IT9020393A1 - Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine - Google Patents
Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrineInfo
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "COMPOSTI DI INCLUSIONE DI NIMESULIDE CON CICLODESTRINE"
La presente invenzione si riferisce a nuovi composti ottenuti per complessazione della nimesulide con ciclodestrine, ai processi per la loro preparazione e alle composizioni farmaceutiche che li contengono.
La nimesulide è la Denominazione Comune Internazionale della 4-nitro-2-fenossi-metansulfonanilide, brevettata in Usa (brevetto americano 3.480.597). La nimesulide è un farmaco antiinfiammatorio non-ateroideo utile nel trattamento di stati .dolorosi e infiammatori, come artrite reumatoide cronica oppure osteoartrite, malattie otorinolaringologiche, stati infiammatori dei tessuti molli e della cavità orale, e stati dolorosi post-operatori. La nimesulide presenta effetti collaterali usuali associati ai farmaci antiinfiammatori non-steroidei. Inoltre è noto che la nimesulide ha una solubilità in acqua molto bassa, e ciò dà luogo a difficoltà ben note, per esempio preparazione di composizioni farmaceutiche opportune, bassa velocità di rilascio e quindi una biodisponibilità scarsa ed erratica.
E' stato ora trovato, e ciò costituisce oggetto della presente invenzione, che la nimesulide può essere vantaggiosamente complessata per inclusione in ciclodestrina d sostituita o non sostituita, o nella sua forma idrata.
Il composto di inclusione così ottenuto è utile come farmaco analgesico e antiinfiammatorio e possiede una buona solubilità in acqua, è assorbito in un modo più efficiente e più rapido e mostra una tollerabilità gastrica virtualmente migliore.
L'efficacia del nuovo composto di inclusione è stata verificata mediante metodi farmacologici noti .
Le ciclodestrine sono oligosaccaridi ciclici consistenti in almeno sei unità glucopiranosiliche che sono unite da legami -1,4-glucosidici . Sebbene siano note ciclodestrine fino a 12 residui di glucosio soltanto tre omologhi sono stati ampiamente studiati: ciclodestrine 5^, /y, 4^, costituite rispettivamente da 6,7 e 8 residui di glucosio .
Le molecole di ciclodestrina<' >sono di forma cilindrica, aventi una cavità assiale centrale. La superficie esterna di queste molecole è idrofila, mentre la cavità interna è apolare. Questa caratteristica permette ad altre molecole ("molecole ospiti") o parte di queste, meno polari dell'acqua e di dimensioni opportune, di penetrare nella cavità lipofilica della parte interna della molecola cilindrica della ciclodestrina formando il complesso di inclusione.
Opportune ciclodestrine che possono essere usate secondo la presente invenzione, sono ciclodestrine e sostituite non sostituite, o una loro forma idrata.
Esempi di ciclodestrine sostituite comprendono ciclodestrine contenenti zolfo, ciclodestrine contenenti azoto, ciclodestrine metilate, idrossipropily^-ciclodestrine.
Una singola ciclodestrina non sostituita è opportunamente usata secondo la presente invenzione; particolarmente preferita é laβ--ciclodestrina.
Per la-preparazione di composti di inclusione della nimesulide con una ciclodestrina in un rapporto molecolare compreso tra 1 0,5 e 1 : 15, preferibilmente 1 : 1, sono disponibili i seguenti metodi noti;
a) le soluzioni della ciclodestrina in acqua e della nimesulide in un opportuno solvente organico vengono vigorosamente agitate e il . complesso formatosi viene separato per filtrazione;
b) la nimesulide e la ciclodestrina vengono sciolte, sotto agitazione, in una soluzione acquosa ammoniacale a una temperatura compresa tra 0° e 100° C, preferìbilmente a temperatura ambiente . Il composto desiderato viene poi ottenuto per liofilizzazione o per atomizzazione;
c) una miscela di nimesulide e ciclodestrina in acqua viene agitata per alcuni giorni e il complesso viene ottenuto per evaporazione a pressione ridotta.
I seguenti esempi illustrano meglio la presente invenzione, ma non sono da considerare in alcun modo limitativi dell'ambito della invenzione stessa:
Esempio 1
Una soluzione di nimesulide ( 0,5 gì 1,62 mmoli) in cloruro di metilene (15 mi) fu aggiunta a una soluzione di ^ -ciclodestrina (1,84 g; 1,62 mmoli) in acqua (250 mi). Dopo agitazione per una notte a temperatura ambiente, il precipitato fu raccolto per filtrazione ed essiccato sotto vuoto a 40° C.
