KR100976073B1

KR100976073B1 - 안정화된 천연 칸나비노이드 제형

Info

Publication number: KR100976073B1
Application number: KR1020047015695A
Authority: KR
Inventors: 에이센스안코체; 반드로오게디르크제이; 힌리흐스보우터엘제이; 프리즐링크헨데릭더블유
Original assignee: 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Priority date: 2002-04-03
Filing date: 2003-04-02
Publication date: 2010-08-17
Also published as: TW200403078A; AR039194A1; TWI332406B; KR20040095362A

Abstract

본 발명은, 천연 칸나비노이드 화합물이 게스트-호스트 복합체를 형성하지 않으면서 단분자 캡슐체로서 당 유리(sugar glass) 중에 혼입됨을 특징으로 하는, 천연 칸나비노이드 화합물(예: Δ⁹-테트라하이드로칸나비놀) 및 당, 당 알코올, 당의 혼합물 또는 당 알코올의 혼합물의 유리를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 천연 칸나비노이드 화합물 및 당 또는 당의 혼합물을 함유하는 안정한 혼합물을 분무 건조법, 동결 건조법, 진공 건조법 또는 임계 건조법에 의해 당 유리의 형태로 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

천연 칸나비노이드, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 당 유리, 당, 당 알코올

Description

안정화된 천연 칸나비노이드 제형{Stabilized natural cannabinoid formulation}

본 발명은 천연 칸나비노이드 화합물, 특히 Δ⁹-테트라하이드로칸나비놀(THC)을 안정화시키는 약제학적 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

몇몇 천연 공급원으로부터 수득될 수 있으나, 통상적으로 칸나비스 사티바(Cannabis Sativa)로부터 수득되는 천연 칸나비노이드 화합물은 매우 다양한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 천연 칸나비노이드의 개관은 문헌[David T. Brown ed., Cannabis, Harwood Academic Publishers 1998, ISBN 90-5702-291-5]을 참조한다. 천연 칸나비노이드 화합물의 예로는 Marinol^R (일반 명칭: 드로나비놀(dronabinol))로서 시판되는 THC가 있다. 현재, THC는 약물이 오일중에 용해되어 있는 경구 투여용 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화된다. 이러한 제형에서 THC가 안정하지 못하다는 단점이 있다. 결과적으로, 이는 저온(4℃)에서 보관되어야 한다. 화합물의 낮은 안정성 및 약제학적 제형을 냉장고내에 보관할 필요성은 약제학적 제품의 중대한 단점임이 분명하다.

본 발명의 목적은, 장기간 동안 주위 온도에서 보관할 수 있도록 화합물의 안정성을 개선한, THC와 같이 불안정한 천연 칸나비노이드 화합물에 대한 제형을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 무수 분말 상태로 약제 물질을 수득하는 방법을 제공하는 것이다. 무수 상태는 다른 투여 형, 예를 들면 폐 투여용 무수 산제 및 경구 또는 설하 투여용 정제를 개발할 가능성을 제공한다.

문헌[WO9932107]은 2상 전달 시스템 또는 미세구 전달 시스템에서 THC의 용해를 위한 사이클로덱스트린의 용도를 기술한다. 사이클로덱스트린의 용해 작용은 소위 봉입 복합체(inclusion complexes) 또는 게스트-호스트 복합체(guest-host complexes)의 형성에 의해 야기된다. 문헌[WO9932107]의 대상 물질의 목적은 비강으로부터 흡수를 촉진하기 위하여 THC를 용해시키는 것이다. 상기 출원에는 제형화된 THC의 안정성에 관하여는 전혀 기술되지 않았다. 이들 게스트-호스트 복합체가 때때로 안정화 효과를 갖지만 다른 경우에 촉매 작용으로 인하여 활성 화합물의 약화를 초래한다는 것이 당업자에게 공지되었기 때문에, 게스트-호스트 복합체 형성의 안정화 효과에 관하여는 미리 어떠한 것도 결론지어질 수 없다. 또한 사이클로덱스트린은 비내 또는 폐 제형으로서 적용될 때 점막 자극을 일으키는 단점을 갖는다. 특히, 계면활성제 특성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체는 점막 조직의 자극제이다.

문헌[WO9736577]은, 활성 물질외에 고형 지방 및 인지질을 포함하는, 천연 칸나비노이드와 같은 친지성 화합물의 경구 투여에 유용한 무수 고형 지질 조성물의 용도를 기술한다. 이러한 조성물의 목적은 경구 생체이용율의 증가에 있는 것이지, 활성 물질의 안정성의 증가에 있는 것은 아니다.

문헌[WO0078817]은 이눌린 올리고당류의 존재하에서 순수한 수용액으로부터 단백질을 건조시킴으로써 알칼리성 포스파타제를 안정화시키는 방법을 기술한다. 건조 동안에, 당해 단백질은 유리 상태인 무정형 이눌린으로 이루어진 매트릭스에 의해 단분자로 캡슐화된다. 당해 단백질이 유리화되고 환경으로부터 보호되기 때문에, 특히 안정화가 달성된다. 그러나, 알칼리성 포스파타제는 물에 매우 가용성인 친수성 화합물이고 이는 수용액으로부터 직접 제형화될 수 있다. 또한, 안정화는 특히, 효소 활성에 있어서 중요한 단백질의 3차 및 4차 구조의 보존에 관한 것이다.

문헌[WO9118091]은, 친수성 화합물인 효소(예: 제한 엔도뉴클리아제 Pst I) 및 항체의 안정성을 보존하기 위한 비-환원성 당 분자, 특히 말티톨, 락티톨 및 팔라티니트와 같은 모노글리코시드의 용도를 기술한다. 상기 특허 출원에 따르면, 안정화된 효소는 당해 효소를 당 및 프로프리테리(proprietary) 완충제와 혼합한 다음, 공기 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 방법은 친지성 화합물에는 사용될 수 없는데, 그 이유는 이들 화합물이 극성계에서 충분한 양으로 용해될 수 없기 때문이다. 말티톨 및 락티톨은 44℃의 유리 전이 온도(무수 상태에서는 33℃)를 갖는다[참조문헌: Y. Roos, Carbohydrate Research 1993, 238, 39-48].

