FI102462B - Menetelmä nimesulidin syklodekstriinikompleksin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä nimesulidin syklodekstriinikompleksin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102462B FI102462B FI925224A FI925224A FI102462B FI 102462 B FI102462 B FI 102462B FI 925224 A FI925224 A FI 925224A FI 925224 A FI925224 A FI 925224A FI 102462 B FI102462 B FI 102462B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- nimesulide
- föregäende
- preparation
- nimesulid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Slide Fasteners, Snap Fasteners, And Hook Fasteners (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
102462
Menetelmä nimesulidin syklodekstriinikompleksin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nimesulids cyklodex-trinkomplex
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä nimesulidin syklodekstriinikompleksin valmistamiseksi.
Nimesulidi on kansainvälinen oikeudeton nimi USArssa patentoidulle (US-patentti 3,480,597) 4-nitro-2-fenoksi-metaanisulfon-anlidille. Nimesulidi on ei-steroidinen anti-inflammatorinen lääke, joka on hyödyllinen tulehdus- ja kiputilojen, kuten kroonisen reumatoidiartritin tai osteoartritin, otorinolaryn-gologisten tautien, pehmytkudosten, suuontelon tulehduksen ja leikkauksen jälkeisten kiputilojen hoidossa. Nimesulidilla on tavanomaiset, ei-steroidisiin anti-inflammatorisiin lääkkeisiin liittyvät sivuvaikutukset. Nimesulidilla tiedetään lisäksi olevan erittäin huono liukoisuus veteen, mikä aiheuttaa yleisesti tunnettuja vaikeuksia, esimerkiksi sopivien farmaseuttisten seosten valmistuksessa, huonon vapautumisnopeuden ja sen vuoksi huonon ja vaihtelevan bi©käytettävyyden.
Esillä olevan keksinnön kohteen muodostaa nyttemmin tehty havainto, että nimesulidi voidaan edullisesti kompleksoida inklusoimalla se substituoimattomaan tai substituoituun α-, β-tai γ-syklodekstriiniin tai niiden hydraattiin.
Näin saatu inkluusioyhdiste on hyödyllinen analgeettisenä ja anti-inflammatorisena lääkkeenä ja sillä on hyvä liukoisuus veteen, se absorboituu tehokkaammin ja nopeammin, ja maha sietää sitä oleellisesti paremmin.
Uuden inkluusioyhdisteen teho on testattu tunnetuilla farmakologisilla menetelmillä.
Syklodekstriinit ovat syklisiä oligosakkarideja, jotka muodostuvat vähintään kuudesta, α-l,4-glukosidisidosten toisiinsa liittämästä glukopyranoosiyksiköstä. Vaikkakin tunnetaan 102462 2 syklodekstriinejä, joissa on jopa 12 gluukosiryhmää, vain kolmea homologia on laajemmin tutkittu: α-, β- ja γ-syklodekstriinejä, jotka muodostuvat vastaavasti 6, 7 ja 8 glu-koosiryhmästä. Syklodekstriinimolekyylit ovat muodoltaan sylinterimäisiä ja niissä on keskellä sijaitseva akselin suuntainen ontelo. Näiden molekyylien ulkopinta on hydrofiili-nen, kun taas sisäontelo on luonteeltaan apolaarinen. Tämä ominaisuus tekee mahdolliseksi sen, että muita molekyylejä ("vierasmolekyylejä") tai niiden osia, jotka ovat vähemmän polaarisia kuin vesi ja joilla on sopiva koko, voi tunkeutua sylinterimäisen syklodekstriinimolekyylin sisäosan lipofiili-seen onteloon, jolloin muodostuu inkluusioyhdiste.
Sopivia syklodekstriinejä, joita voidaan käyttää esillä olevan keksinnön mukaisesti, ovat substituoimattomat tai substituoi-dut a-, S- tai γ-syklodekstriinit tai näiden hydraatit. Subs-tituoiduista syklodekstriineistä ovat esimerkkejä rikkipitoiset syklodekstriinit, typpipitoiset syklodekstriinit, mety-loidut syklodekstriinit, hydroksipropyyli-E-syklodekstriinit.