Esempio 2
Una miscela di nimesulide (0,31 gì 1 mmoli ) e ciclodestrina (1,13 g; 1 mmoli) in acqua (160 mi) fu agitata a 60° C per Θ giorni. La soluzione fu poi raffreddata a temperatura ambiente, evaporata a secchezza e il residuo fu essiccato sotto vuoto a 40° C.
Esempio 3
Nimesulide ( 3g; 9,73 mmoli) ciclodestrina (11,05 g', 9,73 mmoli) furono aggiunte sotto agitazione in acqua (650 mi contenenti 2,5 mi di idrossido di ammonio acquoso al 30%), La miscela fu agitata una notte a temperatura ambiente e la soluzione risultante fu liofilizzata. Il residuo fu trattato con acetato di etile, filtrato ed essiccato sotto vuoto a 40° C.
Esempio 4
Nimesulide (31 g.; 0,1 moli) ciclodestrina (283 g; 0,25 moli) furono sospesi in acqua (6500 mi) e una soluzione di idrossido di ammonio acquoso al 30% (30 mi) fu aggiunta a temperatura ambiente. Dopo una notte la soluzione fu essiccata utilizzando un letto fluido UNIGLATT a dare un granulato corrispondente al complesso desiderato.
Il composto di inclusione così ottenuto fu caratterizzato mediante:
1. Determinazione quantitativa della nimeaulide complessata dalla /^-ciclodestrina
La quantità di nimesulide inclusa nel complesso con ciclodestrina è determinata mediante cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC) le cui condizioni sperimentali sono qui di seguito riportate :
- Fase mobile: tampone fosfato 0,002 M pH 6,88: acetonitrile nel rapporto 70 : 30.
- Flusso : 1 ml/min.
- Temperatura: 40° C
- Colonna : RPe 5yUm sferica (Hewlett-Packard) - Lunghezza d<'>onda di
rivelazione : 400 nm
- Tempo di ritenzione
di nimesulide : 4 minuti circa.
2. Analisi termica differenziale
La figura 1 mostra i termogrammi relativi a nimesulide (curva a), ciclodestrina (curva b), miscela fisica di entrambi (curva c) e composto di inclusione (curva d).
La nimesulide fonde a 149° C e non mostra alcuna decomposizione fino a 240° C. La p*-ciclodestrina mostra un evento endotermico tra 60° e 140° C v
corrispondente all'eliminazione di acqua. La curva della miscela fisica mostra le caratteristiche termiche sia della nimesulide che della y/3-ciclodestrina. La curva del composto di inclusione nimesulide -y^-ciclodestrina , dopo un<'>iniziale perdita di peso a temperatura inferiore a 140° C attribuibile all'umidità assorbita, non mostra nessun altro evento termico fino a 240° C. Pertanto, la scomparsa del picco di fusione a 149° C dovuto alla nimesulide dimostra l'avvenuta formazione del composto di inclusione.
3. Spettroscopia infrarossa
Gli spettri IR della nimesulide (a),y^-ciclodestrina (b), miscela fisica 1 : 1 (mol. : mol.) (c) e del composto di inclusione (d) sono mostrati nella figura 2.
Confrontando lo spettro del composto di inclusione con quello della miscela fisica, risultano evidenti modificazioni nelle bande a 1520 cm<-1>, dovute allo stiramento asimmetrico del nitro — gruppo, e specialmente nella zona a 1300-1200 cmr<1>, confermando l'esistenza di differenze significative tra il prodotto di inclusione e la miscela fisica, in accordo con le conclusioni ricavate dai risultati dell'analisi termica differenziale.
Biodisponibilità e farmacocinetica
La cinetica piasmatica fu eseguita nel cane dopo somministrazione orale di dosi equivalenti di nimesulide e composti di inclusione nimesulide-y^ -ciclodestrina, secondo uno schema crossover.
A quattro cani maschi Beagle di peso corporeo compreso tra 12.8 e 13.9 Kg., posti a digiuno per almeno 17 ore furono somministrate per via orale le seguenti preparazioni:
A) nimesulide, alla dose di 10 mg/Kg.
B) composto di inclusione nimesulide ciclodestrina (rapporto molare 1 : 1) alla dose di 46.84 mg/Kg., corrispondente a 10 mg/Kg. di nimesulide.