본 발명에 이르러 놀랍게도, 천연 칸나비노이드 화합물과 같이 고도로 친지성인 화합물은 위에서 언급한 기전에 의해 당 유리 또는 당 알코올 유리중에 혼입시킴으로써 산화 및 이성체화에 대해 안정화될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 당 유리 기법은 향상된 생체이용율을 초래한다는 것도 밝혀졌다. 천연 칸나비노이드 화합물이 단분자로서 혼입되기 때문에, 이들 화합물의 용해 속도는 당 유리의 용해 속도에 의해 결정될 것이다. 당 유리의 용해 속도는 천연 칸나비노이드 화합물의 용해 속도 보다 훨씬 빠르기 때문에, 당해 약물은 흡수성 막에 보다 신속히 제공될 것이다.

제1 태양에서, 본 발명은, 천연 칸나비노이드 화합물이 게스트-호스트 복합체를 형성하지 않으면서 단분자 캡슐체로서 당 속에 혼입됨을 특징으로 하는, 천연 칸나비노이드 화합물 및 당 또는 당 알코올 또는 당 또는 당 알코올의 혼합물의 유리를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 화합물은, 당 매트릭스 속에 거의 모든 칸나비노이드 분자의 단분자 봉입물이 존재하는 경우에, 당 유리속에 혼입된다. 따라서, 형성된 본 발명의 이러한 태양에 따른 전달 시스템은 1상 전달 시스템으로서 간주될 수 있다. 천연 칸나비노이드 분자는 당 유리내에서 무작위로 배향된다. 사이클로덱스트린과의 복합체와 같은 게스트-호스트 복합체와 달리, 일단 용해되면 칸나비노이드 화합물과 용해된 당 분자 사이에 상호작용이 존재하지 않는다.

당 유리 속에 칸나비노이드 화합물이 혼입됨으로써, 당 유리의 유리 전이 온도(Tg)가 감소되고, 칸나비노이드 화합물의 Tg가 소멸되고, 칸나비노이드 화합물의 용해 속도가 증가될 것이다. 또한, 주사 전자 현미경은 당해 화합물이 혼입되었는지를 보여줄 수 있다. 가장 바람직한 천연 칸나비노이드 화합물은 THC이다.

최고의 안정성을 수득하기 위하여, 당 유리는 바람직하게는 정상 환경 조건하에서 50℃ 이상의 유리 전이 온도(Tg)를 가지며 결정화 성향이 낮다. 정상 환경 조건은 20 내지 25℃ 및 40% 이하의 상대 습도로서 정의된다.

본 발명에 있어서, "천연 칸나비노이드 화합물"이란 표현은 천연 칸나비노이드의 유도체화에 의해 수득될 수 있으며 천연 칸나비노이드와 같이 불안정할 수 있는 칸나비노이드의 비-천연 유도체를 포함한다.

본 발명에 있어서, "당"이란 표현은 중합당(polysugar)를 포함하고, "당 알코올"이란 표현은 중합당 알코올을 포함한다. 본 발명에서 바람직한 당은 비-환원성 당이다. 비-환원성 당은 반응성 알데히드 또는 케톤 그룹을 갖지 않거나 형성할 수 없는 당이다. 비-환원성 당의 예로는 트레할로스 및 프럭탄(fructane), 예를 들면 이눌린이 있다.

본 발명에서 사용하기에 바람직한 비-환원성 당은 프럭탄 또는 프럭탄의 혼합물이다. 프럭탄은 다수의 무수 프럭탄 단위를 함유하는 모든 올리고당류 또는 다당류를 의미하는 것으로 이해된다. 프럭탄은 다분산 쇄 길이 분포를 가질 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄를 가질 수 있다. 바람직하게는, 프럭탄은 이눌린에서 처럼 주로 β-1,2 결합을 함유할 수 있으나, 이들은 또한 레반(levan)에서 처럼 β-2,6 결합을 함유할 수 있다. 적합한 프럭탄은 천연 공급원으로부터 직접 기원할 수 있으나, 변형될 수도 있다. 변형의 예로는 쇄 길이의 연장 또는 단축을 유도하는 공지된 바의 반응이 있다. 천연에 존재하는 다당류외에, 산업적으로 제조된 다당류, 예를 들면 단축된 쇄를 갖는 가수분해 산물 및 변형된 쇄 길이를 갖는 분별화된 산물이 본 발명에서 적합하다. 감소된 쇄 길이를 갖는 프럭탄을 수득하기 위하여 가수분해 반응을 효소적으로(예를 들어, 엔도이눌라제를 사용하여), 화학적으로(예를 들어, 수성산을 사용하여), 물리적으로(예를 들어, 열로), 또는 이종성 촉매작용을 사용하여(예를 들어, 산 이온 교환기를 사용하여) 수행할 수 있다. 프럭탄, 예를 들어 이눌린의 분별화는 특히 저온에서의 결정화, 칼럼 크로마토그래피를 사용한 분리, 막 여과, 및 알코올을 이용한 선택적 침전을 통하여 달성될 수 있다. 기타 프럭탄, 예를 들면 장쇄 프럭탄은, 예를 들어 단당류 및 이당류가 제거되어진 프럭탄으로부터 결정화를 통하여 수득될 수 있다. 쇄 길이가 효소적으로 연장된 프럭탄이 또한 본 발명에서 프럭탄으로서 사용될 수 있다. 또한, 환원성 말단 그룹, 통상적으로 프럭토스 그룹이 예를 들어 전이 금속 촉매의 존재하에서 수소, 또는 나트륨 보로하이드라이드에 의해 환원되어진 프럭탄인 환원된 프럭탄이 사용될 수 있다. 화학적으로 변형된 프럭탄, 예를 들면 가교된 프럭탄 및 하이드록시알킬화된 프럭탄이 또한 사용될 수 있다. 이들 모든 프럭탄에서의 평균 쇄 길이는 수 평균 중합도(DP)로서 표현된다. 약어 DP는 올리고머 또는 폴리머중의 당 단위의 평균 수치로서 정의된다.

