JP4491241B2 - 安定化された天然カンナビノイド調剤 - Google Patents
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Description
Cannabis,David T.Brown編集,Harwood Academic Publishers,1998年,ISBN 90−5702−291−5
a)該天然のカンナビノイド化合物を水中に可溶性の有機溶媒中に溶解し、該糖又は糖類の混合物を水中に溶解し;
b)溶解されたカンナビノイド化合物及び溶解された糖又は糖類の混合物を、十分に安定な混合物が得られる方法で混合し;
c)該混合物を凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥又は超臨界乾燥する
ことを特徴とする方法にも関する。
イヌリン、TEX1803型はSensus,Roosendaal,The Netherlandsにより与えられた。精製されたΔ9−テトラヒドロカンナビノール(THC)はUnimedの寄贈品であった。他のすべての化学品は試薬用又は分析用のものであり、商業的供給者から購入した。
イヌリンの物理−化学的特性化
イヌリンの重合度の決定
イヌリンの平均重合度(DP)を以下の通りに決定した:3N HClの添加によりイヌリン溶液を1.45のpHに酸性化した。続いて温度を80℃に上げ、それによりイヌリンをフルクトース及びグルコースに分解させた。室温に冷却した後、1.5M NaOHの添加によりpHを6〜8に調節した。HPLCによりフルクトース/グルコース比を決定した。Aminex HPX−87Cカラムを用いた。80℃のMilliQ−水を0.6mL/分の流量で用いて試料を溶離させた。IR検出器を用いてフルクトース及びグルコースの量を測定した。DPはフルクトース含有率及びグルコース含有率の比率プラス1である。
還元基の数の決定
還元基の数を以下の方法に従ってSumner−アッセイにより決定した。100mLの水中の20gのNaK−酒石酸塩四水和物、1gのジニトロサリチル酸、1gのNaOH及び200mgのフェノールの溶液を調製した。この溶液の1.5mlに、分析されるべき糖を含有する1.0mLの水溶液を加えた。続いて新しく調製された水中の0.24MのNa2SO3の溶液の100μLをこの混合物に加えた。得られる混合物を渦動させ、次いで95℃の水浴中に置いた。15分後、水浴から試料を取り出し、室温に冷ました。試料の吸光度を620nmにおいて測定した。0.10〜1.00mg/mLのグルコース濃度を有する水溶液を用いてキャリブレーション曲線を作った。三重に測定を行なった。
示差走査熱量分析(DSC)
0%、45%及び60%RHにおいて平衡化させた凍結乾燥イヌリンのガラス転移温度(Tg)を、変調(modulated)DSCにより決定した(DSC 2920示差走査熱量計,TA instruments,Gent,Belgium)。60秒毎の±0.318℃の変調振幅及び2℃/分の加熱速度を用いた。測定の間、試料セルを35mL/分の流量における窒素でパージした。反転熱流(reversing heat flow)対温度の曲線における屈曲の中点をTgと理解した。Tgは二重に決定された。
非晶質イヌリンの物理的安定性
非晶質イヌリンの物理的安定性を評価するために、凍結乾燥により得られる非晶質イヌリンの多孔質ケークをそれぞれ45%又は60%RHにおいて状態調節された気候室(climate chambers)中に移すことにより、20℃においてそれらを加湿した。平衡化の後、試料を、それらが変化しないままであるか又は気泡破壊されたか、視覚により判断した。
動的蒸気収着
凍結乾燥されたイヌリンの水収着等温線(isotherm)を、重量法収着分析器(DVS−1000 Water Sorption Instrument,Surface Measurement Systems Limited,London,UK)を用い、周囲圧力及び25℃において測定した。イヌリンによる水の吸収を0%から90%RHまで、10%RHの間隔で測定した。初期試料重量は約10mgであった。10分間で重量の変化が0.9μg未満であった時、平衡に達したと仮定した。
水中における溶解度
純粋な水を過剰のTHCに加えた。得られる分散液を20℃で、磁気攪拌機を用いて攪拌した。3日後、分散液を遠心し、上澄み液中のTHCの濃度を210nmの波長において分光光度的に決定した。試料をエタノールで希釈した。エタノール中の既知の濃度のTHCの溶液(1.244〜12.44μg/mL)を用いてキャリブレーション曲線を確定した。
動的蒸気収着