Le preparazioni furono somministrate in capsule di gelatina dopo un periodò di "wash-out" di 10 giorni. I prelievi di sangue dai cani furono raccolti in provette eparinizzate dopo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 24, 28, 32, 48 e 52 ore dalla somministrazione delle due preparazioni.
I corrispondenti campioni di plasma furono ottenuti mediante centrifugazione per 15 minuti a 3000 rpm.
I livelli plasmatici di nimeaulìde furono determinati per cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC) con rivelatore UV secondo il seguente procedimento.
Alìquote di plasma fino a 2.5 mi furono portate a 3.5 mi con acqua distillata, acidificate con 1 mi di acido cloridrico N e immesse in una colonna di vetro (18 mm i.d., 220 mm di lunghezza) contenente 15 mi di Extrelut® Merk.
Dopo 15 minuti la nimesulide fu eluita con due aliquote di- 7.5 mi di diclorometano contenente il 5% di metanolo. L<'>eluato fu evaporato a secchezza sotto pressione ridotta ed il residuo fu ripreso con 200 yt/X di soluzione di butilidrossianisolo (2.5 ^ g/ml) come standard interno.
Una quantità opportuna fu quindi iniettata in colonna usando le seguenti condizioni cromatografiche:
Colonna RP Ca, 5 ^m, 250 x 3 mm i.d. (Supelco) Fase mobile acetonitrile acqua contenente 80 mg/1 di EDTA nel rapporto v/v
37,5 : 62,5.
Flusso 1,0 ml/min
X di detenzione: 230 nm.
I risultati ottenuti sono riportati nella Tabella 1. I paramentri di AUC, Cmax e Tm&x furono calcolati dai livelli plasmatici di nimesulide mediante computer utilizzando il programma farmacocinetico TOP FIT ed i risultati furono valutati statisticamente con la procedura ANOVA TWO WAYS.
I risultati dei parametri cinetici sono riportati nella Tabella 2 e sono statisticamente molto significativi. Dai risultati sopra riportati si può concludere che il composto di inclusione nimesulide-y^·
aumenta in modo significativo la biodisponibilità e la concentrazione massima piasmatica (Cm&je) della nimesulide .
Livelli plasmatici di nimesulide nel cane dopo somministrazione ora di nimesulide (10mg/Kg.) e del composto di inclusione nimesulid
ΤΑΒELLA 2 Parametri cinetici
Secondo un'ulteriore caratteristica della presente invenzione, sono disponibili composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo nimesulide complessata per inclusione in ciclodestrine nei rapporti sopra definiti in associazione con uno o più supporti, diluenti o eccipienti farmaceutici. Per la somministrazione farmaceuticaj nimesulide complessata per inclusione in ciclodestrine può essere incorporata nelle composizioni farmaceutiche convenzionali sia sotto forma solida che liquida.
Le composizioni possono per esempio essere presentate in una forma opportuna per la somministrazione orale, rettale, parenterale o per uso topico. Forme preferite comprendono per esempio capsule, compresse, confetti, granuli, fiale, supposte, gocce, sciroppo, emulsioni, pomata, gel e forme ad azione ritardata.
Il composto di inclusione nimesulideciclodestrina può essere incorporato in supporti o eccipienti, convezionalmente usati nelle composizioni farmaceutiche, come per esempio talco, gomma arabica, lattosio, gelatina, vaselina, stearato di magnesio, amido, veicoli acquosi o non-acquosi, polivinilpirrolidone, gliceridi semisintetici di acidi grassi, sorbitolo, glicerolo, idrossietilcellulosa, glicol propilenico, acido citrico, citrato sodico, agenti asomatizzanti, dolcificanti, disgreganti, leganti.
Le composizioni sono vantaggiosamente formulate come unità di dosaggio; ogni unità' di dosaggio è adatta a fornire una dose singola del principio attivo. Ogni unità di dosaggio può convenientemente contenere da 5 a 300 mg, preferibilmente da 20 a 150 mg di principio attivo.
I seguenti esempi non limitativi illustrano le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione:
Esempio 5
Compresse (granulazione umida)
- Nimesulide -^ -ciclodestrina (1 : 1) 240 mg (pari a nimesulide mg 50)
- idrossipropilmetilcellulosa 70 . " - cellulosa microcristallina 150 " - silice colloidale 5 " stearato di magnesio 5
470 mg - Nimesulide -/'-ciclodestrina (1 :1) 480 mg (pari a nimesulide mg 100)
- idro33Ìpropilmetilcellulosa 120 - cellulosa microcristallina 220 - silice collidale 10 - stearato di magnesio 10
840 mg
Metodo di preparazione: la soluzione legante costituita da idrossipropilmetilcellulosa fu utilizzata per la granulazione della nimesulide e della ^ -ciclodestrina, previamente miscelata con cellulosa microcristallina. Dopo opportuno essiccamento ì il granulato così ottenuto venne classificato e miscelato con silice colloidale e con stearato di magnesio.