Tarkoituksenmukaisesti käytetään yhtä ainoaa substituoimatonta syklodekstriiniä esillä olevan keksinnön mukaisesti, jolloin erityisen hyvänä pidetty on β-syklodekstriini.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle valmistaa nimesulidia on tunnusomaista se, että a) syklodekstriinin vesiliuosta ja nimesulidia orgaanisessa liuottimessa sekoitetaan voimakkaasti, josta seoksesta in-kluusiotuote eristetään, • b) nimesulidia ja syklodekstriiniä liuotetaan sekoittaen vesi-ammoniakkiliuokseen, ja saatu tuote erotetaan, tai c) nimesulidia ja syklodekstriiniä sekoitetaan liuottimena vesi useita päiviä ja saatu tuote erotetaan edullisesti haihduttamalla, 3 102462 jolloin edellä mainituissa menetelmissä nimesulidin moolisuhde substituoimattomaan tai substituoituun α-, β- tai y-syklo-dekstriinin tai näiden hydraattiin on välillä 1 : 0,5 ja 1 : 15.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä paremmin, mutta niitä ei tule pitää millään tavoin itse keksinnön laajuutta rajoittavina:
Esimerkki 1
Liuos, joka sisälsi nimesulidia (0,5 g, 1,62 millimoolia) metyleenikloridissa (15 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli β-syklodekstriiniä (1,84 g, 1,62 millimoolia) vedessä (250 ml). Ravisteltiin yksi yö huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa.
Esimerkki 2
Nimesulidin (0,31 g, 1 millimoolia) ja β-syklodekstriinin (1,13 g, 1 millimooli) seosta vedessä (160 ml) sekoitettiin 8 päivää 60°C:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilassa, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kuivattiin . tyhjössä 40°C:ssa.
Esimerkki 3
Nimesulidia (3 g, 9,73 millimoolia) ja β-syklodekstriiniä (11,05 g, 9,73 millimoolia) lisättiin sekoittaen veteen (650 ml, jossa 2,5 ml vesipitoista 30-prosenttista ammonium-hydroksidia). Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja saatu liuos pakkaskuivattiin. Jäännös käsiteltiin etyyliasetaatilla, suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa.
102462 4
Esimerkki 4 *
Nimesulidia (31 g, 0,1 moolia) ja β-syklodekstriiniä (283 g, 0. 25.moolia) suspendoitiin veteen (6500 ml) ja huoneen lämpötilassa lisättiin liuos, joka sisälsi vesipitoista 30-prosent-tista ammoniumhydroksidia (30 ml). Yhden yön kuluttua liuos kuivattiin käyttämällä Uniglatt-laboratorio-spraykuivaajaa, jolloin saatiin otsikkokompleksia vastaava granulaatti.
Näin saatu inkluusioyhdiste karakterisoitiin seuraavasti: 1. β-svklodekstriinillä kompleksoidun nimesulidin kvantitatiivinen määrittäminen β-syklodekstriinin kanssa kompleksina olevan nimesulidin määrä lasketaan HPLCtlla (High Pressure Liquid Chromatography), kun koeolosuhteet ovat seuraavat: - Liikkuva faasi: fosfaattipuskuri 0,002 M pH 6,88: asetonitrii1i suhteessa 70 : 30 - Virtausnopeus 1 ml/min.
- Lämpötila: 40°C
- Kolonni: pallomainen RPe 5 pm (Hewlett-Packard) - detektointi-λ: 400 nm - nimesulidin retentioaika: noin 4 min.
2. D.S.C. (Differential Scanning Calorimetry) : Kuvio 1 esittää termogrammeja nimesulidi1 le (käyrä a), fl- syklodekstriinil1 e (käyrä b), kummankin fyysiselle seokselle (käyrä c) ja ink1uusioyhdisteel le (käyrä d).
Nimesulidi sulaa 149°C:ssa, eikä siinä näy mitään hajoamista 240°C:een asti. β-syklodekstriinillä näkyy endoterminen tapah- 102462 5 tuma välillä 60 - 140°C, mikä vastaa veden poistumista.
Fyysisen seoksen käyrällä on sekä nimesulidin että B-syklodekstriinin termiset ominaisuudet.
Nimesulidin ja B-syklodekstriinin inkluusioyhdisteen käyrässä ei näy mitään muuta termistä tapahtumaa 240°C:een asti kuin aluksi tapahtuva, absorboituneesta seoksesta johtuva painohäviö alle 140°C:ssa. Inkluusioyhdisteen muodostumisesta kertoo siten nimesulidin 149°C:ssa esiintyvän sulamispiikin häviäminen.
3. Infrapunasoektroskopia
Kuviossa 2 on esitetty nimesulidin (a), B-syklodekstriinin (b), fyysisen seoksen 1 : 1 (mooli : mooli)-seoksen (c) ja inkluusioyhdisteen (d) IR-spektrit. Kun inkluusioyhdisteen spektriä verrataan fyysisen seoksen spektriin, havaitaan muutoksia piikeissä noin 1520 cm-1, jotka johtuvat nitroryhmän asymmetrisestä venymisestä, ja erityisesti alueella 1300 - 1200 cm-1. Tämä on yhdessä D.S.C.-tuloksista vedettyjen johtopäätösten kanssa osoitus merkittävistä eroista inkluusioyhdisteen ja fyysisen seoksen välillä.
