KR20000001698A - 쓴맛의 은폐효과가 우수한 이부프로펜 함유 약제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 쓴맛의 은폐효과가 우수한 이부프로펜 함유 약제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 이부프로펜을 덱스트린류와 수용성 고분자 물질이 함유된 코팅용액으로 도포하여 이부프로펜 특유의 쓴맛을 은폐하여 복용시 불쾌한 맛을 해소시킴은 물론이고 위장관 내에서 약물의 신속한 방출이 가능하도록 하는 이부프로펜 함유 약제에 관한 것이다.

Description

쓴맛의 은폐효과가 우수한 이부프로펜 함유 약제

본 발명은 쓴맛의 은폐효과가 우수한 이부프로펜 함유 약제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 이부프로펜을 덱스트린류와 수용성 고분자 물질이 함유된 코팅용액으로 도포하여 이부프로펜 특유의 쓴맛을 은폐하여 복용시 불쾌한 맛을 해소시킴은 물론이고 위장관 내에서 약물의 신속한 방출이 가능하도록 하는 이부프로펜 함유 약제에 관한 것이다.

이부프로펜은 진통 및 해열제로 널리 공지되어 있으나 이부프로펜 특유의 쓴맛으로 인하여 산제, 과립제 및 저작성 정제(Chewable tablet)의 형태로 복용하기에는 어려움이 있다.

대한민국 공개특허 제95-16718호에서는 이부프로펜 함유 코어의 표면에 수불용성 고분자 화합물을 피복하고, 다시 그 표면에 당 알코올 또는 사카라이드로 피복하여 이부프로펜의 쓴맛을 은폐하는 방법이 기술되어 있다. 그러나 이 방법은 이부프로펜을 함유하는 코어를 제조하여 그 표면에 수불용성 고분자 화합물을 피복하고 다시 그 표면에 당 알코올 또는 사카라이드를 피복하는 등 그 제조공정이 번거로울 뿐 아니라 이부프로펜 함유 코어를 수불용성 고분자 화합물로 피복함으로써 위장관 내에서 이부프로펜의 방출이 신속하지 못한 단점이 있다.

이에 반하여, 본 발명의 이부프로펜 함유 약제는 상기 선행기술에 비하여 제조공정이 간단하고 경제적이며 덱스트린류가 감미를 지닌 코팅제로 작용하여 이부프로펜의 쓴맛 은폐효과가 우수할뿐 아니라 덱스트린류 및 수용성 고분자 물질로 코팅됨으로써 위장관 내에서 이부프로펜의 방출이 신속한 장점이 있다.

도 1은 pH 1.2에서의 이부프로펜 함유 약제의 방출속도를 비교한 그래프이다.

도 2는 pH 7.2에서의 이부프로펜 함유 약제의 방출속도를 비교한 그래프이다.

본 발명은 이부프로펜에 덱스트린류와 수용성 고분자 물질이 함유된 코팅용액을 도포시켜 제조된 이부프로펜 함유 약제를 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서는 덱스트린류를 코팅물질로 사용하고 수용성 고분자 물질을 코팅결합제로 사용하여 이부프로펜을 도포시켜 이부프로펜 특유의 쓴맛을 은폐시키고 위장관 내에서의 약물 용출이 용이하도록한 이부프로펜 함유 약제에 관한 것이다.