La composizione fu quindi compressa in modo da ottenere delle compresse contenenti 50 o 100 mg di nimesulide .
Esempio 6
Compresse (compressione diretta)
- Nimesulide -^ -ciclodestrina (1 1) 240 mg (pari a nimesulide mg 50)
- lattosio 40 " - fosfato di calcio 60 “ - stearato di magnesio 2 silice colloidale 3 <M>
345 mg
Nimesulide -J5 -ciclodestrina (1 1) 480 mg (pari a nimesulide mg 100)
lattosio 80 " fosfato di calcio 120 stearato di magnesio 4 silice colloidale 6
690 mg
Metodo di preparazione: la nimesulide sotto forma di composto di inclusione con la^ -ciclodestrina fu diluita progressivamente con lattosio e fosfato di calcio. Alla miscela così ottenuta furono aggiunti stearato di magnesio e silice colloidale. Dopo opportuna miscelazione ^ la composizione venne compressa in modo da ottenere compresse contenenti ognuna 50 e 100 mg di nimesulide rispettivamente.
Esempio 7
Capsule
- Nimesulide -^ -ciclodestrina (1 : 1) 240 mg (pari a nimesulide mg 50)
- idrossipropilmetilcellulosa 80 - stearato di magnesio 10
330 mg
Nimesulide -^ -ciclodestrina (1 1) 480 mg (pari a nimesulide mg 100) idrossipropilmetilcellulosa 160 " stearato di magnesio 15 " silice colloidale 5 "
660 mg Metodo di preparazione: la nimesulide sotto forma di composto di inclusione con la^ -ciclodestrina fu opportunamente diluita con gli eccipienti e ripartita in capsule di gelatina. Ogni capsula contiene 50 e 100 mg di nimesulide rispettivamente.
Esempio 8
Granuli
- Nimesulide -A ciclodestrina (1 : 1) 240 mg (pari a nimesulide mg 50)
- sorbitolo 2710
- aspartame 15
- aroma lampone 33
2998 mg
Metodo di preparazione: la nimesulide sotto forma di composto di inclusione con la ^ -ciclodestrina venne progressivamente diluita con il sorbitolo. Al termine della fase di miscelazione venne aggiunto 1<'>aspartame e l'aroma. Quindi la miscela di polveri cosi ottenuta venne ripartita in bustine. Ogni bustina contiene 50 mg di nimesulide.
Esempio 9
Flaconi monodose
- Nimesulide -y^-ciclodes trina (1 1) 240 mg (pari a nimesulide mg 50)
- mannitolo 500 " - aroma lampone 40 " - saccarinato di sodio 5 ·' - sali fosfati 5 "
785 mg - acqua deionizzata 19625
Metodo di preparazione: il mannitolo fu disciolto in soluzione tamponata a pH 7,1 e quindi si aggiunse la nimesulide sotto forma di composto di inclusione con la -ciclodestrina sotto lieve agitazione e a temperatura ambiente. Poi furono aggiunti l'aroma lampone e il colorante. Al terminejla soluzione fu filtrata e ripartita in flaconi e infine liofilizzata. Ogni flacone contiene 50 mg di nimesulide.
Esempio 10
Supposte
Nimesulide -ciclodestrina (1 : 1) 240 mg (pari a nimesulide mg 50)
- gliceridi semisintetici di acidi grassi 1260
1500 mg
Nimesulide ciclodest rina (1 : 1) 460 mg (pari a nimesulide mg 100)
- gliceridi semisintetici di acidi grassi 1520
2000 mg
Metodo di preparazione: la massa per supposte fu fusa e sotto continua e costante agitazione venne aggiunta la nimesulide sotto forma di composto di inclusione con la ^-ciclodestrina. Quindi si lasciò raffreddare fino a temperatura appropriata finché la massa così ottenuta fu versata negli appositi stampi per supposte. Al termine della fase di raffreddamento, furono ottenute delle supposte contenenti ognuna 50 o 100 mg di nimesulide Esempio 11
Gocce orali
- Nimesulide -^ -ciclodestrina (1 1) 240 mg (pari a nimesulide mg 50)
- sodio saccarinato 40 " - glicol propilenico 400 " - aroma 5 " - acqua demineralizzata 515 "
1200 mg
Metodo di preparazione: si sciolse il sodio saccarinato in acqua agitando dolcemente, quindi si aggiunse la nimesulide sotto forma di composto di inclusione con la ciclodestrina A completa solubilizzazione si diluì goccia a goccia con il glicol propilenico e per ultimo si aggiunse l'aroma. La soluzione così ottenuta fu ripartita in flaconi di polietilene da 30 mi e dosata con opportuno contagocce in modo da ottenere 20 gocce (1 mi) per una dose da 50 mg di nimesulide.