·. Biosaatavuus ia farmakokinetiikka
Plasmakinetiikka suoritettiin koirilla, joille oli annettu oraalisesti yhtä suuret annostukset nimesulidia ja nimesulidin ja B-syklodekstriinin inkluusioyhdistettä ristikkäisestä.
' Seuraavat valmisteet annettiin oraalisesti neljälle Beagle- uroskoiralle, joiden paino oli 12,8 - 13,9 kg ja joita oli paastotettu vähintään 17 tuntia: A) nimesulidia annoksena 10 mg/kg 102462 6 B) nimesulidin ja β-syklodekstriinin inkluusioyhdistettä (moo-lisuhde 1 : 1) 46,84 mg/kg vastaten 10 mg/kg nimesulidia.
Valmisteet annettiin gelatiinikapselissa 10 päivän puhdistus-jakson jälkeen. Koirilta otettiin verinäytteen heparinisoitui-hin koeputkiin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 24, 28, 32, 48 ja 52 tuntia näiden kahden valmisteen antamisen jälkeen. Suhteelliset plas-manäytteet saatiin sentrifugoimalla 15 minuuttia 3000 rpm.
Nimesulidin pitoisuudet plasmassa määritettiin HPLCrlla käyttämällä UV-detektointia seuraavan menettelyn mukaisesti: Plasmaerät, jotka olivat enintään 2,5 ml, sädäettiin 3,5 ml:ksi tislatulla vedellä ja tehtiin happameksi 1,0 ml :11a N-suola-happoa ja kaadettiin lasikolonniin (sisähalkaisija 18 mm, pituus 220 mm), joka sisälsi 15 ml Merck'in Extralut<R>:a. 15 minuutin kuluttua nimesulidi eluoitiin kahdella 7,5 ml dikloo-rimeteaanierällä, jotka sisälsivät 5 % metanolia. Eluaatti haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös otettiin 200 pl:aan sisäisenä standardina käytettyyn butyylihydroksiani-soli1luokseen (2,5 pg/ml). Sopiva määrä injisoitiin kolonniin käyttämällä seuraavia kromatograafisiä olosuhteita: - Koi onni: RPCe, 5 pm, 250 x 3 mm i.d. Supelco;
- Liikkuva faasi: asetonitriili + vesi, jossa 80 mg/1 EDTA
. vastaavasti V/V-suhteessa 37,5 ja 62,5; - Virtausnopeus: 1,0 ml/min.
- detektointi-λ: 230 nm
Saadut tulokset on annettu taulukossa 1.
AOC-, Cmax- ja Tm*x-parametrit laskettiin nimesulidin pitoisuuksista plasmassa käyttämällä sovitukseen tietokoneohjelmaa (TOP FIT-ohjelma) ja tulokset arvioitiin tilastollisesti ANOVA TWO WAYS-menetelmällä.
Kineettisten parametrien tulokset on annettu taulukossa 2.
7 102462
Tulokset ovat tilastollisesti erittäin merkittäviä.
Edellä saaduista tuloksista voidaan päätellä, että nimesulidin ja β-syklodekstriinin inkluusioyhdiste lisää merkittävästi nimesulidin biokäytettävyyttä ja suurinta konsentraatiota plasmassa (Cimx).
t « « t 8 102462 •H ----- "Γ* N to ΤΓ —< Ο Η ιη Ο Ο -Η ιη I Ρ ·Η Ή Η ο •Η tfl > yj Ο Ο Ο Ο λ; φ ------- 01¾ C0 (Ο Ν to ο ' Ο τ ω -π ιο e-
d Η Ή -I Ή O
£ * o o' o* o' Φ (/) - --
Ci 23 Nm n o C co. o o co en cd
(fl o to 03 CM
^ o o o o •H ‘Π ___ H ——_ ° .S 8 S S S £ c -o · Ί * X«
C ·Η -HO ’-(O
rH --- „ C -«rONt-co -Γ “ ·Η (N σ> r- m m C Qj e tr m <» cm QJ H ^ O CM -i MC ^ c---
-— Q) lO tO NO
:<0 (o cd co cm tt cm •o -n to M \ T. °x
,-1 _ ω I—I Oh' 01 N
S Q\ ω :to__ή ω ' J 2 1-1 (Ω Oi o 05 K to O) -H 03 r- aS —· ‘ -1 ® «D [*-
«—im löd) ^ ~ N
O’ ,-H CO cm cm cm —
H ^ (¾ -H - (N
HS* ;to m i ^ o t- p-
K p 4J ιΩ I CO (D H U
0 :tOC I 0 « o o Λ O ·<!< tH I ** ·» -* _i ·*2 10 CM CM ro — g - E « , - W C >r| tfl tfl ."H in *-< o lo <0 ·Η II r< ^ c- to ’r E Ό V S ooov rn _i Ή 3 ··-»·-·.
