikailag igen szignifikánsak.
2. táblázat
Kinetikai paraméterek
HU 214 336 Β (hidroxi-porpil)-metil-cellulóz 120 mg mikrokristályos cellulóz 220 mg kolloid szilícium-dioxid 10 mg magnézium-sztearát 10 mg
Előál- lítás Kutyák száma Átlag- értékek AUC (0-»-00) pg.h/ml Gmax gg/ml TCmax h
A 4 X± S.E. 165,359 38,817 12,112 1,733 4,4 0,5
B 4 X± S.E. 320,750 37,988 25,630 1,384 3,6 0,4
S.E. - standard hiba
A fent bemutatott eredményekből arra a következtetésre lehet jutni, hogy a nimeszulid-B-ciklodextrin zárványvegyület jelentősen növeli a biológiai elérhetőséget és a plazma maximális nimeszulidkoncentrációját (Umax)·
A találmány további megvalósításai gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként nimeszulid ciklodextrinekkel képzett zárványvegyületeit tartalmazzák a fent meghatározott arányban, egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyaggal, kötőanyaggal vagy hígító szerrel együtt.
A ciklodextrinbe zárványként komplexbe vitt nimeszulidot gyógyszerbevitel céljából szilárd vagy folyadék formában lehet alkalmazni hagyományos gyógyszerkészítményekben. A készítmények lehetnek például orális, rektális, parenterális vagy külsőleges használatra szolgáló gyógyszerkészítmények. Előnyös formák például a kapszulák, tabletták, bevonatos tabletták, granulátumok, ampullák, kúpok, orrcseppek, szirup, gél, kenőcs és elnyújtott hatóanyag-kibocsátású készítmények.
A nimeszulid-ciklodextrin zárványvegyület a gyógyszerkészítményekben szokásosan használt segédanyagokkal vagy hordozókkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, zselatinnal, magnézium-sztearáttal, kukoricakeményítővel, vizes vagy nem-vizes vivőanyaggal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, zsírsavak félszintetikus gliceridjeivel, szorbittal, glicerinnel, vazelinnel, (hidroxi-etil)-cellulózzal, propilénglikollal, citromsavval, nátrium-citráttal, aromával, édesítő szerekkel, kötőanyagokkal és dezintegráló szerekkel formázható.
A készítményeket előnyösen dózisegységekben formázzuk; a dózisegységek a hatóanyag egyszeri adagjának beadására alkalmasak. Egy-egy dózisegység 5-300 g, előnyösen 20-150 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A következő példák a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket szemléltetésére szolgálnak anélkül, hogy az oltalmi kört bármiképpen korlátoznák.
5. Példa:
Tabletták (nedves granulálással)
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) 240 mg (50 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség) (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 70 mg mikrokristályos cellulóz 150 mg kolloid szilícium-dioxid 5 mg magnézium-sztearát 5 mg
470 mg
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) 480 mg (100 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség)
840 mg
Az elkészítés módja: a nimeszulid és/az előzőleg mikrokristályos cellulózzal kevert B-ciklodextrin granulálására a (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmazó kötőoldatot használjuk. Megfelelő szárítás után az így kapott granulátumot osztályozzuk, és kolloid szilícium-dioxiddal és magnézium-sztearáttal keveijük. A készítményt 50 és 100 mg nimeszulidot tartalmazó tablettákká sajtoljuk.
6. Példa:
Tabletták (közvetlen sajtolással)
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) (50 mg nimeszulidnak megfelelő 240 mg
mennyiség) laktóz 40 mg
kalcium-foszfát 60 mg
magnézium-sztearát 2 mg
kolloid szilícium-dioxid 3 mg
345 mg
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) (100 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség) 480 mg
laktóz 80 mg
kalcium-foszfát 120 mg
magnézium-sztearát 4 mg
kolloid szilícium-dioxid 6 mg
690 mg
Az elkészítés módja: a B-ciklodextrinnel képzett zárványvegyület formájában levő nimeszulidot laktózzal majd kalcium-foszfáttal hígítjuk. Az így kapott keverékhez magnézium-sztearátot és kolloid szilícium-dioxidot adunk. Megfelelő keverés után a készítményt 50 és 100 mg nimeszulidot tartalmazó tablettákká sajtoljuk.