イヌリンに関して上記に記載した方法に従って、THCの水収着を決定した。THCをメタノール中に溶解してからそれをDVS−1000計器中に置いた。乾燥窒素流への最初の暴露の間にメタノールは蒸発した。溶媒の約90%が蒸発したらすぐに、追加のTHC溶液を試料−カップに加えた。15mgの純粋なTHCが試料カップ中に存在するまで、この手順を繰り返した。最後のメタノールの蒸発の後、相対湿度を10%の間隔で0%から90%に上昇させた。
示差走査熱量分析(DSC)
THCの熱的挙動をmDSCにより決定した。60秒毎の±0.318℃の変調振幅及び2℃/分の加熱速度を用いた。測定の間、試料セルを35mL/分の流量における窒素でパージした。純粋なTHCの小塊を試料カップ中に置いた。初期の冷却の後、試料を第1に50℃まで走査した。この方法で小塊を試料皿の底全体に及んで広げ、それにより第2の走査の間に熱伝達のために利用できる面積を増加させることができた。次いで試料を−40℃まで冷却し、350℃に加熱した。
噴霧乾燥又は凍結乾燥のための溶液の調製
噴霧乾燥のために3種類の配合物及び凍結乾燥のために1種類の配合物を調製した(表2)。イヌリンを水中に及びTHCを適したアルコール中に個別に溶解することにより、配合物5、6、9及び12を調製した。
Buechi190ミニスプレードライヤー(Buechi,Flawil,Switzerland)を用いて噴霧乾燥を行なった。典型的な操作条件は以下の設定に従うものであった:窒素−ガス流入温度:148℃、これは87℃の流出温度を与えた,乾燥空気流 525L/時,アスピレーター流設定:20,及びポンプ制御設定:6.噴霧乾燥の後、形成された粉末を50mLのびん中に集め、約15分間窒素をフラッシングした。生成物を−18℃で保存した。
凍結乾燥
凍結乾燥は、ChristモデルAlpha2−4凍結乾燥機(Salm en Kipp,Breukelen,The Netherlands)を用いて行なわれた。典型的な実験において、20mLのガラスバイアルに2〜5mLの溶液を入れた。溶液を液体窒素中で凍結させ、続いて−30℃の棚温度、−53℃のコンデーサー温度及び0.220ミリバールの圧力において1〜3日間凍結乾燥した。続いて6時間、棚温度を徐々に20℃に上げ、圧力を徐々に0.05ミリバールに下げた。試料を少なくとも1日、真空デシケーター中に保存した。
表3に示す5種類の条件下で試料を保存した。種々の時間間隔において試料を採取し、HPLCにより非分解THCの量を決定した。純粋なTHC及びTHCとイヌリンの物理的混合物を標準として用いた。純粋なTHCの試料は以下の通りに作られた。720.5mgのTHCを20.00mLのメタノール中に溶解した。この溶液の70μLを、24mmの直径を有するガラスバイアル中に移した。続いて乾燥窒素流中で溶媒を蒸発させ、バイアル中に2.52mgの純粋な窒素を残した。物理的混合物は、24mmの直径を有するバイアル中に約192mgのイヌリンを量り込むことにより調製された。続いて36.025mg/mLのTHCのメタノール性溶液の200μLを加え、4.0質量%(% by mass)のTHCを含有する混合物を得た。
HPLCにより試料を分析した。それらは以下の通りに調製された。試料にメタノールを加えた。10分の超音波処理は、生成物をメタノール全体に分散させた。かくして得られる懸濁液を手で振った。抽出から2日後、試料を採取した。試料を遠心し、上澄み液をメタノールで希釈した。標準実験において、超音波処理はTHCの分解を引き起こさないことが示された。2日間の抽出の間、THCの有意な分解は測定されなかった。Photodiode Array UV−VIS Detector(Shimadzu SPD−M6Aモデル)及びChrompack Nucleosil 100 C18カラム(4.6x250mm)が備えられたISCOモデル2350システムを用いた。Kontron Instruments HPLC 360 Autosamplerを用いて試料(20μL)を注入し、メタノール/水=86/14(v/v)の混合物を用いて溶離させた。流量は1.5mL/分であった。吸光度を214nmで測定した。SPD−MXAソフトウェアを用い、集められたデータを分析した。未処理のTHCのクロマトグラム中で、7.5分の保持時間において大きなピークが観察された。故意に部分的に分解させたTHCのクロマトグラム中で、7.5分の保持時間におけるピークは大きさが減少したが、それより短い保持時間において新しいピークが現れた。7.5分の保持時間におけるピークはΔ9−THCに帰せられた。他のピークは分解産物に帰せられた。処理された試料中の(非−分解)THCの含有率を、7.5分の溶離時間におけるピーク下の面積から計算した。メタノール中の既知の濃度(0〜122μg/mL)のTHCの溶液を用いてキャリブレーション曲線を確立した。すべてのHPLC−実験中にいくつかのキャリブレーション点が含まれた。この目的のために用いられた溶液は、4℃において2週間の間に有意な分解を示さなかった。測定は少なくとも二重に行なわれた。