W 'H rH 4J tO CM «> CM
fl -H /—\ -t -l CM
-j c ta] s--- ^ Ui QJ in o t- r- .. “2 E co in cm c- -i P E ·*« -h co o cm u· 0) -P P S ~ v ~ T3 G P a 2 c ® -1
3 QJ Ή CM
G P P -
lfl Q) W 03 03 O CM
H tfl ·ρ cm co co m O fl -M- in rH U3 p 3Ä ^ o-' cm" 1'
H P >1 CM
Dt tfl O --1- e ? tn in o o m —t CO CM T io
-•H G 3 t'- CO o CM
Ό rt G * S ' -
, -H -H rH . CM O H CM
• H P M --rl---- C P C £0^ to c H W> ω +l |“ f 1«
M- SS IX Im ix L
E ^ .S ---:-- Z > C 1 CP ^ v H QJ :tfl O -P :t0 -fad-P-E--- M ω o E-1 y ω fad ä < ta
S S
a β z i*
<c 2--__J
EH
9 102462 TAULUKKO 2 Kineettiset parametrit
Valmiste Koi- Keski- AUC Cbuuc Tcmeat rien arvo (0-^.00) määrä il S.E. ug.h/ml pg/ml h X ± 165,359 12r112 4,4 A 4 S.E. 38,817 1.733 0.5 X * 320,750 25,630 3,6 B 4 E.S. 37,988 1,384 0,4 102462 10
Esillä olevan keksinnön mukaisesti tuodaan myös esiin farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät aktiivisena ainesosana nimesulidia, joka on kompleksoitu inkluusioimalla syklodeks-triineihin edellä mainituissa suhteissa, yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisen kantajan, apuaineen tai laimentimen kanssa.
Nimesulidi, joka on kompleksoitu inkluusioimal1 a sykiodekstrii-niin, voidaan laittaa farmaseuttista antamista varten tavanomaisiin farmaseuttisiin seoksiin joko kiinteässä tai nestemäisessä muodossa. Seokset voivat olla esimerkiksi oraaliseen, rektaaliseen, parenteraaliseen antamiseen tai tooppiseen käyttöön sopivassa muodossa. Hyvänä pidettyjä muotoja ovat esimerkiksi kapselit, tabletit, päällystetyt tabletit, rakeet, ampullit, lääkepuikot, suutipat, siirappi, emulsio, geeli, voide ja hitaasti vapautuvat seokset.
Nimesulidin ja syklodekstriinin inkluusioyhdiste voidaan formuloida farmaseuttisissa seoksissa tavanomaisesti käytettyjen apuaineiden tai kantajien kanssa. Näitä ovat esimerkiksi talkki, arabikumi, laktoosi, gelatiini, magnesiumstearaatti, maissitärkkelys, vesipitoiset tai vedettömät vehikkelit, poly-vinyylipyrrolidoni, rasvahappojen puolisynteettiset glyseridit, • sorbitoli, glyserolivaseliini, hydroksietyyliselluloosa, propy-leeniglykoli, sitruunahappo, natriumsitraatti, makuaineet, makeuttimet, sideaineet ja hajotusaineet.
Seokset formuloidaan edullisesti annostusyksiköksi; kukin annostusyksikkö on tehty niin, että siitä saadaan yksi annos '. aktiivista ainesosaa. Kukin annostusyksikkö voi tarkoituksen-mukaisesti sisältää 5 - 300 mg, mieluummin 20 - 150 mg aktiivista ainesosaa.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat esillä olevan keksinnön mukaisia farmaseuttisia seoksia: 102462 11
Esimerkki 5
Tabletit (märkägranulointi - Nimesulidi-fl-syklodekstriini (1 : 1) 240 mg (vastaa 50 mg nimesulidia) - hydroksipropyylimetyyliselluloosa 70 mg - mikrokiteinen selluloosa 150 mg - kolloidinen silika 5 mg - magnesiumstearaatti 5 mg 470 mg - Nimesulidi-fl-syklodekstriini (1 : 1) 480 mg (vastaa 100 mg nimesulidia) - hydroksipropyylimetyyliselluloosa 120 mg - mikrokiteinen selluloosa 220 mg - kolloidinen silika 10 mg - magnesiumstearaatti 10 mg 840 mg
Valmistusmenetelmä: Nimesulidin ja fl-syklodekstriinin, jotka oli aikaisemmin sekoitettu mikrokiteisen selluloosan kanssa, rakeistamiseen käytettiin hydroksipropyyliselluloosasta muodostuvaa sideaineliuosta. Sopivan kuivaamisen jälkeen luokiteltiin näin saatu granulaatti ja sekoitettiin kolloidisen silikan ja magnesiumstearaatin kanssa. Seos puristettiin, jolloin saatiin 50 ja 100 mg nimesulidia sisältäviä tabletteja.