7. Példa:
Kapszulák Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) 240 mg
(50 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség) (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 80 mg
magnézium-sztearát 10 mg
330 mg
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) 480 mg
(100 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség) (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 160 mg
magnézium-sztearát 15 mg
kolloid szilícium-dioxid 5 mg
660 mg
HU 214 336 Β
Az elkészítés módja: a B-ciklodextrínnel képzett zárványvegyület formájában levő nimeszulidot kötőanyaggal hígítjuk, és zselatinkapszulába töltjük. Minden kapszula 50 vagy 100 mg nimeszulidot tartalmaz.
8. Példa:
Granulátumok
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) 240 mg (50 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség) szorbit 2710 mg aszpartám 15 mg málnaaroma 35 mg
3000 mg
Az elkészítés módja: a B-ciklodextrinnel képzett zárványvegyület formájában levő nimeszulidot fokozatosan szorbittal hígítjuk. Összekeverés után az aszpartámot és az aromát adjuk hozzá. Ezután az így kapott por formájú keveréket zacskókba töltjük. Mindegyik zacskó 50 mg nimeszulidot tartalmaz.
9. Példa:
Egyadagos kiszerelések
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) 240 mg (50 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség) mannit 500 mg málnaaroma 40 mg nátrium-szacharinát 5 mg foszfátok 5 mg
785 mg
Ionmentesített víz 19 625 mg
Az elkészítés módja: a mannitot 7,1 -es pH-jú pufferoldatban oldjuk, majd a nimeszulid B-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületét adjuk hozzá szobahőmérsékleten, enyhe keverés közben. Ezután a málnaaromát és a színezéket adjuk hozzá. Az oldatot szüljük, és ampullákba töltjük, majd fagyasztva szárítjuk. Minden egyes ampulla 50 mg nimeszulidot tartalmaz.
10. Példa:
Kúpok
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) 240 mg (50 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség) zsírsavak fél szintetikus gliceridjei 1260 mg
1500 mg
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) 480 mg (100 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség) zsírsavak félszintetikus gliceridjei 1520 mg a nimeszulidot B-ciklodextrinnel képzett zárványvegyület formájában hozzáadjuk állandó keverés közben. Azután megfelelő hőmérsékletre hűtjük, és a kapott masszát az előkészített kúpöntőformákba öntjük. Lehűtés után 50 vagy 100 mg nimeszulidot tartalmazó kúpokat kapunk.
11. Példa:
Szájon át való beadásra szolgáló cseppek 240mg
Nimeszulid B-ciklodextrin (1:1)
(50 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség)
nátrium-szacharinát 40 mg
propilénglikol 400 mg
aroma 5 mg
ionmentesített víz 515 mg
1200 mg
Az elkészítés módja: a nátrium-szacharinátot vízben, enyhe keverés közben oldjuk, majd a nimeszulidot B-ciklodextrinnel képzett zárványvegyület formájában hozzáadjuk. A kapott oldatot propilénglikol becsepegtetésével hígítjuk, és végül aromát adunk hozzá. Az így kapott oldatot 30 ml-es polietilén fiolákba osztjuk szét, és megfelelő csepegtetővei adagoljuk; 20 csepp (1 ml) felel meg egy 50 mg-os nimeszulid adagnak.
12. Példa:
Szirup
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) 2400 mg (50 mg nimeszulidnak megfelelő mennyiség) (hidroxi-etil)-cellulóz 200 mg
70%-os szorbitoldat 50 000 mg glicerin 12 750 mg benzoesav 200 mg borkősav 100 mg málnaaroma 330 mg ionmentesített víz 580 mg körülbelül 100,0 mg
Az elkészítés módja: a (hidroxi-etil)-cellulózt megfelelő mennyiségű meleg vízben diszpergáljuk, amíg oldat képződik. Azután benzoesavat, borkősavat, glicerint és a nimeszulid B-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületét adjuk hozzá enyhe keverés közben. Az így kapott oldathoz szorbitoldatot, végül aromát adunk. Egy-egy kanál (körülbelül 10 ml) 50 mg nimeszulidot tartalmaz.
