NO304730B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av nimesulide og cyklodekstrinkomplekser - Google Patents
FremgangsmÕte for fremstilling av nimesulide og cyklodekstrinkomplekser Download PDFInfo
- Publication number
- NO304730B1 NO304730B1 NO924492A NO924492A NO304730B1 NO 304730 B1 NO304730 B1 NO 304730B1 NO 924492 A NO924492 A NO 924492A NO 924492 A NO924492 A NO 924492A NO 304730 B1 NO304730 B1 NO 304730B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nimesulide
- cyclodextrin
- solution
- inclusion compound
- preparation
- Prior art date
Links
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- -1 cyclic oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Slide Fasteners, Snap Fasteners, And Hook Fasteners (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser ved en kompleksdannelse mellom nimesulide og cyklodekstriner.
Nimesulide er det internasjonale ikke-rettighetsbelagte navnet for 4-nitro-2-fenoksy-metansulfonanilid, patentert i USA (US-patent nr. 3.480.597). Nimesulide er en ikke-steroidal anti-inflammatorisk forbindelse som brukes ved behandlingen av inflammatoriske og smertefulle tilstander, såsom kronisk reumatisk artritt eller osteoartritt, otorhinolaryngologiske sykdommer, mykt vev, inflammasjoner i munnhulen og postoperative smerter. Nimesulide har de vanlige bivirkninger som er forbundet med ikke-steroidale anti-inflammatoriske medisiner. Videre er det kjent at nimesulide har meget dårlig vannoppløselighet, og dette gir opphav til velkjente vanskeligheter, f.eks. for fremstilling av egnete farmasøytiske preparater, dårlig frigjøringsevne og derfor dårlig og uregelmessig biotilgjengelighet.
Man har nå funnet, og dette er hensikten med foreliggende oppfinnelse, at nimesulide med fordel kan kompleksdannes ved en inklusjon i et usubstituert eller substituert a- B- eller ycyklo-dekstrin eller et hydrat av et slikt dekstrin.
Den fremstilte inklusjonsforbindelsen er meget anvendbar som smertestillende og anti-inflammatorisk forbindelse og har god vannoppløselighet, den absorberes raskere og mer effektivt og viser en virkelig forbedret tolererbarhet i tarmkanalen.
Effektiviteten for de nye inklusjonsforbindelser er vist ved kjente farmakologiske metoder.
Cyklodekstriner er cykliske oligosakkarider som består av minst 6 glukopyranose-enheter som er forbundet ved hjelp av
<x- l, 4-glukosidiske bindinger. Skjønt det er kjent cyklodekstriner med opptil 12 glukosegrupper, så er det bare 3 homologer som har vært studert i detalj, nemlig a-, E- og ycyklodekstrinene som består av 6, 7 og 8 glukosegrupper henholdsvis. Cyklodekstrin-molekylene er sylindriske med et sentralt aksialt hulrom.
Molekylenes ytre overflate er hydrofil, mens det indre hulrommet har en apolar karakter. Dette trekket gjør det mulig for andre molekyler ("gjestemolekyler") eller en del av disse, som er mindre polare enn vann og som er av en egnet dimensjon, å trenge inn i det lipofile hulrommet i den indre del av det sylindriske cyklo-dekstrinmolekylet, hvorved det dannes en inklusjonsforbindelse.
Egnete cyklodekstriner som kan brukes ifølge foreliggende oppfinnelse er usubstituerte eller substituerte oi-, B- eller y-cyklodekstriner eller hydrater av disse. Eksempler på substituerte cyklodekstriner innbefatter svovelholdige cyklodekstriner, nitrogenholdige cyklodekstriner, metylerte cyklodekstriner og hydroksypropyl- B-cyklodekstriner.
Hensiktsmessig kan man bruke et enkelt usubstituert cyklodekstrin ifølge foreliggende oppfinnelse, og spesielt foretrukket er jS-cyklodekstrin.