102462 12
Esimerkki 6
Tabletit (suorapuristus) - Nimesulidi-S-syklodekstriini (1 : 1) 240 mg * (vastaa 50 mg nimesulidia) - laktoosi 40 mg - kalsiumfosfaatti 60 mg - magnesiumstearaatti 2 mg - kolloidinen silika 3 mg 345 mg - Nimesulidi-B-syklodekstriini (1 : 1) 480 mg (vastaa 100 mg nimesulidia) - laktoosi 80 mg - kalsiumfosfaatti 120 mg - magnesiumstearaatti 4 mg - kolloidinen silika 6 mg 690 mg
Valmistusmenetelmä: β-syklodekstriinin kanssa inkluusioyhdis-teenä oleva nimesulidi laimennettiin vähitellen laktoosilla ja • kalsiumfosfaatilla. Näin saatuun seokseen lisättiin magnesium-stearaattia ja kolloidista silikaa. Sopivan sekoittamisen jälkeen seos puristettiin, jolloin saatiin tabletteja, jotka sisälsivät kukin vastaavasti 50 ja 100 mg nimesulidia.
% 102462 13
Esimerkki 7 Kapselit - Niemsulidi-B-syklodekstriini (1 : 1) 240 mg (vastaa 50 mg nimesulidia) - hydroksipropyylimetyyliselluloosa 80 mg - magnesiumstearaatti 10 mg 330 mg - Nimesulidi-B-syklodekstriini (1 : 1) 480 mg (vastaa 100 mg nimesuldiia) - hydroksipropyylimetyyliselluloosa 160 mg - magnesiumstearaatti 15 mg - kolloidinen silika 5 mg 660 mg
Valmistusmenetelmä: β-syklodekstriinin kanssa inkluusioyhdis-teenä oleva nimesulidi laimennettiin sopivalla tavalla apuaineilla ja täytettiin gelatiinikapseliin. Jokainen kapseli sisältää vastaavasti 50 ja 100 mg nimesulidia.
. . Esimerkki 8
Rakeet - Nimesulidi-B-syklodekstriini (1 : 1) 240 mg % (vastaa 50 mg nimesulidia) - sorbitoli 2710 mg - aspartaami 15 mg - vadelma-aromi 35 mg 3000 mg
Valmistusmenetelmä: β-syklodekstriinin kanssa inkluusioyhdis- 102462 14 teenä oleva nimesulidi laimennettiin vähitellen sorbitolilla. Sekoittamisen jälkeen lisättiin aspartaami ja makuaine. Sen jälkeen näin saatu jauhemainen seos täytettiin pusseihin.
Jokainen pussi sisältää 50 mg nimesulidia.
Esimerkki 9
Yksiannoksiset annokset - Nimesulidi-fl-syklodekstriini (1 : 1) 240 mg (vastaa 50 mg nimesulidia) - mannitoli 500 mg - vadelma-aromi 40 mg - natriumsakkarinaatti 5 mg - fosfaatit 5 mg 785 mg - Deionisoitu vesi 19625 mg
Valmistusmenetelmä: Mannitoli liuotettiin pH-arvoon 7,1 puskuroituun liuokseen ja sen jälkeen lisättiin B-syklodekstriinin kanssa inkluusioyhdisteenä oleva nimesulidi hieman sekoittaen huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin vadelma-aromi ja värjäysaine. Liuos suodatettiin ja täytettiin pulloihin ja pak-kaskuivattiin. Jokainen pullo sisältää 50 mg nimesulidia.