13. Példa:
Kenőcs
Nimeszulid-B-ciklodextrin (1:1) 11,7 g (2,5 g nimeszulidnak megfelelő mennyiség) vazelinolaj 12,3 g fehér vazelin 76,0 g
2000 mg
Az elkészítés módja: a kúpmasszát megömlesztjük és
100,0 g
Az elkészítés módja: a nimeszulidot B-ciklodextrinnel képzett zárványvegyület formájában vazelinolajban diszpergáljuk 45 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a 2-fenoxi-4-nitro-metánszulfönsavanilid nimeszulid - α-ciklodextrinnel alkotott komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-fenoxi-4-nitro-metánszulfonsav-anilidet oldószeres közegben β-ciklodextrinnel 1:0,5-1:15 mólarányban reagáltatjuk, majd a kapott komplexet elkülönítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-fenoxi-4-nitro-metánszulfonsavtanilidet és a β-ciklodextrint 1:1 mólarányban reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a β-ciklodextrin vizes oldatát reagáltatjuk a 2-fenoxi-4-nitro-metánszulfonsavanilid szerves oldószeres oldatával, és a komplexet kiszűrjük.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szobahőmérsékleten vizes ammóniumhidroxid-oldatban keverés közben reagáltatunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplexet fagyasztva szárítással különítjük el.
    5
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplexet porlasztva szárítással különítjük el.
  7. 7. Eljárás hatóanyagként a 2-fenoxi-4-nitro-metánszulfonsavanilid β-ciklodextrinnel alkotott komplexét tartalmazó, fájdalomcsillapító és
  8. 10 gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított komplexet a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  9. 15 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dózisegységenként 20-150 mg komplexet tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU9203649A 1990-05-22 1991-05-20 Eljárás nimeszulid béta-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületei és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU214336B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT02039390A IT1248475B (it) 1990-05-22 1990-05-22 Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203649D0 HU9203649D0 (en) 1993-03-29
HUT65418A HUT65418A (en) 1994-06-28
HU214336B true HU214336B (hu) 1998-03-02

Family

ID=11166307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203649A HU214336B (hu) 1990-05-22 1991-05-20 Eljárás nimeszulid béta-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületei és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0534995B1 (hu)
JP (1) JP3417942B2 (hu)
KR (1) KR100198046B1 (hu)
AT (1) ATE116135T1 (hu)
AU (1) AU655183B2 (hu)
DE (1) DE69106361T2 (hu)
DK (1) DK0534995T3 (hu)
ES (1) ES2065687T3 (hu)
FI (1) FI102462B1 (hu)
GR (1) GR3015468T3 (hu)
HK (1) HK1006413A1 (hu)
HU (1) HU214336B (hu)
IT (1) IT1248475B (hu)
NO (1) NO304730B1 (hu)
WO (1) WO1991017774A1 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1255462B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Grazia Maffione Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
HU210922B (en) * 1993-05-24 1995-09-28 Europharmaceuticals Sa Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BE1008307A3 (fr) * 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
DE69522696T2 (de) * 1994-10-05 2002-04-18 Helsinn Healthcare Sa Nimesulid zur aüsserlichen anwendung
HUP9601442A3 (en) * 1995-07-25 1999-03-29 Panacea Biotec Ltd Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them
TR199700409T1 (xx) 1995-10-05 1999-08-23 Helsinn Healthcare S.A. Harici kullan�ma mahsus enflamasyon �nleyici madde.