Esempio 12
Sciroppo
- Nimesulide -Λ =ιclodestrina (1 : 1) 2400 mg (pari a nimesulide mg 50)
- idrossietilcellulosa 200
- soluzione di sorbitolo al<‘>70% 50000
- glicerolo 12750
- acido benzoico , ^ 200
- acido tartarico 100
- aroma lampone 330
- acqua deionizzata 50580
100.0 mi
Metodo di preparazione: 1 <' >idrossietilcellulosa venne dispersa nell'opportuna quantità di acqua calda fino a ottenere una soluzione a cui furono aggiunti sotto lieve agitazione, l'acido benzoico, l'acido tartarico, il glicerolo e quindi la nimesulide sotto forma di composto di inclusione con lay3⁄4-ciclodestrina. A completa dissoluzione,si aggiunge sorbitolo in soluzione e per ultimo l'aroma.
Ogni cucchiaio (^ 10 mi) contiene 50 mg di nimesulide.
Esempio 13
Pomata
- Nimesulide -^ -ciclodestrina (1 1) 11,7 g.
(pari a 2,5 g. di nimesulide)
- Olio di vaselina 12,3 <■■>
- Vaselina bianca 76,0 g.
100,0 g.
Metodo di preparazione: la nimesulide sotto forma di composto di inclusione con la ^ -ciclodestrina fu dispersa nell'olio di vaselina alla temperatura di circa 45° - 50°C. A tale fase fu aggiunta la vaselina bianca previamente riscaldata alla stessa temperatura. La fase di miscelazione fu completata sotto vuoto con l'ausilio di un turboemulsore . Quindi la massa fu raffreddata riducendo anche l'intensità di agitazione.
Al termine la pomata fu confezionata in tubetti di alluminio (100 g/tubetto).
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti ottenuti per complessazione di nimesulide con ciclodestrina del tipo sostituita o non-sostituita, oppure nella sua forma idrata nel rapporto molecolare compreso tra 1 : 0,5 e 1 : 15 rispettivamente di nimesulideVciclodestr ina.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1} in cui il rapporto molecolare nimesulide/ciclodestrina è 1 : 1.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 1 e 2fin cui la ciclodestrina é del tipo P .
- 4. Procedimento di preparazione dei composti secondo le rivendicazioni 1 - 3,caratterizzato dal fatto che una soluzione acquosa della ciclodestrina viene fatta interagire con una soluzione organica di nimesulide dalla quale si isola il composto di inclusione per filtrazione.
- 5. Procedimento di preparazione di composti secondo le rivendicazioni 1 - 3, caratterizzato dal fatto che nimesulide e ciclodestrina vengono <' >fatte interagire a temperatura ambiente e sotto agitazione in soluzione acquosa ammoniacale.
- 6. Procedimento di preparazione secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che il composto di inclusione è isolato per liofilizzazione della soluzione.
- 7. Procedimento di preparazione secondo la rivendicazione 5,caratterizzato dal fatto che il composto di inclusione è isolato per atomizzazione della soluzione.
- 8. Composizioni farmaceutiche ad attività analgesica e antiinf iammatoria contenenti come principio attivo almeno un composto secondo le rivendicazioni 1 - 3.
- 9. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8, contenenti da 20 a 150 mg di principio attivo per unità di dosaggio.
Priority Applications (15)
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|---|---|---|---|
| IT02039390A IT1248475B (it) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
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| KR1019920702903A KR100198046B1 (ko) | 1990-05-22 | 1991-05-20 | 사이클로덱스트린과 니메설리드의 포접 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| HU9203649A HU214336B (hu) | 1990-05-22 | 1991-05-20 | Eljárás nimeszulid béta-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületei és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
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