본 발명에서 코팅물질로 사용되는 덱스트린류는 수용액 상태에서 수분을 증발시키면 수용성 필름을 형성하며, 이를 이부프로펜에 적용하게 되면 이부프로펜의 표면에 수용성 막을 형성함으로써 쓴맛을 은폐하게 된다. 대부분의 덱스트린류는 순하고 부드러운 감미(甘味)를 지니고 있으며, 백당(sucrose)에 비교하여 대략 20 ∼ 30%의 감미도를 나타낸다. 그리고 덱스트린류는 통상 14 ∼ 22 범위의 덱스트로스 등가(Dextrose Equivalent; D.E.)를 가지는데, 본 발명에서는 D.E. 값이 14 ∼ 18 범위로 비교적 낮은 것을 사용하는 것이 바람직하다. 그 이유는 D.E. 값이 낮을수록 코팅에 의한 필름 형성 효과가 우수하고 흡습성이 낮으며 마일라르 반응과 열에 의한 갈변 저항성이 우수하기 때문이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 덱스트린류는 수용성의 것으로, 이를 구체적으로 예시하면 덱스트린, 말토덱스트린, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 폴리덱스트로스 등 중에서 선택된 것이며, 이들은 각각 단독으로 사용되거나 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이러한 덱스트린류는 이부프로펜 100 중량부에 대하여 1 ∼ 40 중량부, 바람직하기는 5 ∼ 30 중량부 범위내에서 적용하는 바, 그 사용량이 1 중량부 미만이면 본 발명에서 기대하는 코팅효과를 얻을 수 없고, 40 중량부를 초과하여 과량 사용하는 것은 경제적으로 바람직하지 못할 뿐만 아니라 이부프로펜 표면에 균일한 도포층을 형성하기 어렵다.

또, 지용성의 이부프로펜에 수용성의 덱스트린류가 보다 쉽게 도포되도록 하기 위하여 본 발명에서는 코팅 결합제로서 수용성 고분자 물질을 사용한다. 코팅 결합제로서 사용되는 수용성 고분자 물질은 고농도 수용액 상태에서 강한 점성을 나타내고 이러한 상태에서는 결합되는 물질의 물성에 관계없이 강력한 결합효과 내지는 접착효과를 나타낸다. 본 발명에서 사용될 수 있는 수용성 고분자 물질을 구체적으로 예시하면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴록사며, 포비돈, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 트라가칸트검, 타마린드검, 로우커스트비인검, 쿠인스시이드, 풀루란, 크산탄검, 아라비아검, 구아검, 카라야검, 비검, 타라검, 젤란검, 펙틴, 글루코만난, 한천, 알긴산 및 알긴산염 등 중에서 선택된 것이다. 이들은 각각 단독으로 사용되거나 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 상기 수용성 고분자 물질은 이부프로펜 100 중량부에 대하여 0.01 ∼ 20 중량부, 바람직하기는 0.1 ∼ 10 중량부 범위내에서 함유되는 바, 그 함유량이 0.01 중량부 미만이면 본 발명에서 기대하는 결합효과를 얻을 수 없고, 20 중량부를 초과하여 과량 사용하는 것은 경제적으로 바람직하지 못하다.

또한, 본 발명에서는 코팅용액중에 수용성 고분자 물질과 같은 코팅 결합제를 함유시키지 않고 덱스트린류만을 단독으로 함유시켜 사용할 수도 있으나, 수용성 고분자 물질을 함께 사용하는 것이 보다 바람직하다. 덱스트린류와 수용성 고분자 물질이 코팅용액에 함께 사용된 경우, 덱스트린류만을 단독으로 사용한 경우에 비하여 피막 형성 효과가 양호하며 이부프로펜의 표면에 보다 균일한 피막을 형성하기가 용이하다. 이는 상기에서 설명한 바와 같이, 코팅 결합제가 수용성 물질인 덱스트린류와 지용성 물질인 이부프로펜 사이에서 일종의 접착효과를 나타내기 때문이다.

본 발명에 따른 이부프로펜 제조공정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

상기에서 예시한 덱스트린류와 수용성 고분자물질을 혼합한 코팅물을 물에 투입하고 교반 용해시켜 투명한 코팅용액을 제조한 다음, 이 코팅용액에 이부프로펜 분말 또는 미세결정을 분산시키고 이 분산액을 동결건조하거나 감압 농축하여 백색 분말 또는 백색 결정상의 이부프로펜 함유 약제를 얻는다. 이부프로펜의 코팅을 위한 코팅용액은 5 ∼ 50% 농도의 것을 사용하는 것이 바람직한 바, 코팅용액의 농도가 5% 미만의 묽은 용액을 사용하면 물을 건조하는데 많은 시간이 소요되고, 50%를 초과하여 고농도 용액을 사용하게되면 균일한 도포가 어렵다.

이와 다른 제조방법으로서, 이부프로펜 분말 또는 미세결정을 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서 상기 코팅용액을 분사하고 건조하여 미세과립의 이부프로펜을 얻을 수도 있다. 또, 본 발명의 이부프로펜을 서방성 제형으로 적용하고자 할 경우는 통상의 방법으로 제형화 할 수 있다. 본 발명의 이부프로펜 분말 또는 미세결정의 표면에 수불용성 내지는 수난용성 고분자 물질 예를 들어 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카보머 등을 적당량의 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 메틸렌 클로라이드 등의 유기용매에 용해시킨 다음, 이 용액을 유동층 과립기 내에서 본 발명의 이부프로펜 표면에 분무건조함으로써 용이하게 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 이부프로펜 함유 약제 제조시 필요에 따라 통상적으로 사용되고 있는 착색제, 방향제, 감미제 등을 첨가 할 수도 있으며, 이들 첨가제들은 본 발명의 코팅용액에 첨가함으로써 용이하게 적용될 수도 있다. 감미제로는 아스파탐, 백당, 소르비톨, 스테비오사이드 등을 사용할 수 있다.

어떠한 방법을 선택하여 사용하여도 본 발명의 효과에는 변함이 없으며, 본 발명에서 예시한 제형화 방법이외에도 적용되는 덱스트린류와 수용성 고분자 물질의 물성 및 사용량, 그리고 건조방법 등에 따라 적절한 변화도 가능하다.

상기와 같은 제조방법에 의하여 제조된 본 발명의 이부프로펜 함유 약제는 이부프로펜 특유의 쓴맛이 없으며, 별도의 감미제 첨가 없이도 약간의 감미를 나타내므로 이를 산제, 과립제 및 저작성 정제(Chewable tablet)로 제조하여 사용하기에 매우 적합하다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

덱스트린(20 g)을 물(80 ㎖)에 가하여 녹이고, 여기에 폴리비닐알콜(평균분자량 89,000 ∼ 98,000; 2 g)과 폴리에틸렌 글리콜 6,000(2 g)을 가하여 교반 용해하였다. 상기 수용액에 이부프로펜 분말(100 g)을 가하여 분산시키고 30분간 교반하였다. 이 분산액을 냉각실 온도가 -40℃인 조건에서 동결건조하여 백색 분말상의 이부프로펜 120 g(수율 96.8%)을 수득하였다.

이 백색분말의 이부프로펜 함량은 82.6%이며, 이 분말은 냄새가 없고 맛은 약간의 감미를 나타내었다.

실시예 2

덱스트린(10 g)과 β-시클로덱스트린(10 g) 및 폴리에틸렌글리콜 4,000(3 g)을 물(120 ㎖)에 가하여, 70℃로 가온한 상태에서 교반 용해하고, 여기에 이부프로펜 미세결정(100 g)을 가하여 분산시키고 30분간 교반하였다. 이 분산액을 계속 교반하면서 냉각하여 초기온도 30℃에서 최종온도가 70 ∼ 80℃될 때까지 서서히 승온하면서 감압 농축하여 백색 결정상의 이부프로펜 119 g(수율 96.7%)을 수득하였다.

이 백색결정은 이부프로펜 함량이 79.5%이며, 냄새가 없고 미약한 감미를 나타낸다.

실시예 3

이부프로펜 미세결정(10 ㎏)을 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서 내부온도 60 ∼ 80℃에서 덱스트린(1.5 ㎏), 폴리에틸렌 글리콜 6,000(0.5 ㎏) 및 구아검(10 g)이 물(5 ㎏)에 녹아 있는 용액을 분사하고 건조하여 백색결정상의 이부프로펜 11.2 ㎏(수율 93.2%)을 수득하였다.

이 백색 결정은 이부프로펜 함량이 84.7% 이며, 냄새가 없고 미약한 감미를 나타낸다.

실험예 : 용출비교실험

상기 실시예 2에서 제조된 이부프로펜 함유 약제의 방출속도를 비교실험하기 위하여, 수불용성 고분자 물질인 초산프탈산셀룰로오스를 디클로로메탄/에탄올(3/1)의 혼합용액에 용해시킨 용액을 유동층 과립기내에서 이부프로펜의 표면에 분무 건조하여 전체 중량에 대하여 20%의 초산프탈산셀룰로오스를 코팅시킨 이부프로펜을 비교검체로하였다. 이들 검체에 대해서는 다음과 같은 조건으로 용출율을 측정하여 다음 표 1과 도 2 및 도 3에 나타내었다.

용출시험조건

·시험액 1 : 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0 ㎖ 및 물을 넣어 1ℓ로하여 pH 1.2로 조절한 액

·시험액 2 : 인산수산화칼륨 시액(34 g/ℓ)에 수산화나트륨 시액(4 g/ℓ)을 가하여 pH 7.2로 조절한 액

·회전속도 : 150±5 rpm

·온도 : 37±1 ℃

·검체량 : 600 ㎎

·채취량 : 10 ㎖

고속액체크로마토그래피 시험조건

·칼럼 : Inertsil ODS-2 4.6㎜×150㎜

·검출기 : 자외부흡광광도계(258 ㎚)

·유속 : 1.5 ㎖/min

·이동상 : 0.001N CH₃COONa 470 ㎖와 CH₃CN 530 ㎖의 혼합액(CH₃COOH로 pH 4.4로 조절함)

·주입량 : 20 ㎕

시험액	시험액 1(pH 1.2)	시험액 2(pH 7.2)
검체	실시예 2	비교검체	실시예 2	비교검체
시간(분)	용 출 율 (%)
5	3	0.5	80	58
10	7	1	87	66
15	11	2	90	75
30	19	5	95	82
45	26	8	96	89
60	42	11	98	93

상기 표 1의 결과에 의하면, 수불용성 고분자 물질로 코팅된 비교검체에 비교하여 본 발명에 따른 이부프로펜 함유 약제는 pH 1.2 및 pH 7.2의 시험액 조건에서 현저히 높은 용출율을 나타내고 있다.

본 발명에 따른 이부프로펜 함유 약제는 이부프로펜 특유의 쓴맛 은폐효과가 우수하고 별도의 감미제 첨가 없이도 순하고 부드러운 감미를 나타내므로 복용감이 매우 우수하다. 또한, 본 발명에 따른 제조공정이 비교적 간단하고 다양한 코팅 건조 방법의 적용이 가능하며, 선행기술이 수불용성 코팅제를 유기용매에 녹여 사용하고 있는데 반하여 본 발명에서는 수용성 고분자 물질을 코팅제로 사용하고 있어 유기용매의 사용을 배제하고 소량의 물을 용매로 사용하므로 경제적으로 유리하고 공업적 실시에 매우 바람직한 방법일뿐 아니라 위장관 내에서 이부프로펜의 방출이 신속히 이루어지는 장점이 있다.

Claims (9)

1. 이부프로펜에 덱스트린류(덱스트로스 등가(Dextrose Equivalent)가 14 ∼ 18 범위)와 수용성 고분자 물질이 함유된 코팅용액을 도포시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 약제.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 덱스트린류는 덱스트린, 말토덱스트린, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 폴리덱스트로스 중에서 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 약제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 덱스트린류는 이부프로펜 100 중량부에 대하여 1 ∼ 40 중량부 범위내에서 포함되는 것임을 특징으로 하는 이부프로펜 약제.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 덱스트린류는 이부프로펜 100 중량부에 대하여 5 ∼ 30 중량부 범위내에서 포함되는 것임을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 약제.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 고분자 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴록사머, 포비돈, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 트라가칸트검, 타마린드검, 로우커스트비인검, 쿠인스시이드, 풀루란, 크산탄검, 아라비아검, 구아검, 카라야검, 비검, 타라검, 젤란검, 펙틴, 글루코만난, 한천, 알긴산 및 알긴산염 중에서 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 약제.
6. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 이부프로펜 100 중량부에 대하여 0.01 ∼ 20 중량부 범위내에서 포함되는 것임을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 약제.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 이부프로펜 100 중량부에 대하여 0.1 ∼ 10 중량부 범위내에서 포함되는 것임을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 약제.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅용액은 5 ∼ 50% 농도의 수용액인 것임을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 약제.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 이부프로펜 약제는 산제, 과립제, 저작성 정제(chewable tablet) 또는 서방형 제형으로 제형화된 것임을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 약제.