Esimerkki 10 Lääkepuikot - Nimesulidi-B-syklodekstriini (1 : 1) 240 mg (vastaa 50 mg nimesulidia) - rasvahappojen puolisynteettiset glyseridit 1260 mg 1500 mg 102462 15 - Nimesulidi-fl-syklodeistriini (1 : 1) 480 mg (vastaa 100 mg nimesulidia) - rasvahappojen puolisynteettiset glyseridit 1520 mg 2000 mg
Valmistusmenetelmä: Puikkomassa sulatettiin ja fl-syklodekstrii-nin kanssa inkluusioyhdisteenä oleva nimesulidi lisättiin jatkuvasti ja tasaisesti sekoittaen. Sen jälkeen jäähdytettiin sopivaan lämpötilaan, minkä jälkeen näin saatu massa kaadettiin rei'itettyihin puikkomuotteihin. Jäähdyttämisen jälkeen saatiin puikkoja, jotka sisälsivät 50 tai 100 mg nimesulidia.
Esimerkki 11
Suutipat - Nimesulidi-fl-syklodekstriini (1 : 1) 240 mg (vastaa 50 mg nimesulidia) - natriumsakkarinaatti 40 mg - propyleeniglykoli 400 mg - makuaine 5 mg - demineralisoitu vesi 515 mg 1200 mg
Valmistusmenetelmä: Natriumsakkarinaatti liuotettiin veteen hieman sekoittaen, minkä jälkeen lisättiin β-syklodekstriinin kanssa inkluusioyhdisteenä oleva nimesulidi. Saatu liuos laimennettiin tiputtamalla siihen propyleeniglykolia ja lopuksi lisättiin aromiaine. Näin saatu liuos laitettiin 30 ml poly-etyleenipulloihin ja annosteltiin sopivan tiputuslaitteen avulla, jolloin saadaan 20 tippaa (1 ml), jossa on 50 mg nimesulidia.
102462 16
Esimerkki 12 Siirappi - Nimesulidi-fl-syklodekstriini (1 : 1) 2400 mg (vastaa 50 mg nimesulidia) - hydroksietyyliselluloosa 200 mg - 70-prosenttinen sorbitoliliuos 50000 mg - glyseroli 12750 mg - bentsoehappo 200 mg - viinihappo 100 mg - vadelma-aromi 330 mg - deionisoitu vesi 50580 mg = 100,0 mg
Valmistusmenetelmä: Hydroksietyyliselluloosa dipsergoitiin sopivaan määrään lämmintä vettä, kunnes saatiin liuos. Sen jälkeen lisättiin hieman sekoittaen bentsoehappo, viinihappo, glyseroli ja seuraavaksi β-syklodekstirinin kanssa inkluusio-yhdisteenä oleva nimesulidi. Näin saatuun liuokseen lisättiin sorbitoliliuos ja lopuksi aromiaine. Jokainen lusikallinen ( = 10 ml) sisältää 50 mg nimesulidia.
- - Esimerkki 13
Voide - Nimesulidi-fl-syklodekstriini (1 : 1) 11,7 g (vastaa 2,5 g nimesulidia) - vaseliiniöljy 12,3 g : - valkoinen vaseliini 76,0 g 100,0 g
Valmistusmenetelmä: fl-syklodekstriinin kanssa inkluusioyhdis-teenä oleva nimesulidi dispergoitiin vaseliiniöljyyn lämpöti- 102462 17 lavälillä 45 - 50QC. Tässä vaiheessa lisättiin valkoinen vaseliini, joka oli jo kuumennettu samaan lämpötilaan. Sekoitusvai-he suoritettiin loppuun tyhjössä tehosekoittimen avulla. Sen jälkeen massa jäähdytettiin samalla pienentäen myös sekoituksen voimakkuutta. Lopuksi voide laitettiin alumiiniputkiin (100 g/putki).
Claims (3)
1. Menetelmä nimesulidin syklodekstriinikompleksin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) syklodekstriinin vesiliuosta ja nimesulidia orgaanisessa liuottimessa sekoitetaan voimakkaasti, josta seoksesta in-kluusiotuote eristetään, b) nimesulidia ja syklodekstriiniä liuotetaan sekoittaen vesi-ammoniakkiliuokseen, ja saatu tuote erotetaan, tai c) nimesulidia ja syklodekstriiniä sekoitetaan liuottimena vesi useita päiviä ja saatu tuote erotetaan edullisesti haihduttamalla, jolloin edellämainituissa menetelmissä nimesulidin moolisuhde substituoimattomaan tai substituoituun α-, β- tai γ-syklo-dekstriinin tai näiden hydraattiin on välillä 1 : 0,5 ja 1 : 15.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att nimesulid/cyklodextrin-molförhällandet är 1 : 1.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nimesulidi/syklodekstriini-moolisuhde on 1 : 1.