HUP9601443A3 (en) * 1996-05-29 1999-03-29 Panacea Biotec Ltd Injectable analgetic pharmaceutical compositions for intramuscular use containing nimesulid, and process for producing them
IN186315B (hu) * 1996-12-12 2001-08-04 Panacea Biotec Ltd
IT1291895B1 (it) 1997-04-24 1999-01-21 Errekappa Euroterapici S P A Preparazione farmaceutica fluida a base di nimesulide per uso orale e rinofaringeo
WO1999041233A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Micio Pharma Chemical Aktiengesellschaft A watersoluble nimesulide adduct also for injectable use
IT1298732B1 (it) * 1998-03-13 2000-02-02 Recordati Chem Pharm Composizioni farmaceutiche orali assumibili senza liquidi,contenenti complessi di inclusione
KR100395247B1 (ko) * 2000-08-30 2003-08-21 디디에스텍주식회사 비자극성 캡사이신 경피 투여 제형
EP1902705A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-26 Pharmatex Italia Srl Injectable pharmaceutical nimesulide solutions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR206496A1 (es) * 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas

Also Published As

Publication number Publication date
HK1006413A1 (en) 1999-02-26
NO304730B1 (no) 1999-02-08
FI102462B (fi) 1998-12-15
IT9020393A1 (it) 1991-11-22
FI925224A (fi) 1992-11-18
KR100198046B1 (ko) 1999-06-15
IT1248475B (it) 1995-01-19
FI102462B1 (fi) 1998-12-15
JP3417942B2 (ja) 2003-06-16
FI925224A0 (fi) 1992-11-18
DE69106361D1 (de) 1995-02-09
JPH06502842A (ja) 1994-03-31
HU9203649D0 (en) 1993-03-29
AU655183B2 (en) 1994-12-08
NO924492D0 (no) 1992-11-20
AU7866591A (en) 1991-12-10
ATE116135T1 (de) 1995-01-15
DK0534995T3 (da) 1995-05-01
DE69106361T2 (de) 1995-05-18
EP0534995A1 (en) 1993-04-07
NO924492L (no) 1993-01-20
GR3015468T3 (en) 1995-06-30
IT9020393A0 (hu) 1990-05-22
KR937000160A (ko) 1993-03-13
ES2065687T3 (es) 1995-02-16
WO1991017774A1 (en) 1991-11-28
EP0534995B1 (en) 1994-12-28
HUT65418A (en) 1994-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4603123A (en) Compounds having antiinflammatory activity, obtained by complexation of piroxican with β-cyclodextrin, and pharmaceutical compositions containing them
ES2898202T3 (es) Formas farmacéuticas orales que comprenden acetato de licarbazepina
US20030083354A1 (en) Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
JPH0819004B2 (ja) 徐放性医薬製剤
HU214336B (hu) Eljárás nimeszulid béta-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületei és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU2002302147B2 (en) Pharmaceutical composition
JP3411038B2 (ja) ミコフェノール酸モフェチルの結晶質無水物およびその静注用製剤
WO2014161131A1 (en) PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
HU211592A9 (en) Ranitidine resin adsorbates
JPH11506100A (ja) ミソプロストールの安定化された分散系
EP0265226B1 (en) Spray dried acetaminophen
PL195557B1 (pl) Kompozycja zawierająca nitroksyzwiązek, sposób jej wytwarzania i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
WO2017195804A1 (ja) １５β－ヒドロキシ－酢酸オサテロンの結晶多形
AU2006292946A1 (en) Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof
CA2175994A1 (en) Process for preparing a clodronate preparation
KR100675081B1 (ko) 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
HUT72055A (en) Ciklodextrin-vinpocetin complexes process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
KR100394075B1 (ko) 생체이용율이 증진된 경구용 이트라코나졸 제제
WO2008110339A2 (en) Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate
WO1999041233A1 (en) A watersoluble nimesulide adduct also for injectable use
KR100479367B1 (ko) 이트라코나졸을 포함하는 경구투여용 항진균제 조성물
KR100432949B1 (ko) 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법
JPS63264409A (ja) 制癌剤
KR20030044521A (ko) 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: HELSINN BIREX PHARMACEUTICALS LTD., IE

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: PATPHARM HOLDING SA, LU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees