JPH06502842A - ニメスリドとシクロデキストリンの包接化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ニメスリトとシクロデキストリンの包接化合物本発明はニメスリドとシクロデキ ストリンの複合によって得られる新規な化合物及びそれらの製造方法及びそれら を含む医薬組成物に関する。

ニメスリトは米国で特許となった（米国特許第３．４８０．５９７号）４−ニト ロ−２−フェノキン−メタンスルホンアニリドの所有権のない国際的な名前であ る。ニメスリドは慢性リウマチ様関節炎又は変形性関節症、耳鼻咽喉疾患、軟組 織、口腔炎症及び術後の痛みのような炎症及び痛みの治療に有効な非ステロイド 系抗炎症剤である。ニメスリドには通常非ステロイド系薬剤に関連した副作用が ある。

更にまたニメスリドは極めて水に溶けにくいことが知られており、これがよ（知 られている難点、例えば適切な医薬組成物の製造、不十分な放出速度、またこれ による不十分でまちまちの生物学的利用率を生じるのである。

そこでニメスリドを置換されない又は置換されたα、β又はγ−シクロデキスト リン又はその水和物に包接することによって複合することが有利であることを見 出したのであり、これが本発明の目的である。

こうして得られた包接化合物は鎮痛及び抗炎症剤として有効であり、良好な水溶 性を有する。これは効率よ（迅速に吸収され、実際に胃の耐性が改良される。

新規な包接化合物の効能は既知の薬理的方法によって試験した。

シクロデキストリンはα−１，４−グルコシド結合によって一緒に結合される少 なくとも６個のグルコビラノース単位からなる環状オリゴ糖類である。１２個ま でのグルコース残基を有するシクロデキストリンが知られているが、３種の同族 体、各々６．７及び８個のグルコース残基からなるα、β及びγ−シクロデキス トリンだけが広く研究されている。シクロデキストリン分子は中心軸が空洞の円 筒形を有する。これらの外面は親水性であるが、内部の空洞は無極性である。

この特徴によって、水より極性が小さく適切なディメンションを有する他の分子 （“ゲスト分子”）又はそれらの一部が円筒形のシクロデキストリン分子内部の 親油性空洞に浸透して包接化合物が生成する。

本発明に従って用いられる適切なシクロデキストリンは置換されない又は置換さ れたα、β又はγ−シクロデキストリン又はその水和物である。置換シクロデキ ストリンの具体例としてはイオウ含ａノクロデキストリン、窒素含ａシクロデキ ストリン、メチル化シクロデキスト１ル、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ ストリンが挙げられる。。

置換されない単一のシクロデキスト１ルは本発明に従って用いられるのに便利で あり、β−７クロデキストリンが特に好ましい。

ニメスリトとシクロデキストリンのモル比ｌ・０．５〜ｌ　１５、好ましくは１ ・１からなる包接化合物の製造の場合、次の既知の方法が用いられる。

ａ）水中シクロデキストリンの溶液及び適切な有機溶媒中ニメスリトの溶液を激 しく攪拌し、得られた複合体をろ過によって分離する。

ｂ）ニメスリトとシクロデキストリンを水−アンモニア溶液に０〜１００℃の温 度、好ましくは室温で撹拌しながら溶解する。次いで凍結乾燥又は微粒化によっ て所望の化合物を得る。

Ｃ）水中ニメスリドとシクロデキストリンの混合液を数日間攪拌し、減圧上蒸発 によって複合体を得る。

下記実施例は本発明を更に具体的に説明するものであるが、いずれも本発明の範 囲を限定するものとしてみなされるべきではない。

実施例１ 塩化メチレン（１５〜ｌ）中ニメスリト（０，５ｇ、　１．６２　ミリモル）の 溶液を水（２５０ｍ１）中β−シクロデキストリン（１，８４ｇ、　１．６２ミ リモル）の溶液に加えた。室温で一晩撮盪した後、ろ過により沈殿を集め、減圧 下４０℃で乾燥した。

実施例２ 水（１６０ｍｌ）中ニメスリド（０，３１ｇ、１ミリモル）及びβ−シクロデキ ストリン（１，１３ｇ、１ミリモル）を６０℃で８日間攪拌した。次いでこの溶 液を室温に冷却し、蒸発乾固して残留物を減圧下４０℃で乾燥した。

実施例３ ニメスリド（３ｇ、９．７３ミリモル）及びβ−シクロデキストリン（１１，０ ５ｇ、９．７３ミリモル）を水（６５０ｍｌ　３０％水酸化アンモニウム水溶液 ２．５〜ｌを含む）に攪拌しながら加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、得ら れた溶液を凍結乾燥した２つ残留物を酢酸エチルで処理し、ろ過し、減圧下４０ ９Ｃで乾燥した。

実施例４ ニメスリト（３１ｇ、０．１モル）とβ−シクロデキストリン（２８３ｇ、０． ２５モル）を水（６５００ｍ１）に懸濁させ、３０％水酸化アンモニウム水溶液 （３（１〜ｌ）を室温で加えた。−晩後、この溶液をＵｎｉｇｌａｔｔスプレー ドライヤーを用いて乾燥して標記複合体に対応する顆粒物を得た。

こうして得られた包接化合物を次の通り確認した。

１、　β−シクロデキストリンで複合したニメスリトの定量β−シクロデキスト リンによって複合体に包接されたニメスリド量は高圧液体クロマトグラフィー（ ＨＰＬＣ）によって計算され、その実験条件は次の通りである。

−移動相　リン酸塩バッファ０．００２Ｍ　ｐＨ６，８８・アセトニトリルの比 ７０・３０ 一流速：１ｍｌ／分 一温度：４０°Ｃ −カラム・球状ＲＰａ　５　ａｍ　（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）−λ検 出：　４００ｎｍ −二メスリト保持時間：約４分 ２、示差走査熱量測定法（Ｄ、　Ｓ、　Ｃ，）図１はニメスリト（線ａ）、β− シクロデキストリン（線ｂ）、両方の物理的混合物（線Ｃ）及び包接化合物（線 ｄ）に関するサーモグラムを示す。

ニメスリドは１４９°Ｃで溶融し、２４０℃までは分解しない。β−シクロデキ ストリンは水の脱離に対応して吸熱温度６０〜１４０℃を示す。

物理的混合物の線はニメスリドとβ−シクロデキストリンの熱特性を示す。

包接化合物ニメスリドーβ−シクロデキストリンの線は、最初に１４０℃以下の 温度で吸収水分による減量があった後、２４０℃まで他の熱的結果を示さない。

従ってニメスリドの１４９℃の溶融ピークの消失は包接化合物が行ったことを示 す。

３、　赤外線スペクトル ニメスリト（ａ′″、β−シクロデキストリン（ｂ）、１：ｌ（モル　モル）の 物理的混合物（ｃ）及び包接化合物イ、ｄ）のｊＲスペクトルを図２に示す、包 接化合物のスペクトルを物理的混合物のそれと比較すると、ニトロ基が非対称に 伸びているためｌ　５　’２０ｃｍ−’ｉｆ後のハンド、特に１３００−１２０ ０ｃｍ”’の領域で明らかな変化があり、示差走査熱量測定結果から引き出され た結論に従って包接化合物と物理的混合物間にある著しい差が証明される。

生物学的利用率及び薬物動態学 交差計画に従って等測量のニメスリドと包接化合物ニメスリドーβ−ンクロデキ ストリンを経口投与した後ピーグル大における血漿速度論を行った。

少なくとも１７時間絶食した４匹のオスのピーグル犬／体重１２．８〜１３．９ ｇにＦ記標品を経口投与した・ Ａ）投与量ｌＯ■／ｋｇのニメスリド Ｂ）ニメスリドｌＯ■／ｋｇに対応する投与量、４６．８４■／ｋｇの包接化合 物ニメスリドーβ−シクロデキストリン（モル比ｌ・１）標品はつオノシュアウ ト期間ｌＯ日後セラチンカプセルで投与した。２標品の投与から１．２．３．４ ．５．６．８．２４．２８．３２．４８及び５２時間後イヌの血液試料をヘパリ ン化試験管に集めた。３０００ｒｐｍで１５分間遠心して比較血漿試料を得た。