3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklodekstriini on β-syklodekstriini. 102462 ^ 1. Förfarande för framställning av nimesulids cyklodextrin- komplex, kännetecknat därav, att a) en vattenlösning av cyklodextrin och nimesulid i ett or-ganiskt lösningsmedel blandas kraftigt, ur vilken blandning inklusionsprodukten separeras, b) nimesulid och cyklodextrin löses under blandning i en vat-ten-ammoniaklösning, och den erhällna produkten separeras, eller c) nimesulid och cyklodextrin blandas med vatten som lösningsmedel flera dagar och den erhällna produkten separeras före-trädesvis genom avdunstning, varvid i föregäende förfaranden nimesulidens molförhällande tili osubstituerad eller substituerad α-, β- eller γ-cyklo-dextrin eller deras hydrater är mellan 1 : 0,5 och 1 : 15.
3. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att cyklodextrinet är β-cyklodextrin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02039390A IT1248475B (it) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| IT2039390 | 1990-05-22 | ||
| PCT/IT1991/000043 WO1991017774A1 (en) | 1990-05-22 | 1991-05-20 | Inclusion compounds of nimesulide with cyclodextrins |
| IT9100043 | 1991-05-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925224A FI925224A (fi) | 1992-11-18 |
| FI925224A0 FI925224A0 (fi) | 1992-11-18 |
| FI102462B true FI102462B (fi) | 1998-12-15 |
| FI102462B1 FI102462B1 (fi) | 1998-12-15 |
Family
ID=11166307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925224A FI102462B1 (fi) | 1990-05-22 | 1992-11-18 | Menetelmä nimesulidin syklodekstriinikompleksin valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0534995B1 (fi) |
| JP (1) | JP3417942B2 (fi) |
| KR (1) | KR100198046B1 (fi) |
| AT (1) | ATE116135T1 (fi) |
| AU (1) | AU655183B2 (fi) |
| DE (1) | DE69106361T2 (fi) |
| DK (1) | DK0534995T3 (fi) |
| ES (1) | ES2065687T3 (fi) |
| FI (1) | FI102462B1 (fi) |
| GR (1) | GR3015468T3 (fi) |
| HK (1) | HK1006413A1 (fi) |
| HU (1) | HU214336B (fi) |
| IT (1) | IT1248475B (fi) |
| NO (1) | NO304730B1 (fi) |
| WO (1) | WO1991017774A1 (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1255462B (it) * | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Grazia Maffione | Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| HU210922B (en) * | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| BE1008307A3 (fr) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| MXPA97002401A (es) * | 1994-10-05 | 2004-08-20 | Helsinn Healthcare Sa | Agente antiinflamatorio para uso externo. |
| HUP9601442A3 (en) * | 1995-07-25 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them |
| NZ327092A (en) | 1995-10-05 | 1999-09-29 | Helsinn Healthcare Sa | Topical medicaments containing nimesulide |
| HUP9601443A3 (en) * | 1996-05-29 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Injectable analgetic pharmaceutical compositions for intramuscular use containing nimesulid, and process for producing them |
| IN186315B (fi) * | 1996-12-12 | 2001-08-04 | Panacea Biotec Ltd | |
| IT1291895B1 (it) | 1997-04-24 | 1999-01-21 | Errekappa Euroterapici S P A | Preparazione farmaceutica fluida a base di nimesulide per uso orale e rinofaringeo |
| AU1885999A (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-30 | Miciopharma Chemical Aktiengesellschaft | A watersoluble nimesulide adduct also for injectable use |
| IT1298732B1 (it) * | 1998-03-13 | 2000-02-02 | Recordati Chem Pharm | Composizioni farmaceutiche orali assumibili senza liquidi,contenenti complessi di inclusione |
| KR100395247B1 (ko) * | 2000-08-30 | 2003-08-21 | 디디에스텍주식회사 | 비자극성 캡사이신 경피 투여 제형 |
| EP1902705A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-26 | Pharmatex Italia Srl | Injectable pharmaceutical nimesulide solutions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR206496A1 (es) * | 1972-07-03 | 1976-07-30 | Riker Laboratories Inc | Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas |
-
1990
- 1990-05-22 IT IT02039390A patent/IT1248475B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-05-20 DE DE69106361T patent/DE69106361T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-20 WO PCT/IT1991/000043 patent/WO1991017774A1/en active IP Right Grant
- 1991-05-20 JP JP50911991A patent/JP3417942B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-20 AU AU78665/91A patent/AU655183B2/en not_active Ceased