본 발명에서 보다 바람직한 환원성 당은 이눌린 또는 이눌린의 혼합물이다. 이눌린은 당해 분자의 환원성 말단에 α-D-글루코피라노스 단위를 가지며 β-1,2 결합된 프럭토스 단위로 이루어진 올리고당류 및 다당류이며, 상이한 중합도(DP)가 이용될 수 있다. 바람직한 이눌린은 6 이상의 DP를 갖는 이눌린, 또는 각 이눌린이 6 이상의 DP를 갖는 이눌린의 혼합물이다. 보다 더욱 바람직한 이눌린은 DP가 10 내지 30인 이눌린 또는 이눌린의 혼합물이다. 가장 바람직한 것은 DP가 15 내지 25인 이눌린 또는 이눌린의 혼합물이다. 이눌린은 특히 릴리아세애(Liliaceae) 및 콤포시태(Compositae) 과의 식물의 뿌리 및 괴경에 존재한다. 이눌린 제조를 위한 가장 중요한 공급원은 예루살램 아티초크, 달리아 및 치커리 뿌리이다. 산업적 제조는 주로 치커리 뿌리로부터 출발한다. 상이한 천연 공급원으로부터 기원하는 이눌린간의 주요 차이점은 중합도(DP)에 있는데, 이는 예루살램 아티초크의 경우 약 6으로부터 치커리 뿌리의 경우 10 내지 14까지 다양할 수 있으며 달리아의 경우 20을 넘을 수 있다. 이눌린은, 무정형 상태에서 약제학적 제형중의 보조 물질로서 이용하기에 유리한 물리화학적 특성을 갖는 올리고당류 또는 다당류이다. 이들 물리화학적 특성은 (조정가능한) 높은 유리 전이 온도, 환원성 알데히드 그룹의 부재, 및 통상적으로 저속의 결정화이다. 또한, 이눌린은 비-독성이며 저렴하다.

천연 칸나비노이드 화합물 대 당 또는 당 알코올의 중량 비는 통상적으로 1:5 내지 1:100의 범위, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:50의 범위, 가장 바람직하게는 1:12 내지 1:25의 범위 내이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제(예를 들면, 통상적 경구 정제, 설하용 정제, 구강 정제, 또는 경구 붕해성 또는 용해성 정제), 캡슐제, 로젠지제, 관장제, 좌제, 경피 투여용 제품, 폐 투여용 산제, 또는 피하 또는 근육내 투여용 로드(rod) 또는 현탁제로 추가로 가공될 수 있다. 이들 투여 형은 당업계에 공지되었으며, 당업자는 본 발명에 따른 조성물을 목적하는 투여 형으로 가공할 수 있다. 바람직한 제형은 경구 투여 또는 폐 투여용으로 의도된 것이다.

본 발명에 따른 당 유리의 제조를 위한 적당한 기법은 동결 건조법이다. 또한, 기타 건조 기법, 예를 들면 분무 건조법, 진공 건조법 및 초 임계(super critical) 건조법이 사용될 수 있다. 이들 기법을 사용하여, 천연 칸나비노이드 화합물이 혼입된 당 유리를 제조하는 제1 단계는 두가지 물질 모두 용해된 용액을 제조하는 것이다. 그러나, 당의 친수성 및 천연 칸나비노이드 화합물의 친지성으로 인하여, 이들 화합물을 동일한 용매에서 용해시키는 것이 어렵다. 본 발명에 이르러, 이러한 문제는 용매의 혼합물을 이용하여 해결될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 물은 당 및 당 알코올을 위한 우수한 용매인 반면, 각종 유기 용매, 예를 들면 알코올은 천연 칸나비노이드 화합물을 위한 우수한 용매이다. 물과 알코올은 매우 잘 혼합되기 때문에, 특정 물/알코올 비에서 두가지 물질이 모두 어느 정도 용해될 가능성이 있다.

따라서, 본 발명은,

a) 천연 칸나비노이드 화합물을 물에서 가용성인 유기 용매중에 용해시키고 당 또는 당의 혼합물을 물에 용해시키고;

b) 용해된 칸나비노이드 화합물 및 용해된 당 또는 당의 혼합물을, 충분히 안정한 혼합물이 수득되도록 혼합시키고;

c) 상기 혼합물을 동결 건조, 분무 건조, 진공 건조 또는 초 임계 건조시킴을 특징으로 하여, 천연 칸나비노이드 화합물이 게스트-호스트 복합체를 형성하지 않으면서 단분자 캡슐체로서 당 유리중에 혼입되는, 천연 칸나비노이드 화합물 및 당 또는 당의 혼합물의 유리를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

당, 물 및 천연 칸나비노이드 화합물과 안정한 혼합물을 형성하기에 적합한 유기 용매는 물과 혼합가능한 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 저급 알코올이다. 용매는 분무 건조 또는 동결 건조에 의해 제거되어야 하기 때문에, 용매는 바람직하게는 건조 온도에서 적당한 증기압을 가져야 한다. 따라서, C₁-C₆ 알코올로서 정의된 저급 알코올(이때, 알킬 잔기는 분지되거나 분지되지 않을 수 있다)이 바람직하다. 보다 바람직한 알코올은 C₂-C₄ 알코올, 예를 들면 에탄올, n-프로필 알코올 및 t-부틸 알코올이다. 가장 바람직한 용매는 t-부틸 알코올이다.

칸나비노이드 화합물, 용매, 물, 및 당 또는 당의 혼합물간의 비율은 충분히 안정한 용액이 수득되도록 선택되어져야 한다. 임의로, 계면활성제를 첨가하여 안정성을 향상시킬 수 있다. 예를 들어 120분, 60분, 30분 또는 10분 이내의 처리 시간내에 용액에서 혼탁(clouding)이 나타나지 않으면, 용액이 충분히 안정한 것으로 판단된다. 분무 건조의 경우 통상적인 처리 시간은 30분이다. 동결 건조 방법의 경우에, 당해 용액은 동결될 때까지 투명해야 한다. 이 경우에 통상적인 처리 시간은 10분이다.

건조 과정 후의 물의 양은 바람직하게는 3% 이하이다. 용매의 양은 바람직하게는 3% 이하이다. 건조시키는데 요구되는 시간이 샘플 두께, 샘플 온도, 압력 및 응축기 온도와 같은 매개변수로부터 추론될 수 있다는 것은 당업자에게는 명백하다.

칸나비노이드 화합물의 당 유리를 제조하는데 분무 건조 방법을 사용하여도 당해 화합물의 안정성이 현저히 향상되지만, 최상의 결과는 동결 건조 방법에 의해 수득된다. 따라서, 본 발명에서 가장 바람직한 건조 방법은 동결 건조이다. 동결 건조 방법의 제1 단계에서 용액을 냉동시킨다. 이 제1 단계는 바람직하게는 신속히 수행되어야 하며, 샘플 온도를 Tg' (동결 농축된 분획의 온도)이하로 저하시켜야 한다[참조 문헌: D.L. Teagarden, Eur. J. Pharm. Sci., 15, 115-133, 2002]. Tg' 이하에서 동결 건조시키면 다공성 케이크가 생성되는 반면, Tg' 이상에서는 붕괴된 케이크가 수득된다. 다공성 케이크는 예를 들면 정제화용 산제 또는 폐 투여용 제형으로 보다 용이하게 가공될 수 있기 때문에, 다공성 케이크가 바람직하다. 더욱이, Tg' 이상에서 동결 건조시키면 당이 결정화될 수 있다. 이는 약물을 유리상태로 혼입하는 것을 방해할 것이며 결과적으로 안정성이 감소될 것이다.