ニメスリドの血漿レベルを下記方法に従ってＵＶ検出によるＨＰＬＣでめた。

２．５ｍｌまでの一部の血漿を蒸留水で３．５ｍｌに調整し、塩酸１．０ｍｌで 酸性にし、Ｅｘｔｒａｌｕｔ＠Ｍｅｒｃｋ　１５ｍｌを含むガラスカラム（内径 ＋８Ｉｒｎ、長さ２２０ａｎ）に注いだ。１５分後５％メタノールを含むジクロ ロメタン７．５ｍ１２部でニメスリドを溶離した。溶出液を減圧下で蒸発乾固し 、残留物を内部標準としてブチルヒドロキシアニソール２．５μｇ／ｎ＋ｌ溶液 ２００μｌに溶解した。次いで下記クロマトグラフィー条件を用いるカラムに適 切な量を注入した・−カラム：　ＲＰＣｓ　５μｍ、２５０ｘ３ａｎ内径　５ｕ ｐｅｌｃｏニー移動相　アセトニトリル＋ＥＤＴＡ　８０　ｍｌ／　Ｉ！を含む 水、各々のＶ／Ｖ比３７．５及び６２．５゜ 一流速　：　１．　Ｏｍ！／分 一λ検出　２３０ｎｍ 得られた結果を表１に報告する。

ＡＵＧ、Ｃ，、、及びＴ１．８はＴＯＰ　ＦＩＴパッケージを備えたコンピュー ター系を用いてニメスリドの血漿レベルによって計算し、結果をＡＮＯＶＡＴＷ ＯＷＡＹＳ法によって統計的に計算した。

動力学的パラメーターを表２で報告するが、統計的に非常に重要である。

上記報告結果から包接化合物ニメスリドーβ−シクロデキストリンはニメスリト の生物学的利用率及び最大血漿濃度（Ｃ，、、）を高めることが結論される。

表　ｌ　イヌにおけるニメスリド（１０■／ｋｇ）　Ａ及びニメスリドーβ−シ クロデキストリン包接化合物Ｂの等価用量の経口投与後のニメスリドの血漿レベ ル ｔＬ（続き） 表−１動力学的パラメーター 更に本発明の特徴によれば、有効成分として上記で定義した比でシクロデキスト リンに包接することにより複合したニメスリド及び１種以上の医薬担体、賦形剤 又は希釈剤からなる医薬組成物が提供される。

医薬投与の場合、シクロデキストリンに包接して複合されるニメスリドは通常の 医薬組成物に固形又は液状で混合される。組成物は、例えば経口、直腸、非経口 投与用又は局所用に適した形態とすることができる。好ましい形態としては、例 えばカプセル、錠剤、被覆錠剤、顆粒、アンプル、生薬、経口用点滴剤、シロッ プ、エマルジョン、ゲル、軟膏及び徐放性組成物が挙げられる。

包接化合ウニメスリド−シクロデキストリンは医薬組成物に通常用いられている 賦形剤又は担体、例えばタルク、アラビアガム、ラクトース、ゼラチン、ステア リン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性又は非水性賦形剤、ポリビニルピロ リドン、脂肪酸の半合成グリセリド、ソルビトール、グリセリン、ワセリン、ヒ ドロキシエチルセルロース、プロピレングリコール、クエン酸、クエン酸ナトリ ウム、香味剤、甘味剤、結合剤及び崩壊剤と処方される。

組成物は投薬単位に処方されることが有利であり、各投薬単位は有効成分の単一 投与量を与えるように適応される。各投薬単位は有効成分５〜３００■好ましく は２０〜１５０■を含めることが便利である。

下記実施例は本発明による医薬組成物を具体的に説明するものであるが、限定さ れるものではない。

実施例５ 錠剤（湿顆粒） ｍ＝メスリドーβ−シクロデキストリン（ＩＩＩ）　２４０　■にメスリド５０ ｍｇと等価） 一ヒドロキシプロピルメチルセルロース　７０　■−微微性性セルロース　１５ ０　■ −コロイドシリカ　５　■ −一二スリドーβ−シクロデキストリン（１：ｌ）　４８０　■にメスリド１０ ０■と等価） −ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１２０　■−微微性性セルロース　２ ２０　■ −コロイドシリカ　１０　ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　ｌＯ■ ８４０　■ 調製法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる結合剤をニメスリドとβ −シクロデキストリンの顆粒用に用いた後、微品性セルロースと混合した。適切 に乾燥した後、そのように得た顆粒物を類別し、コロイドシリカ及びステアリン 酸マグネシウムと混合した。次いでニメスリド５０及び１００■を含有する錠剤 を得るために組成物を圧搾した。

実施例６ ｍ＝メスリドーβ−シクロデキストリン（１：　１）−にメスリド５０ｍｇと等 価）　２４０　■−ラクトース　４０　■ −リン酸カルシウム　６０　■ −ステアリン酸マグネシウム　２　■ ３４５　■ 一二メスリトーβ−シクロデキストリン（１：１）　４８０　■にメスリド１０ ０■と等価） −ラクトース　８０　ｍｇ −リン酸カルシウム　１２０　■ −ステアリン酸マグネシウム　４　■ −コロイドシリカ　６　■ ６９０　■ 調製法　β−シクロデキストリンと包接化合物としてのニメスリドをラクトース 及びリン酸カルシウムと漸次希釈した。こうして得た混合液にステアリン酸マグ ネシウムとコロイドシリカを加えた。適切に混合した後、ニメスリド５０及び１ ００■を各々含有する錠剤を得るために組成物を圧搾した。

実施例７ カプセル剤 一二メスリド＝β−シクロデキストリン（１：ｌ）　２４０　■にメスリド５０ ■と等価） 一ヒドロキシプロピルメチルセルロース　８０　■−一二スリドーβ−シクロデ キストリン（１：１）　４８０　■にメスリド１００■と等価） 一ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１６０　■−ステアリン酸マグネシウ ム　１５　■−コロイドシリカ　５　■ ６６０　■ 調製法、β−シクロデキストリンと包接化合物としてのニメスリトを賦形剤で適 切に希釈し、セラチンカプセルに充填した。各カプセルは各々ニメスリド５０及 び１００■を含有する１３ 実施例８ 顆粒剤 一二メスリドーβ−シクロデキストリン（１：ｌ）　２４０　■にメスリド５０ ■と等価） 一ソルビトール　２７１Ｏ■ −アスパルタム　１５　■ −ラズベリー香味剤　３５ｍｇ ３０００　■ 調製法　β−シクロデキストリンと包接化合物としてのニメスリドをソルビトー ルで漸次希釈した。混合した後、アスパルタムと香味剤を加えた。次いでこうし て得た粉末としての混合物をカシェ−に充填した。カシェ−は各々ニメスリド５ ０ｍｇを含有する。

実施例９ １回投与用容器 ｍ＝メスリドーβ−シクロデキストリン（１：ｌ）　２４０　■にメスリド５０ ■と等価） 一マンニトール　５００　■ −ラズベリー香味剤　４０　■ −サッカリンナトリウム　５　■ −説イオン水　１９６２５　■ 調製法：マンニトールをｐＨ７，１バツフアー溶液に溶解した後、β−シクロデ キストリンと包接化合物としてのニメスリドを室温でわずかに攪拌しながら加え た。

ついでラズベリー香味剤と着色剤を加えた。この溶液をろ過し、バイアルに充填 した後、凍結乾燥させた。バイアルは各々ニメスリド５０ｍｇを含有する。

実施例ＩＯ 坐薬 一ニメスリドーβ−ンクロデキストリン（１：１）　２４０　■にメスリド５０ ■と等価） 一半合成脂肪酸グリセリト　１２６０　■１５００　■ 一二メスリトーβ−シクロデキストリン（ｌ・１．）　４８０　■にメスリド１ ００■と等価） 一半合成脂肪酸グリセリト　１５２０　■２０００　■ 調製法、生薬基剤を溶融し、β−シクロデキストリンと包接化合物としてのニメ スリドを連続して絶えまなく攪拌しながら加えた。こうして得た物質を全剤型に 注ぎ入れるまで適温に冷却した。冷却後、ニメスリド５０〜１００■を含有する 坐薬を得た。

実施例＋１ 経口用点滴剤 一二メスリトーβ−シクロデキストリン（１：１）　２４０　■にメスリド５０ ｍｇと等価） 一サッカリンナトリウム　４０　■ −プロピレングリコール　４００　■ −香味剤　５　■ −脱イオン水　５［５■ １２００　■ 調製法　サンカリンナトリウムをわずかに攪拌しながら水に溶解した後、β−シ クロデキストリンと包接化合物としてのニメスリトを加えた。プロピレングリコ ールを滴下して得られた溶液を希釈し、最後に香味剤を加えた。こうして得た溶 液を３０ｍ１のポリエチレンビンに分配し、ニメスリト５０■の用量に対して２ ０滴（１ｍｌ）を得るために適当な滴ビンによって投与した。

実施例１２ 一二メスリトーβ−ンクロデキストリン（１：　ｌ）　２４００　■−ヒドロキ シエチルセルロース　２００　■−７０％ソルビトール溶液　５ｏｏｏｏ　■− グリセリン　１２７５０　■ −安息香酸　２００　■ −酒石酸　１００　■ −ラズヘリー香味剤　３３０　■ −説イオン水　５０５８０　■ ＝ｉｏｏ、ｏ■ 調製法：ヒドロキシエチルセルロースを溶液が得られるまで適量の温水に分散し た。次いで安息香酸、酒石酸、グリセリン次にβ−シクロデキストリンと包接化 合物としてニメスリドをわずかに攪拌しながら加えた。こうして得た溶液にソル ビトール溶液を加え、最後に香味剤を加えた。ｌスプーン（ａ　１０　ｍｌ）は ニメスリド５０■を含有する。

実施例１３ 軟膏 ｍ＝メスリドーβ−シクロデキストリン（１：１）　１１．７ｇにメスリド２． ５ｇと等価） 一パラフィン油　１２．３ｇ −白色ワセリン　７６．０ｇ １００．０ｇ 調製法：β−シクロデキストリンと包接化合物としてのニメスリドを４５〜５０ ℃の温度でパラフィン油に分散させた。この段階で予め同温に加熱した白色ワセ リンを加えた。混合段階は減圧下ターボミキサーによって完了した。ついでこの 物質を冷却し、攪拌強度も弱めた。最後に軟膏をアルミニウム管に入れた（１０ ０ｇ／管）。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　マツフィオーネ　グラッツィアイタリア　イーミラノ　ヴイア 　パニッツイ　６ア （７２）発明者　ヴイーディ　アルド イタリア　イー２７０２９　ヴイジェヴアーノヴイア　ドニツェッティ　４

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．ニメスリドと置換されない又は置換されたα、β又はγ−シクロデキストリ ン又はその水和物をニメスリドとシクロデキストリンのモル比１：０．５〜１： １５で各々複合することによって得られる化合物。
2. ２．ニメスリド／シクロデキストリンのモル比が１：１である請求の範囲１記載 の化合物。
3. ３．シクロデキストリンかβ−シクロデキストリンである請求の範囲１及び２記 載の化合物。
4. ４．シクロデキストリンの水溶液をニメスリドの有機溶液と相互作用させ、その 包接化合物をろ過によって分離することを特徴とする請求の範囲１〜３記載の化 合物の製造方法。
5. ５．ニメスリドとシクロデキストリンを水−アンモニア溶液中室温で撹拌しなが ら相互作用させることを特徴とする請求の範囲１〜３記載の化合物の製造方法。
6. ６．溶液を凍結乾燥することによって包接化合物を分離する請求の範囲５記載の 方法。
7. ７．溶液を微粒化することによって包接化合物を分離する請求の範囲５記載の方 法。
8. ８．有効成分として少なくとも請求の範囲１〜３記載の化合物を含有する鎮痛及 び抗炎症活性を有する医薬組成物。
9. ９．投薬単位に有効成分２０〜１５０ｍｇを含有する請求の範囲８記載の医薬組 成物。
10. １０．炎症及び痛みの治療用薬剤の製造のための請求の範囲１〜３記載の化合物 の使用。