- 1991-05-20 AT AT91909437T patent/ATE116135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 DK DK91909437.5T patent/DK0534995T3/da active
- 1991-05-20 HU HU9203649A patent/HU214336B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 EP EP91909437A patent/EP0534995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-20 ES ES91909437T patent/ES2065687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-20 KR KR1019920702903A patent/KR100198046B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-18 FI FI925224A patent/FI102462B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-11-20 NO NO924492A patent/NO304730B1/no unknown
-
1995
- 1995-03-20 GR GR950400599T patent/GR3015468T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-18 HK HK98105690A patent/HK1006413A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69106361D1 (de) | 1995-02-09 |
| HU9203649D0 (en) | 1993-03-29 |
| AU655183B2 (en) | 1994-12-08 |
| EP0534995A1 (en) | 1993-04-07 |
| FI925224A (fi) | 1992-11-18 |
| NO924492L (no) | 1993-01-20 |
| JPH06502842A (ja) | 1994-03-31 |
| KR100198046B1 (ko) | 1999-06-15 |
| WO1991017774A1 (en) | 1991-11-28 |
| HU214336B (hu) | 1998-03-02 |
| HUT65418A (en) | 1994-06-28 |
| FI102462B1 (fi) | 1998-12-15 |
| AU7866591A (en) | 1991-12-10 |
| DK0534995T3 (da) | 1995-05-01 |
| GR3015468T3 (en) | 1995-06-30 |
| EP0534995B1 (en) | 1994-12-28 |
| ATE116135T1 (de) | 1995-01-15 |
| FI925224A0 (fi) | 1992-11-18 |
| NO304730B1 (no) | 1999-02-08 |
| ES2065687T3 (es) | 1995-02-16 |
| NO924492D0 (no) | 1992-11-20 |
| KR937000160A (ko) | 1993-03-13 |
| HK1006413A1 (en) | 1999-02-26 |
| IT9020393A0 (fi) | 1990-05-22 |
| IT9020393A1 (it) | 1991-11-22 |
| IT1248475B (it) | 1995-01-19 |
| DE69106361T2 (de) | 1995-05-18 |
| JP3417942B2 (ja) | 2003-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102462B (fi) | Menetelmä nimesulidin syklodekstriinikompleksin valmistamiseksi | |
| AU2003205807B2 (en) | Novel methylated cyclodextrin complexes | |
| CA2476834C (en) | Natural cyclodextrin complexes of cannabinoids | |
| US4603123A (en) | Compounds having antiinflammatory activity, obtained by complexation of piroxican with β-cyclodextrin, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0555693B1 (en) | Method of producing highly watersoluble cyclodextrin complex | |
| JPH05504783A (ja) | 水溶解性の高いシクロデキストリン誘導体組成物及びその用途 | |
| EP2467379B1 (en) | Process for the production of coevaporates and complexes comprising voriconazole and cyclodextrin | |
| JP2003528914A (ja) | カルベジロールの濃縮溶液 | |
| JP2002535253A (ja) | ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼインヒビターおよびスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの複合体、ならびにその製造方法 | |
| WO2008031286A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant une inclusion de cyclodextrine/paclitaxel et procédé de fabrication | |
| WO2001079302A1 (fr) | Combinaison d'acide folique et de polysaccharide, son procede de preparation et composition pharmaceutique contenant cette combinaison agissant comme principe actif | |
| CN109153735A (zh) | 基于环糊精的聚合物、其方法、组合物和应用 | |
| Skiba et al. | Pharmacokinetic study of an oral piroxicam formulation containing different molar ratios of β-cyclodextrins | |
| EP1189640B1 (en) | Complex of eletriptan and sulphobutylether-cyclodextrin and its use for the treatment of migraine | |
| US4707472A (en) | Cycloartenol ferulate/cyclodextrin complex | |
| WO2008110080A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant un complexe d'inclusion de cyclodextrine constitué de cefixime, et son procédé de préparation | |
| JP2000507258A (ja) | ジクロフェナック／ガンマ―シクロデキストリン包接化合物 | |
| Vakily et al. | Inclusion complexation of heptakis (2, 6‐di‐o‐ethyl)‐β‐cyclodextrin with tiaprofenic acid: Pharmacokinetic consequences of a pH‐dependent release and stereoselective dissolution | |
| EP0689844A1 (en) | Complexes of vinpocetine formed with cyclodextrins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04159280A (ja) | ヒドロキシスチルベン系化合物を有効成分とする５―リポキシゲナーゼ阻害剤 | |
| JP2012072161A (ja) | ｒａｓ−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 | |
| CN115677641A (zh) | 槲皮素包合物共晶、中药组合物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: PATPHARM HOLDING SA |
|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: PATPHARM HOLDING SA |
|
| MA | Patent expired |