아래의 실시예는 단지 본 발명을 보다 상세히 추가로 설명하기 위한 것이므로, 이들 실시예가 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 아니된다.

실시예 1: Δ ⁹ -테트라하이드로칸나비놀의 이눌린 유리의 제조 및 특성

재료

인뉼린, TEX!803 형은 제조원[Sensus, Roosendaal, The Netherlands]에 의해 제공되었다. 정제된 Δ⁹-테트라하이드로칸나비놀(THC)은 제조원[Unimed]의 제품이다. 다른 모든 화학제품은 시약 또는 분석 등급이며, 상업적 공급처로부터 구입하였다.

방법

이눌린의 물리-화학적 특징

이눌린의 중합도의 측정

이눌린의 평균 중합도(DP)를 다음과 같이 측정하였다: 3N HCl을 첨가하여 이눌린 용액을 pH 1.45로 산성화하였다. 후속적으로, 온도를 80℃로 상승시켰으며, 이로써 이눌린이 프럭토스와 글루코스로 분해되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 1.5M NaOH를 첨가하여, pH를 6 내지 8로 조정하였다. 프럭토스/글로코스 비를 HPLC를 사용하여 측정하였다. Aminex HPX-87C 칼럼을 사용하였다. 샘플을 80℃의 MilliQ-물로 0.6mL/min의 유속으로 용출시켰다. IR 검출기를 사용하여 프럭토스 및 글루코스의 양을 측정하였다. DP는 프럭토스 함량 및 글루코스 함량 + 1의 비이다.

환원성 그룹 수의 측정

환원성 그룹의 수를 아래의 방법에 따라 Sumner-검정을 이용하여 측정하였다. 100mL 물중의 20g NaK-타르트레이트 4수화물, 1g 디니트로살리실산, 1g NaOH 및 200mg 페놀의 용액을 제조하였다. 1.5ml의 이러한 용액에, 분석될 당을 함유하는 1.0mL의 수용액을 첨가하였다. 이어서, 물중의 0.24M의 Na₂SO₃의 새로이 제조된 용액 100μL를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 와동시킨 다음, 95℃의 수조에 두었다. 15분 후, 샘플을 수조로부터 제거하여 실온으로 냉각시켰다. 샘플의 흡광을 620nm에서 측정하였다. 교정 곡선을, 글루코스 농도가 0.10 내지 1.00 mg/mL인 수용액을 사용하여 작성하였다. 3회 측정하였다.

시차 주사 열량측정(DSC: Differential Scanning Calorimetry)

0%, 45% 및 60% 상대습도에서 평형화된 동결 건조된 이눌린의 유리 전이 온도(Tg)를 변조된 DSC(DSC 2920 시차 주사 열량측정계, TA 장비, Gent, Belgium)에 의해 측정하였다. 60초 마다의 ±0.318℃의 변조 진폭 및 2℃/min의 가열 속도를 사용하였다. 측정 도중에, 샘플 쎌(cell)을 35 mL/min의 유속의 질소로 퍼징하였다. 온도 곡선에 대한 역 열 흐름중의 편향의 중간점을 Tg로서 채택하였다. Tg를 2회 측정하였다. 60/40 v/v 물/t-부틸 알코올 혼합물중의 이눌린의 9.6% w/v 용액의 동결 농축된 분획의 유리 전이 온도(Tg')를 통상의 DSC를 사용하여 측정하였다. 용액을 10℃/min의 냉각 속도로 -70℃로 냉각시켰다. 이어서, 샘플을 2℃/min의 속도로 40℃로 가열하였다. 이를 측정하는 도중에, 샘플 쎌을 35mL/min의 유속의 헬륨으로 퍼징하였다. 온도 곡선에 대한 열 흐름중의 편향의 중간점을 Tg'로서 채택하였다. Tg'를 2회 측정하였다.

무정형 이눌린의 물리적 안정성

무정형 이눌린의 물리적 안정성을 평가하기 위하여, 동결 건조법에 의해 수 득된 무정형 이눌린의 다공성 케이크를, 각각 45% 또는 60% 상대습도로 조절된 항온항습기(climate chamber)속으로 운송하여 20℃에서 가습시켰다. 평형후, 샘플이 변화되지 않고 유지되었는지 또는 붕괴되었는지를 눈으로 판단하였다.

동적 증기 수착(sorption)

동결 건조된 이눌린의 물 등온 수착(water sorption isotherm)을 주위 압력 및 25℃에서 중력측정식 수착 분석기(DVS-1000 Water Sorption Instrument, Surface Measurement Systems Limited, London, UK)를 사용하여 측정하였다. 이눌린에 의한 물의 흡입을 0%로부터 90% 상대습도까지 10% 상대습도의 단계 마다 측정하였다. 초기 샘플 중량은 약 10mg이였다. 10분 동안에 중량의 변화가 0.9㎍ 미만일 때, 평형에 도달한 것으로 추정되었다.

THC의 물리-화학적 특징

물에서의 용해도

순수한 물을 과량의 THC에 첨가하였다. 생성된 분산액을 자석 교반기를 사용하여 20℃에서 교반하였다. 3일 후, 당해 분산액을 원심분리하고 상청액중의 THC의 농도를 210nm의 파장에서 분광 광도계로 측정하였다. 샘플을 에탄올로 희석시켰다. 교정 곡선을, 공지된 농도 (1.244 내지 12.44 ㎍/mL)의 에탄올중의 THC 용액을 사용하여 정립하였다.

동적 증기 수착

THC의 물 수착을 이눌린에 대해 위에서 기술된 방법에 따라 측정하였다. THC를 메탄올중에 용해시킨 후에, 이를 DVS-1000 장비속에 투입하였다. 무수 질소 흐름에 대한 초기 노출 동안에, 메탄올을 증발시켰다. 당해 용매 약 90%가 증발되자 마자, 추가적 THC 용액을 샘플-컵에 첨가하였다. 이러한 과정을, 15mg의 순수한 THC가 샘플-컵에 존재할 때까지 반복하였다. 최종 메탄올의 증발 후, 상대 습도를 10% 단계씩 0%로부터 90%까지 증가시켰다.

시차 주사 열량측정(DSC)

THC의 열 작용을 mDSC를 사용하여 측정하였다. 60초 마다의 ±0.318℃의 변조 진폭 및 2℃/min의 가열 속도를 사용하였다. 측정 도중에, 샘플 쎌을 35 mL/min의 유속의 질소로 퍼징하였다. 순수한 THC 한 방울을 샘플 컵속에 넣었다. 초기 냉각 후, 샘플을 50℃까지 1차 주사(scan)하였다. 이러한 방법에서, 상기 방울은 샘플 팬의 전체 바닥에 퍼질 수 있었으며, 이로써 2차 주사 동안에 열 전달에 이용될 수 있는 표면이 증가하였다. 이어서, 샘플을 -40℃까지 냉각시킨 후, 350℃까지 가열하였다.

THC 함유 샘플의 제조

분무 건조 또는 동결 건조용 용액의 제조

분무 건조용의 3개의 상이한 제형 및 동결 건조용의 하나의 제형을 제조하였 다(표 2). 각각 이눌린을 물에 용해시키고 THC를 적당한 알코올에 용해시켜 제형 5, 6, 9 및 12를 제조하였다.

물/알코올의 적합한 용적 비를, 상이한 비의 물/알코올을 갖는 10% w/v 이눌린 용액의 안정성을 시험하여 조사하였다. 이눌린을 상이한 양의 물(3 내지 7mL)에 용해시켰다. 이어서, 상이한 양의 알코올을 총 용적이 10mL가 될 때까지 첨가하였다. THC에 대해, 동일한 과정을 수행하였으나, 물을 알코올성 THC 용액에 첨가하였다. 당해 용액은, 처리 시간 내에 혼탁이 나타나지 않는 경우, 충분히 안정한 것으로 판단되었다. 분무 건조의 경우, 30분 이하의 분무를 요구하는 배취(batch)를 제조하였다. 따라서, 당해 용액은 적어도 그 기간 동안 투명해야 한다. 동결 건조의 경우, 동결될 때까지 용액은 투명해야 한다. 이 경우에, 10분이면 충분하다. 또한, 이눌린 수용액이 서서히 첨가될 수 있는지 또는 즉시 혼합되어야 하는 지를 조사하였다.

분무 건조 및 동결 건조용 제형

제형	건조 방법	용매	[이눌린](mg/mL)	THC/이눌린(m%)
9	분무 건조	H₂O/EtOH=50/50(v/v)	47.73	4.00%
5	분무 건조	H₂O/1-PrOH=60/40(v/v)	49.00	3.34%
6	분무 건조	H₂O/1-PrOH=60/40(v/v)	46.17	7.77%
12	동결 건조	H₂O/t-BuOH=60/40(v/v)	96.00	4.00%

분무 건조법

분무 건조를 Buchi 190 미니 분무 건조기 (Buchi, Flawil, Switzerland)를 사용하여 수행하였다. 통상적인 작업 조건은 아래의 설정에 따랐다: 질소-가스 입구 온도: 148℃ (이에 의해 출구 온도는 87℃가 된다), 건조 공기 흐름 525L/h, 흡인기 유동 셋팅: 20, 및 펌프 조절 셋팅: 6. 분무 건조 후, 형성된 분말을 50mL 병에 수집하고, 약 15분 동안 질소로 씻어내었다. 생성물을 -18℃에서 보관하였다.

동결 건조법

동결 건조를 Christ 모델 알파 2-4 동결건조기 (Salm en Kipp, Breukelen, The Netherlands)를 사용하여 수행하였다. 통상적인 실험에서, 20mL 유리 바이알에 2 내지 5mL 용액을 채웠다. 당해 용액을 액체 질소로 냉동시키고, 이어서 -30℃의 저장(shelf) 온도, -53℃의 응축기 온도, 및 0.220 mBar의 압력에서 1 내지 3일 동안 동결건조시켰다. 이어서, 6시간 동안 저장 온도를 점진적으로 20℃로 상승시키고 압력을 점진적으로 0.05 mBar로 감소시켰다. 당해 샘플을 진공 건조기에서 1일 이상 동안 보관하였다.

THC 함유 용액의 안정성 연구

샘플을 표 3에 제시된 5개의 상이한 조건하에서 보관하였다: 상이한 시간 간격으로 샘플을 취하고 분해되지 않은 THC의 양을 HPLC를 사용하여 측정하였다. 순수한 THC, 및 THC와 이눌린의 물리적 혼합물을 대조군으로서 사용하였다. 순수한 THC의 샘플을 다음과 같이 제조하였다. 720.5mg의 THC를 20.00mL의 메탄올에 용해시켰다. 70μL의 이 용액을 직경 24mm의 유리 바이알로 옮겼다. 이어서, 당해 용매를 무수 질소의 흐름속에서 증발시켜, 바이알 속에 순수한 THC 2.52mg이 잔존하였다. 약 192mg의 이눌린을 직경 24mm의 바이알 속에 계량하여, 물리적 혼합물을 제조하였다. 이어서, 36.025 mg/mL의 THC의 메탄올성 용액 200μL를 첨가하여, 4.0 질량% THC를 함유하는 혼합물이 수득되었다.

THC 함유 샘플의 보관 조건

온도(℃)	상대 습도(%)	대기
20	0	낮은[O₂]
20	45	공기
20	60	공기
47	0	낮은[O₂]
47	5	공기

THC-분석

샘플을 HPLC를 사용하여 분석하였다. 이들을 다음과 같이 제조하였다. 메탄올을 샘플에 첨가하였다. 10분간의 초음파 처리하여 메탄올 전체에 생성물을 분산시켰다. 이와 같이 수득된 현탁액을 손으로 진탕시켰다. 2일의 추출 후 샘플을 취하였다. 샘플을 원심분리하고, 상청액을 메탄올로 희석시켰다. 대조군 실험에서는, 초음파 처리는 THC의 분해를 유도하지 않았다는 것이 밝혀졌다. 2일의 추출 동안, THC의 현저한 분해가 측정되지 않았다. 포토다이오드 어레이(Photodiode Array) UV-VIS 검출기(Shimadzu SPD-M6A 모델) 및 크롬팩 뉴클레오실(Chrompack Nucleosil) 100 C18 칼럼(4.6x250mm)가 장착된 ISCO 모델 2350 시스템을 사용하였다. 샘플(20μL)을 콘트론(Kontron) 장비 HPLC 360 오토샘플러(Autosampler)를 사용하여 주사하고, 메탄올/물=86/14(v/v)의 혼합물로 용출시켰다. 유속은 1.5mL/min이였다. 흡광도를 214nm에서 측정하였다. 수집된 데이터를 SPD-MXA 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 미처리된 THC의 크로마토그램에서, 거대 피크가 7.5분의 체류 시간에서 관찰되었다. 의도적으로 부분 분해된 THC의 크로마토그램에서, 7.5분의 체류 시간에서의 피크는 크기가 감소하였으며, 보다 짧은 체류 시간에서 새로운 피크가 나타났다. 7.5분의 체류 시간에서의 피크는 Δ⁹-THC로 인한 것이였다. 다른 피크는 분해 산물로 인한 것이였다. 처리된 샘플중에서 (분해되지 않은) THC의 함량을, 7.5분의 용출 시간에서의 피크 아래의 면적으로부터 계산하였다. 교정 곡선을 공지된 농도(0 내지 122㎍/mL)의 메탄올중의 THC의 용액을 사용하여 정립하였다. HPLC-수행때 마다, 몇몇 교정 점이 포함되었다. 이러한 목적에 사용된 용액은 4℃에서 2주간 동안 현저한 분해를 나타내지 않았다. 측정을 적어도 2회 수행하였다.

결과

이눌린의 물리-화학적 특징분석

사용된 이눌린의 물리-화학적 특징은 표 4에 요약되어 있다.

이눌린 유리의 물리-화학적 특징분석

평균 중합도	23
환원성 그룹을 함유하는 당 단위%	5.9±0.1
Tg	155.4±0.1℃
Tg'	-24℃
20℃에서의 물리적 안정성	45% 이하의 RH에서 안정; 60% 이상의 RH에서 붕괴
흡습성	질량 변화 = 0.22^*RH(%) +0.61

23의 이눌린 DP가 발견되었다. 여러가지 이유로, 이 값이 지시값으로서 간주되어야 한다. 이눌린은 선형 β-D-(2→1) 연결된 프럭토스 올리고머로 이루어지며 말단은 α-D-(1→2) 글루코피라노스 환이다. 따라서, DP는 본원에서 제시된 글루코스/프럭토스 비로부터 계산될 수 있다. 그러나, 시판되는 이눌린은, 글루코스 말단 그룹이 절단되어진 이눌린 종을 함유할 수 있다. 이들 종의 존재로 인해 DP가 과대평가될 것이다. 다른 한편으로, 시판되는 이눌린은 또한 소량의 글루코스를 함유할 수 있다. 이들 종의 존재로 인해 DP가 과소평가될 것이다.

단당류 환사이의 특이적 연결로 인하여, 이눌린은 환원성 그룹을 함유해서는 안된다. 그러나, Sumner 검정은, 이러한 연구에서 사용된 이눌린의 당 단위 5.9±0.1%은 환원성 그룹을 함유함을 보여주었다. 환원성 그룹의 존재는 주로 글루코스 말단그룹이 절단되어진 이눌린 종으로 인한 것이지만, 단당류가 존재하기 때문이기도 하다. 이들 단당류는 글루코스 및 프럭토스일 수 있다. 프럭토스는 비환원성 당이다. 그러나, Sumner 검정 동안에, 프럭토스가 용이하게 글루코스로 전환될 수 있는 고온으로 당을 처리한다[참조: Lobry de Bruyn van Ekenstein rearrangement]. 실제로, 대조군 실험에서, 프럭토스는 상기 검정에서 분자당 하나의 환원성 그룹을 나타냈다(데이터는 제시되지 않음). 따라서, 환원성 그룹의 측정량은 아마도 과대평가된다.

이눌린의 유리 전이 온도(Tg) 155.4±0.1℃가 발견되었다. 이 값은, 불안정한 약물을 안정시키는데 종종 사용되는 당인 트레할로스(120℃) 및 수크로스(76℃)의 Tg 보다 훨씬 더 높다. Tg 이상의 온도에서 물질이 고무 상태로 변화되기 때문에, 높은 Tg가 중요하다. 고무 상태에서, 분자 이동성이 유리 상태에 비해 크게 증가되며, 결과적으로 봉입된 약제 물질의 분해 속도가 크게 증가된다. 그밖에, 결정화가 고무 상태에서 일어날 수 있다. 결정화 동안에, 혼입된 약제 물질이 안정화 매트릭스로부터 방출되고, 보호가 완전히 상실된다. Tg가 매우 높아 보일 수 있다. 그러나, 당 유리는 가습 공기에 노출되면 물을 흡수한다(하기 참조). 물은 당 유리에 대한 가소제로서 작용하고 Tg를 크게 감소시킨다. 따라서, 이눌린 유리는, Tg가 실온으로 감소되기 전에, 트레할로스 또는 수크로스 유리 보다 훨씬 더 많은 물을 흡수할 수 있다.

-24℃의 이눌린의 Tg'가 발견되었다. 또한, 이 값은 트레할로스(-36℃) 및 수크로스(-39℃) 보다 더 높다. 동결 건조법이 건조 방법으로서 선택된 경우, 샘플 온도를 Tg' 이하로 유지해야 하기 때문에, Tg'가 비교적 높은 것이 바람직할 수 있다. 샘플 온도가 Tg' 이상일 경우, 동결 농축된 분획은 고무 상태이며 앞서 언급된 바와 같이 분자 이동성이 비교적 높다. 동결 농축된 분획중의 약제 물질의 농도가 매우 높기 때문에, 분해 속도가 출발 용액에 비해 증가될 수 있다. 또한, 이 경우에 당의 결정화가 쉽게 일어날 수 있으며, 약제 물질에 대한 약화 효과가 동반된다. 게다가, Tg' 이하로 동결 건조시키면 다공성 케이크가 생성되는 반면에, Tg' 이상에서는 붕괴된 케이크가 수득된다. 다공성 케이크는 보다 손쉽게 예 를 들어 정제화용 산제 또는 폐 투여용 제형으로 가공될 수 있기 때문에, 다공성 케이크가 바람직하다.

20℃에서의 이눌린 유리의 물리적 안정성을, 당해 유리를 다양한 상대 습도의 공기에 노출시켜 평가하였다. 동결 건조법에 의해 제조된 이눌린의 다공성 케이크가 45% 이하의 RH에서 변화되지 않고 유지된다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 60%의 RH에서, 다공성 케이크는 붕괴되었다. 이는 45%와 60% 사이의 RH에서, Tg가 무시(pass)될 정도로, 샘플이 물을 흡수한다는 것을 의미한다. 60% RH에 대한 단기간의 노출을 동결 건조된 케이크에 적용하여, 이를 부분적으로 붕괴시킬 수 있다. 이와 같이 부분적으로 붕괴된 물질은 충분한 강도를 갖는 적절한 급속 용해 정제를 형성할 수 있다. 0%, 45% 및 60%에서의 평형 후 동결 건조된 이눌린의 Tg는 도 1에 도시되어 있다.

25℃에서 0 내지 90% 범위의 상대 습도의 공기에 노출된 동결 건조된 이눌린의 습기 흡입을 중력측정식 수착 분석기를 사용하여 측정하였다. 상대 습도 전 범위에 걸쳐, 수분 흡입과 샘플이 노출된 RH 사이에서 선형 관계가 발견되었다(표 5, 도 2). 위에서 밝혀진 바와 같이, Tg는 45% 내지 60%의 RH에서 무시된다. 이러한 선형 관계는, 실험의 시간 단위(시) 중에 이눌린 결정화가 일어나지 않는다는 것을 나타낸다. 결정화가 일어나고 무수 결정이 형성되는 경우, 샘플의 수분 함량은 거의 0으로 떨어질 것이다. 한편, 물 분자를 봉입한 결정이 형성되는 경우, 샘플의 수분 함량은 RH가 증가되어도 거의 동일하게 유지된다. 이러한 현상은 트레할로스, 수크로스 및 락토스와 같은 무정형 당을 사용한 물 수착 실험에서 관찰되었다. 따라서, 상기 결과는, 무정형 이눌린이 무정형 트레할로스, 수크로스 및 락토스 보다 덜 용이하게 결정화됨을 나타낸다.

THC의 물리-화학적 특징분석

용해도

THC의 용해도가 1㎍/mL 이하(약 0.5㎍/mL)인 것으로 밝혀졌다.

동적 증기 수착

순수한 THC는 90% RH에 노출된 후 단지 0.3% 수분을 흡수하는 것으로 밝혀졌다. 이 정도의 수분 흡입은 아마도 THC내로의 흡수 보다는 차라리 THC상에의 흡착으로 인한 것일 수 있다.

시차 주사 열량측정

THC의 열분석도(thermogram)에서 10℃의 Tg가 발견되었다. 또한, 200℃에서 개시되는 흡열 피크가 발견되었다. 열역학 관점에서, Tg 바로 위에서 결정화가 일어날 것으로 예상된다. 그러나, THC는 용이하게 결정화되지 않는다는 것이 공지되었다. 결국, 주위 온도에서 THC는 고무 또는 액체 상태이다. 흡열성 피크는 증발로 인한 것이다.

THC 함유 샘플의 제조

분무 건조 또는 동결 건조용 물-알칸올 용액

3개의 관련 알코올을 수중의 이눌린 용액에 첨가하였다. 수득된 용액이 얼마나 오랜 동안 투명하게 유지되는지를 측정하였다. 1g의 이눌린을 4mL 물에 용해시킨 후, 물 및/또는 알코올을 총 용적 10mL로 첨가하여, 10% w/v 용액을 수득하였다. 이로써 알코올의 최대 농도가 수득되었다. THC를 해당 알코올에 용해시켰다. 이어서, 알코올 및 /또는 물을 첨가하여 0.4% w/v 용액을 수득하였다. 안정한 용액을 수득하는데 요구되는 조성(재료 및 방법에 정의됨)은 표 5에 제시되어 있다.

이눌린 및 THC의 용액중의 물-알코올 비

	%v/v 물	알코올
THC	53% 최대	EtOH(에탄올)
	62% 최대	n-PrOH(n-프로판올)
	63% 최대	TBA(t-부탄올)
이눌린	50% 최소	EtOH
	60% 최소	n-PrOH
	60% 최소	TBA

이눌린 수용액을 THC 용액에 첨가하여, 분무 건조용 용액을 제조하였다. 이눌린이 혼합물을 혼탁시키는 것을 방지하기 위하여 상기 첨가가 매우 신속히 수행되어야함이 입증되었다. 당해 용액은 용액을 분무하는데 필요한 시간 동안에 투명하게 유지되었다. 690mg THC를 20mL TBA중에 용해시켜, 동결 건조될 THC 용액을 제조하였다. 20mL의 유리 바이알 속에 각각 0.23mL의 THC 용액을 채웠다. 이어서, 당해 용액을 0.57mL의 순수한 TBA로 희석시켰다. 1.2mL의 이눌린 수용액 (160 mg/mL)을 첨가한 후, 상기 바이알을 손으로 진탕시킨 후, 즉시 냉동시켰다.

건조 후 THC의 회수

제조 직후, 분무 건조된 샘플중의 THC의 양은 기대된 것 보다는 적었다. 초기에는 약 50%의 회수율이 나타났다. 분무 가스 흐름 및 가열기로부터 질소로의 가스 흐름 둘다를 변화시킨 후, 회수율이 75%까지 증가하였다. 동결 건조의 경우에, 100%의 THC 예상량은 건조 과정 후 샘플에서 밝혀졌다.

THC 함유 샘플의 특징분석

주사 전자 현미경

분무 건조된 생성물의 주사 전자 현미경(SEM) 사진은 소립자의 응집체의 존재를 보여주었다. 1 내지 5μm의 직경을 갖는 이들 입자들에는 중공(hollow)이 있다. 분무 건조된 입자의 작은 크기 및 감소된 밀도 덕택에 이들은 흡입용 무수 산제 제형으로 가공하기에 탁월하다. 참조 생성물(동일한 조건하에 동일한 용매를 사용하여 분무 건조된, THC를 함유하지 않는 이눌린)의 SEM 사진은 어떠한 차이점도 보여주지 않았다. THC 함유 샘플의 입자 표면에는 THC 반점이 표시되지 않았으며, 이는 THC가 이눌린 매트릭스 속에 혼입되었음을 나타낸다.

THC 함유 샘플의 안정성

당해 샘플을, 20℃ 및 47℃ 각각에서, O₂ 또는 낮은 O₂(도면에서는 질소로서 표시됨)의 조건에 노출시켰다. 또한, 이들을 앞서 요약된 바와 같이 20℃에서 2가지의 상이한 습도에 노출시켰다. 분무 건조된 생성물은, 분무 건조기로부터 수집된 후, 색상면에서 약간의 변화를 보여주었다.