For fremstillingen av inklusjonsforbindelser mellom nimesulide og et cyklodekstrin i et molart forhold mellom 1:0,5 og 1:15, fortrinnsvis 1:1, er følgende kjente fremgangsmåter tilgjengelige: a) Oppløsningene av cyklodekstrin i vann og av nimesulide i et egnet organisk oppløsningsmiddel røres kraftig, hvoretter det
fremstilte komplekset skilles ut ved filtrering,
b) nimesulide og cyklodekstrin oppløses under røring i en vann-ammoniakkoppløsning ved temperaturer mellom 0 og 100°C,
fortrinnsvis ved romtemperatur. Den forønskete forbindelsen kan deretter oppnås ved frysetørking eller forstøvning,
c) en blanding av nimesulide og cyklodekstrin i vann røres i flere døgn, hvoretter komplekset oppnås ved en fordampning
under redusert trykk.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten at den derved er begrenset til disse:
Eksempel 1
En oppløsning av nimesulide (0,5 g, 1,62 mmol) i 15 ml metylenklorid ble tilsatt en oppløsning av 1,84 g jS-cyklodekstrin (1,62 mmol) i 250 ml vann. Etter én natts risting ved romtemperatur ble bunnfallet frafiltrert og tørket under vakuum ved 4 0°C.
Eksempel 2
En blanding av 0,31 g (1 mmol) nimesulide og 1,13 g (1 mmol)JS-cyklodekstrin i 160 ml vann ble rørt ved 6 0°C i 8 døgn. Oppløsningen ble så avkjølt ved romtemperatur, fordampet til tørrhet og fordampningsresten ble tørket i vakuum ved 4 0°C.
Eksempel 3
3 g (9,73 mmol) nimesulide og 11,05 g (9,73 mmol) jS-cyklodekstrin ble under røring tilsatt 650 ml vann inneholdende 2,5 ml vandig 3 0% ammoniumhydroksyd. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, hvoretter den resulterende oppløsningen ble fryse-tørket. Sublimasjonsresten ble behandlet med etylacetat, filtrert og tørket i vakuum ved 40°C.
Eksempel 4
31 g (0,1 mol) nimesulide og 283 g (0,25 mol) jS-cyklodekstrin ble suspendert i 6,5 1 vann, hvoretter man ved romtemperatur tilsatte 3 0 ml av en oppløsning av vandig 3 0% ammoniumhydroksyd. Etter én natt ble oppløsningen tørket ved hjelp av et Uniglatt forstøvningstørkeapparat, hvorved man fikk et granulat som tilsvarte tittelkomplekset.
Den fremstilte inklusjonsforbindelsen blekarakterisertpå følgende måte:1. Kvantitativ bestemmelse av nimesulide kompieksdannet med jS-cyklodekstrin
Den mengde nimesulide som var inkludert i komplekset med B-cyklodekstrin ble beregnet ved hjelp av høytrykks væske-kromatografi (HPLC), under følgende betingelser:
2 . Differensiell scanninq kalorimetri ( D. S. C.)
Fig. 1 viser termogrammer som angår nimesulide (spor a), jS-cyklodekstrin (spor b) og en fysisk blanding av begge (spor c) og inklusjonsforbindelsen (spor d).
Nimesulide smelter ved 149°C og viser ingen tegn til dekomponering ved temperaturer opptil 240°C. JS-cyklodekstrin har en endotermisk reaksjon mellom 60 og 14 0°C som tilsvarer eliminasjonen av vann.
Sporet av den fysiske blandingen viser varmekarakteristika som er typiske for både nimesulide og B-cyklodekstrin.
Sporet av inklusjonsf orbindelsen nimesul ide-JS-cyklodekstrin etter et første temperaturtap ved temperaturer under 140°C som skyldes den absorberte fuktigheten viser ingen annen varmereaksjon opp til 24 0°C. Forsvinningen av smeltetoppen ved 149°C for nimesulide viser således at man har fått dannet en inklusjonsforbindelse.
3. Infrarødt spektroskopi
IR-spektra for nimesulide (a) og for B-cyklodekstrin (b)
og for en 1:1 (mol:mol) fysisk blanding (c) og av inklusjonsforbindelsen (d) er vist på fig. 2. Hvis man sammenlikner spekteret for inklusjonsforbindelsen med det tilsvarende for den fysiske blandingen, så ser man at det er modifikasjoner i båndene omkring 1520 cm<-1>, noe som skyldes en asymmetrisk strekning av nitrogruppen, og spesielt i området fra 13 00 til 1200 cm 1, noe som er et bevis på at det er betydelige forskjeller mellom inklusjonsforbindelsen og den fysiske blandingen, noe som er i overensstemmelse med de konklusjoner man kunne trekke ut fra resultatene som ble oppnådd ved den differensielle scanning-kalorimetrien.
Biotilaiengeliahet og farmakokinetikk
Plasmakinetikk ble utført ved hjelp av en hund etter oral tilførsel av ekvivalente doser av nimesulide og inklusjonsforbindelsen nimesulide-jS-cyklodekstrin ifølge et kjent kryss-ningsskjerna.
Fire Beaglehunder med en kroppsvekt mellom 12,8 og 13,9 kg ble fastet i minst 17 timer, hvoretter de oralt ble tilført følgende preparater:
A) Nimesulide i en dose på 10 mg/kg kroppsvekt
B) Inklusjonsf orbindelsen nimesulide-jS-cyklodekstrin (molart forhold 1:1) i en dose på 46,84 mg/kg kroppsvekt, noe som tilsvarer 10 mg/kg kroppsvekt av nimesulide.
Preparatene ble tilført i gelatinkapsler etter en utvaskningsperiode på 10 døgn. Blodprøver fra hundene ble oppsamlet i eparinisertbehandlete rør etter 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 24, 28, 32, 48 og 52 timer etter tilførselen av de to preparatene. Plasmapreparatene ble fremstilt ved sentrifugering i 15 min. ved 3 000 omdreininger pr. min.
Innholdet av nimesulide i plasma ble bestemt ved HPLC med UV-påvisning ved hjelp av følgende fremgangsmåte: porsjoner av plasma opptil 2,5 ml ble justert til 3,5 ml med destillert vann og sur-gjort med 1,0 ml IN saltsyre og deretter helt over i en glass-kolonne (18 mm indre diameter, lengde 220 mm) inneholdende 15 ml Extralut' Merck. Etter 15 min. ble nimesulide eluert med to porsjoner bestående av 7,5 ml diklormetan inneholdende 5% metanol. Eluatet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og fordampningsresten ble oppløst i 200/il av en 2,5/xg/ml oppløsning av butilhydroksyanisol, som en indre standard. En egnet mengde ble derfor injisert inn i en kolonne ved følgende kromatografiske betingelser:
De oppnådde resultater er angitt i tabell 1.
Parametrene for AUC, C v og T ble beregnet ved hjelp av plasmanivået av nimesulide, idet man brukte et computer tilpasningssystem med TOP FIT-pakke, og resultatene ble statistisk behandlet ved hjelp av en ANOVA toveismetode.
Resultatene av de kinetiske parametrene er angitt i tabell 2, og de er statistisk meget signifikative.
Fra de oppnådde resultater kan man konkludere at inklusjonsforbindelsen nimesulide-jS-cyklodekstrin i betydelig grad øker både biotilgjengeligheten og den maksimale plasmakonsentrasjonen (Cmax) av nimesulide.
For farmasøytisk tilførsel så kan nimesulide kompleksdannet ved inklusjon i cyklodekstrin inkorporeres i vanlig kjente farmasøytiske preparater enten disse er faste eller flytende. Preparatene kan f.eks. være i en egnet form som kan brukes for oral, rektal eller parenteral tilførsel eller for topikal anvendelse. Foretrukne former innbefatter f.eks. kapsler, tabletter, belagte tabletter, granulater, ampuller, suppositorier, orale dråper, siruper, emulsjoner, geler, salver og preparater med forsinket frigjøring.
Inklusjonsforbindelsen nimesulide-cyklodekstrin kan opparbeides med vanlige kjente farmasøytiske bærestoffer og fortynningsmidler, f.eks. talkum, gummi arabikum, laktose, gelatin, magnesiumstearat, maisstivelse, vandige eller ikke-vandige væsker, polyvinylpirrolidon, semi-syntetiske glycerider av fettsyrer, sorbitol, glycerol, vaselin, hydrokseetylcellulose, propylenglykol, sitronsyre, natriumcitrat, smaksstoffer, søtnings-midler, bindestoffer og nedbrytningsmidler.
Preparatene kan med fordel opparbeides i doseringsenheter, og hver doseringsenhet er tilpasset slik at man får tilført en enkelt dose av den aktive ingrediensen. Hver doseringsenhet kan hensiktsmessig inneholde fra 5 til 300 mg, fortrinnsvis 20 til 150 mg av
den aktive ingrediensen.
De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske preparater.
Eksempel 5
Fremgangsmåte for fremstilling: Bindemiddeloppløsningen bestående av hydroksypropylmetylcellulose ble brukt for granu-leringen av nimesulide og S-cyklodekstrin som på forhånd var blandet med den mikrokrystallinske cellulosen. Etter egnet tørking ble de fremstilte granulater klassifisert og blandet med kolloidalt silisiumdioksyd og magnesiumstearat. Den fremstilte blandingen ble deretter presset til tabletter som inneholdt henholdsvis 50 og 100 mg nimesulide.
Eksempel 6
Fremgangsmåte for fremstilling: Nimesulide i form av inklusjonsf orbindelsen medJS-cyklodekstrin ble progressivt fortynnet med laktose og kalsiumfosfat. Den fremstilte blanding ble så tilsatt magnesiumstearat og kolloidalt silisiumdioksyd. Etter egnet blanding ble sammensetningen presset til tabletter som hver inneholdt henholdsvis 50 og 100 mg nimesulide.
Eksempel 7
Kapsler
Fremgangsmåte for fremstilling: Nimesulide i form av inklusjonsforbindelsen med jS-cyklodekstrin ble egnet fortynnet med fortynningsmidlene og fylt i gelatinkapsler. Hver kapsel inneholdt henholdsvis 50 og 100 mg nimesulide.
Eksempel 8
Granulater
Fremgangsmåte for fremstilling: Nimesulide i form av inklusjonsforbindelsen med B-cyklodekstrin ble progressivt fortynnet med sorbitol. Etter blanding ble så aspartam og smaksstoffet tilsatt. Deretter ble det fremstilte pulveret fylt i små poser. Hver pose inneholdt 50 mg nimesulide.
Eksempel 9
Monodosebeholder
Fremstillingsmetode: Mannitolen ble oppløst i en pH 7,1-buffret oppløsning, hvoretter man tilsatte nimesulidet i form av inklusjonsf orbindelsen medJ§-cyklodekstrin under røring ved romtemperatur. Bringebærsmaksstoffet og fargestoffet ble så tilsatt. Oppløsningen ble filtrert og fylt i ampuller og så frysetørket. Hver ampulle inneholdt 50 mg nimesulide.
Eksempel 10
Suppositorier
Fremgangsmåte for fremstilling: Suppositoriemassen ble smeltet, hvoretter man tilsatte nimesulidet i form av inklusjonsforbindelsen med S-cyklodekstrin under kontinuerlig og konstant røring. Deretter ble blandingen avkjølt til passende temperatur og helt over i former for fremstilling av suppositorier. Etter avkjøling inneholdt suppositoriene 50 eller 100 mg nimesulide henholdsvis.
Eksempel 11
Orale dråper
Fremgangsmåte for fremstilling: natriumsakkarinatet ble oppløst i vann under røring, hvoretter man tilsatte nimesulide i form av inklusjonsforbindelsen med Æ-cyklodekstrin. Den resulterende oppløsningen ble fortynnet ved dråpevis tilsetning av propylenglykol, hvoretter man til slutt tilsatte smaksstoffet. Den fremstilte oppløsningen ble tilsatt 30 ml's polyetylenflasker og utdosing skjer ved en passende pipette på toppen av flasken, slik at man får 20 dråper (1 ml) for en dose på 5 0 mg nimesulide.
Eksempel 12
Sirup
Fremgangsmåte for fremstilling: Hydroksyetylcellulosen ble dispergert i en passende mengde varmt vann inntil man fikk en oppløsning. Deretter tilsatte man benzosyren, tartarsyren, glycerinet og deretter nimesulidet i form av inklusjonsforbindelsen i form av B-cyklodekstrin under røring. Den fremstilte oppløsningen ble så tilsatt sorbitoloppløsningen og til slutt smaksstoffet. Hver skje (ca. 10 ml) vil inneholde 50 mg nimesulide.
Eksempel 13
Salve
Fremgangsmåte for fremstilling: nimesulide i form av inklusjonsf orbindelsen medJS-cyklodekstrin ble dispergert i vaselinoljen ved temperaturer mellom 40 og 50°C. På dette trinn tilsatte man den hvite vaselinen som på forhånd var oppvarmet til samme temperatur. Blandingen ble gjort fullstendig under vakuum ved hjelp av en turboblander. Deretter ble massen avkjølt samtidig som man reduserte røreintensiteten. Til slutt ble salven ført inn i aluminiumsrør (100 g/rør).
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nimesulide og cyklo-dekstrinkomplekser,karakterisert vedat en vandig oppløsning av et usubstituert eller substituert a-, S-eller y-cyklodekstrin eller et hydrat av dette, kompleksdannes med en organisk oppløsning av nimesulide, i et molart forhold mellom 1:0,5 og 1:15 for henholdsvis nimesulide og cyklodekstrinet, hvoretter man isolerer inklusjonsproduktet ved filtrering.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat de molare forhold mellom nimesulide og cyklodekstrin er 1:1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat cyklodekstrinet er S-cyklodekstrin.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av kompleksforbindelser ifølge ethvert av kravene 1-3,karakterisert vedat nimesulidet og cyklodekstrinet reageres ved romtemperatur og under røring i en vann-ammoniakkoppløsning.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
karakterisert vedat inklusjonsforbindelsen isoleres ved at oppløsningen frysetørkes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
karakterisert vedat inklusjonsforbindelsen isoleres ved at oppløsningen forstøves.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02039390A IT1248475B (it) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| PCT/IT1991/000043 WO1991017774A1 (en) | 1990-05-22 | 1991-05-20 | Inclusion compounds of nimesulide with cyclodextrins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924492D0 NO924492D0 (no) | 1992-11-20 |
| NO924492L NO924492L (no) | 1993-01-20 |
| NO304730B1 true NO304730B1 (no) | 1999-02-08 |
Family
ID=11166307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924492A NO304730B1 (no) | 1990-05-22 | 1992-11-20 | FremgangsmÕte for fremstilling av nimesulide og cyklodekstrinkomplekser |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0534995B1 (no) |
| JP (1) | JP3417942B2 (no) |
| KR (1) | KR100198046B1 (no) |
| AT (1) | ATE116135T1 (no) |
| AU (1) | AU655183B2 (no) |
| DE (1) | DE69106361T2 (no) |
| DK (1) | DK0534995T3 (no) |
| ES (1) | ES2065687T3 (no) |
| FI (1) | FI102462B (no) |
| GR (1) | GR3015468T3 (no) |
| HK (1) | HK1006413A1 (no) |
| HU (1) | HU214336B (no) |
| IT (1) | IT1248475B (no) |
| NO (1) | NO304730B1 (no) |
| WO (1) | WO1991017774A1 (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1255462B (it) * | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Grazia Maffione | Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| HU210922B (en) * | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| BE1008307A3 (fr) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| EP0782855B1 (en) * | 1994-10-05 | 2001-09-12 | Helsinn Healthcare S.A. | Nimesulide for external use |
| HUP9601442A3 (en) * | 1995-07-25 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them |
| SI9620016B (sl) | 1995-10-05 | 1999-06-30 | Helsinn Healthcare Sa | Antiinflamatorno sredstvo za zunanjo rabo |
| HUP9601443A3 (en) * | 1996-05-29 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Injectable analgetic pharmaceutical compositions for intramuscular use containing nimesulid, and process for producing them |
| IN186315B (no) * | 1996-12-12 | 2001-08-04 | Panacea Biotec Ltd | |
| IT1291895B1 (it) | 1997-04-24 | 1999-01-21 | Errekappa Euroterapici S P A | Preparazione farmaceutica fluida a base di nimesulide per uso orale e rinofaringeo |
| WO1999041233A1 (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Micio Pharma Chemical Aktiengesellschaft | A watersoluble nimesulide adduct also for injectable use |
| IT1298732B1 (it) * | 1998-03-13 | 2000-02-02 | Recordati Chem Pharm | Composizioni farmaceutiche orali assumibili senza liquidi,contenenti complessi di inclusione |
| KR100395247B1 (ko) * | 2000-08-30 | 2003-08-21 | 디디에스텍주식회사 | 비자극성 캡사이신 경피 투여 제형 |
| EP1902705A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-26 | Pharmatex Italia Srl | Injectable pharmaceutical nimesulide solutions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR206496A1 (es) * | 1972-07-03 | 1976-07-30 | Riker Laboratories Inc | Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas |
-
1990
- 1990-05-22 IT IT02039390A patent/IT1248475B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-05-20 AU AU78665/91A patent/AU655183B2/en not_active Ceased
- 1991-05-20 DK DK91909437.5T patent/DK0534995T3/da active
- 1991-05-20 WO PCT/IT1991/000043 patent/WO1991017774A1/en active IP Right Grant
- 1991-05-20 EP EP91909437A patent/EP0534995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-20 KR KR1019920702903A patent/KR100198046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 ES ES91909437T patent/ES2065687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-20 AT AT91909437T patent/ATE116135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 HU HU9203649A patent/HU214336B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 DE DE69106361T patent/DE69106361T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-20 JP JP50911991A patent/JP3417942B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-18 FI FI925224A patent/FI102462B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-11-20 NO NO924492A patent/NO304730B1/no unknown
-
1995
- 1995-03-20 GR GR950400599T patent/GR3015468T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-18 HK HK98105690A patent/HK1006413A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9203649D0 (en) | 1993-03-29 |
| KR937000160A (ko) | 1993-03-13 |
| KR100198046B1 (ko) | 1999-06-15 |
| AU7866591A (en) | 1991-12-10 |
| DK0534995T3 (da) | 1995-05-01 |
| FI102462B1 (fi) | 1998-12-15 |
| IT9020393A1 (it) | 1991-11-22 |
| NO924492L (no) | 1993-01-20 |
| NO924492D0 (no) | 1992-11-20 |
| JP3417942B2 (ja) | 2003-06-16 |
| ATE116135T1 (de) | 1995-01-15 |
| FI925224A (fi) | 1992-11-18 |
| DE69106361D1 (de) | 1995-02-09 |
| GR3015468T3 (en) | 1995-06-30 |
| FI925224A0 (fi) | 1992-11-18 |
| WO1991017774A1 (en) | 1991-11-28 |
| HUT65418A (en) | 1994-06-28 |
| FI102462B (fi) | 1998-12-15 |
| ES2065687T3 (es) | 1995-02-16 |
| IT9020393A0 (no) | 1990-05-22 |
| AU655183B2 (en) | 1994-12-08 |
| HK1006413A1 (en) | 1999-02-26 |
| JPH06502842A (ja) | 1994-03-31 |
| IT1248475B (it) | 1995-01-19 |
| EP0534995B1 (en) | 1994-12-28 |
| EP0534995A1 (en) | 1993-04-07 |
| HU214336B (hu) | 1998-03-02 |
| DE69106361T2 (de) | 1995-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO304730B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av nimesulide og cyklodekstrinkomplekser | |
| EP0153998B1 (en) | New compounds having antiinflammatory activity, obtained by complexation with beta-cyclodextrin, and pharmaceutical compositions containing them | |
| ES2234919T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen acido clavulanico. | |
| US4518588A (en) | Process for the preparation of an inclusion complex of N-(1--phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine and the hydrochloride thereof respectively with cyclodextrin | |
| CN101002782B (zh) | 含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN108778342B (zh) | 基于环糊精和三氯蔗糖的高生物利用度口腔粘膜药物制剂 | |
| CN103827113A (zh) | 新型氟麦角碱类似物 | |
| US4352793A (en) | Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin | |
| CN101597272B (zh) | 艾拉莫德的钾盐化合物,其制备方法和药物应用 | |
| US5968906A (en) | Sucralfate preparations | |
| CN112641954B (zh) | 一种水溶性氟苯尼考包合物及其分子简易包被方法、制得的固态制剂 | |
| US6096779A (en) | Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use | |
| CN101264086A (zh) | 含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 | |
| KR100415857B1 (ko) | 약물의 고미가 차폐된 경구투여용 조성물 및 이의 제조방법 | |
| KR100282001B1 (ko) | 쓴맛의 은폐 효과가 우수한 아세트아미노펜 제형 | |
| US5470865A (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR20000001698A (ko) | 쓴맛의 은폐효과가 우수한 이부프로펜 함유 약제 | |
| JPS61255904A (ja) | リオプロスチル−ポリビニルピロリドン錯体 | |
| KR20010098419A (ko) | 생체이용율이 증진된 경구용 이트라코나졸 제제 | |
| CN101264087B (zh) | 含有头孢泊肟酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN111920804A (zh) | 一种卡格列净固体分散体、其制备方法及其应用 | |
| WO1996001129A1 (en) | Inclusion complexes of ranitidine | |
| JPS58966A (ja) | 抗菌性ナフチリジンおよびキノリン化合物の塩 | |
| CN115677641A (zh) | 槲皮素包合物共晶、中药组合物及其制备方法与应用 | |
| FR2709961A1 (fr) | Forme pharmaceutique moulée pour administration orale à base d'acide acétylsalicylique ou de ses sels et son procédé de fabrication. |