도 3 내지 6은 배취 12, 5, 6 및 9의 결과를 보여준다. THC의 양을 측정하였다. 상기 도면들에서, 여러 차례의 노출 후 샘플에 존재하는 Δ⁹-THC의 분획을 5가지의 기후에 대해 플롯팅하였다.

동결 건조된 샘플(배취 12)은 도 3에 도시되어 있다. 앞서 기술된 5가지의 기후 다음에, 상기 배취의 일부 샘플을 60℃ 0% RH에 노출시켰다. 도 4는 3.34% THC를 함유하는, 1-PrOH 및 물의 용액으로부터 분무 건조된 배취의 안정성 데이터를 나타내고, 도 5는 THC 함량이 보다 많지만(7.77%) 물-1-프로판올 용액으로부터 분무 건조된 배취를 나타낸다. 도 6은 4.00% THC를 함유하는, 에탄올 및 물의 용액으로부터 분무 건조된 배취의 안정성 데이터를 나타낸다.

분무 건조된 배취로부터의 결과는, THC의 안정성이 당해 제형에 의해 향상됨을 보여준다. 온도가 분해 속도에 가장 큰 영향을 준다. 습기 및 산소는 덜 중요하다. 그러나, 질소 하에 보관된 샘플이 어느 정도 산소로 오염될 수 있다는 점에 주의해야 한다.

각 도면은, 물리적 혼합물 및 순수한 THC에 비해, 동결 건조된 생성물의 안정성이 뛰어나는 것을 명백히 보여준다(도 7 및 8 참조). 명백하게도, 당 유리를 제조하는 방법이 생성물의 안정성에 크게 영향을 준다.

도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 동결 건조된 생성물의 분해가 60% RH를 제 외한 시험된 모든 조건하에서 최소이다. 그러나, 본원에서 발견된 다소 낮은 농도는 이 조건에서는 물질이 붕괴되어, 추출 과정을 덜 효과적으로 만든다는 사실에 의한 것일 것이다.

참조 배취

이눌린의 안정화 능력을 시험하기 위하여, 위에 제시된 데이터를 동일한 화학 구조 및 물리 구조를 가지나, 이눌린을 함유하지 않는 배취와 비교해야 한다. 이는 참조 배취가 별도의 이눌린 분자, 실제로 THC의 증기로 이루어짐을 암시한다. 이는 비실용적이기 때문에, 2개의 다른 참조-배취가 제조된다: 약 4% THC 및 96% 비처리된 이눌린을 함유하는 물리적 혼합물 및 순수한 THC. 당해 결과는 각각 도 7 및 8에 제시된다.

물리적 혼합물의 제조 도중에, 메탄올 중의 THC의 용액이 이눌린 분말을 어느 정도 연화시켰음이 언급되어져야 한다. 메탄올의 증발 후, 이눌린 및 THC의 고체 박막이 다소 바이알의 바닥에 나타났다. 낮은 다공성 박막으로 인해 상기 참조 물질이 과(extra) 보호된다. 게다가, 메탄올성 THC 용액과 당이 혼합됨으로써 THC의 일부가 포함될 수 있다.

순수한 THC 샘플은 또한 보호 박막을 형성하기 때문에 자가 보호는 순수한 THC 샘플과 관련이 있다는 점이 강조되어야 한다.

Claims

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a) 천연 칸나비노이드 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 C₁-C₆알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 용매중에 용해시키고, 당, 당 알코올, 당의 혼합물 또는 당 알코올의 혼합물을 물에 용해시키고;

b) 용해된 칸나비노이드 화합물 및 용해된 당, 당 알코올, 당의 혼합물 또는 당 알코올의 혼합물을, 충분히 안정한 혼합물이 수득되도록 혼합시키고;

c) 상기 혼합물을 동결 건조, 분무 건조, 진공 건조 또는 초 임계(super critical) 건조시킴을 특징으로 하는,

천연 칸나비노이드 화합물이 게스트-호스트 복합체를 형성하지 않으면서 단분자 캡슐체로서 당 유리중에 혼입되는, 천연 칸나비노이드 화합물 및 당, 당 알코올, 당의 혼합물 또는 당 알코올의 혼합물의 유리를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
제12항에 있어서, 당 또는 당의 혼합물이 비-환원성 당 또는 비-환원성 당의 혼합물임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 천연 칸나비노이드 화합물이 Δ⁹-테트라하이드로칸나비놀임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 당 또는 당의 혼합물이 프럭탄 또는 프럭탄의 혼합물임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제15항에 있어서, 프럭탄 또는 프럭탄의 혼합물이 이눌린 또는 이눌린의 혼합물임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제16항에 있어서, 이눌린 또는 이눌린의 혼합물의 각각의 이눌린이 6 이상의 중합도(DP)를 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 유기 용매가 C₁-C₆ 알코올임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제18항에 있어서, 알코올이 에탄올, n-프로판올 및 t-부틸 알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 약제학적 조성물이 동결 건조에 의해 제조됨을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 약제학적 조성물이 통상적 경구 정제, 설하용 정제, 구강 정제, 또는 경구 붕해성 또는 용해성 정제를 포함하는 정제, 캡슐제, 로젠지제, 관장제, 좌제, 경피 투여용 제품, 폐 투여용 산제, 또는 피하 또는 근육내 투여용 로드(rod) 또는 현탁제로 추가로 가공됨을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 당 유리가 정상 환경 조건하에서 50℃ 이상의 유리 전이 온도를 가짐을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제17항에 있어서, 이눌린 또는 이눌린 혼합물 중의 각각의 이눌린이 10 내지 30의 중합도(DP)를 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제23항에 있어서, 이눌린 또는 이눌린 혼합물 중의 각각의 이눌린이 15 내지 25의 중합도(DP)를 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제18항에 있어서, 유기 용매가 C₂-C₄ 알코올임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제19항에 있어서, 알코올이 t-부틸 알코올임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
제12항 또는 제13항에 따르는 방법에 의해 수득가능한 약제학적 조성물.
제27항에 있어서, 통상적 경구 정제, 설하용 정제, 구강 정제, 또는 경구 붕해성 또는 용해성 정제를 포함하는 정제, 캡슐제, 로젠지제, 관장제, 좌제, 경피 투여용 제품, 폐 투여용 산제, 또는 피하 또는 근육내 투여용 로드 또는 현탁제의 형태인 약제학적 조성물.
제27항에 있어서, 경구 투여용 약제학적 조성물.
제27항에 있어서, 폐 투여용 약제학적 조성물.