イヌリンの物理−化学的特性化
用いられたイヌリンの物理−化学的特性を表4にまとめる。
溶解度
THCの溶解度は1μg/mL未満(約0.5μg/mL)であることが見出された。
動的蒸気収着
純粋なTHCは、90%RHへの暴露の後にわずか0.3%の水を吸収することが見出された。この水吸収の程度は、THC中への吸収ではなくてTHC上への吸着に帰せられ得る。
示差走査熱量分析
THCのサーモグラムにおいて、10℃のTgが見出された。さらに200℃における開始点を有する吸熱ピークが見出された。熱力学的観点から、Tgのわずか上の温度で結晶化が起こることが予測される。しかしながら、THCが容易に結晶化しないことが知られている。結局、周囲温度においてTHCはゴム状もしくは液体状態にある。吸熱ピークは蒸発による。
スプレー乾燥又は凍結乾燥のための水−アルカノール溶液
水中のイヌリンの溶液に3種類の適切なアルコールを加えた。得られる溶液がどの位の時間、透明のままであるかを決定した。1gのイヌリンを4mLの水中に溶解した後、水及び/又はアルコールを10mLの合計容量まで加え、10% w/v溶液を得た。かくしてアルコールの最高濃度を得た。THCを問題のアルコール中に溶解した。続いてアルコール及び/又は水を加えて0.4% w/v溶液を得た。安定な溶液(材料及び方法において定義)を得るのに必要な組成を表5に示す。
乾燥後のTHCの回収
噴霧乾燥された試料中のTHCの量は、調製の直後、予測より少なかった。約50%の最初の回収率が見出された。噴霧ガス流及びヒーターからのガス流の両方を窒素に換えた後、回収率は75%に増加した。凍結乾燥の場合、乾燥手順の後の試料中にTHCの予測量の100%が見出された。
走査型電子顕微鏡分析
噴霧乾燥された生成物の走査型電子顕微鏡分析(SEM)写真は、小粒子の凝集物の存在を示した。1〜5μmの直径を有するこれらの粒子は中空であった。噴霧乾燥された粒子の小さい寸法及び低下した密度は、吸入のための乾燥粉末調剤への加工のためにそれらを優れたものとする。参照生成物(同じ条件下で且つ同じ溶媒を用いて噴霧乾燥された、THCを含まないイヌリン)のSEM写真は、差を示さなかった。THC含有試料の粒子の表面上にTHCの点は認められず、THCがイヌリンマトリックス内に導入されていることを示す。
試料を、O2を含むか又は低O2(図において窒素と示される)における条件に、それぞれ20℃及び47℃において暴露した。さらにそれらを、前にまとめた通り、20℃において2種類の湿度に暴露した。噴霧乾燥された生成物は、それらが噴霧乾燥機から集められた後、わずかな色の変化を示した。
参照バッチ
イヌリンの安定化能力を調べるために、上記に示したデータを、同じ化学的及び物理的構造を有するが、イヌリンを含有しないバッチと比較しなければならない。これは、参照バッチが個別のイヌリン分子、実際にはTHCの蒸気から成ることを意味する。これは実際的でないので、2つの他の参照−バッチを調製した:約4%のTHC及び96%の未処理イヌリンを含有する物理的混合物ならびに純粋なTHC。結果をそれぞれ図7及び8に示す。
Claims (26)
- 天然のカンナビノイド化合物ならびに糖、糖アルコール、複数の糖の混合物又は複数の糖アルコールの混合物のガラスを含んでなり、天然のカンナビノイド化合物がゲスト−ホスト錯体(guest−host complex)を形成せずに単分子封入物として糖ガラス中に導入されていることを特徴とする製薬学的組成物。
- 該糖又は複数の糖の混合物が非−還元糖又は複数の非−還元糖の混合物であることを特徴とする請求項1に記載の製薬学的組成物。
- 該天然のカンナビノイド化合物がΔ9−テトラヒドロカンナビノールであることを特徴とする請求項1又は2に記載の製薬学的組成物。
- 該糖ガラスが通常の環境条件において50℃より高いガラス転移温度を有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の製薬学的組成物。
- 該糖又は複数の糖の混合物がフルクタン又は複数のフルクタンの混合物であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の製薬学的組成物。
- 該フルクタン又は複数のフルクタンの混合物がイヌリン又は複数のイヌリンの混合物である請求項5に記載の製薬学的組成物。
- 該イヌリン又は複数のイヌリンの混合物が6より大きいDPを有するイヌリン又は各イヌリンが6より大きいDPを有する複数のイヌリンの混合物であることを特徴とする請求項6に記載の製薬学的組成物。
- 該イヌリン又は混合物中の各イヌリンが10〜30のDP有することを特徴とする請求項6又は7に記載の製薬学的組成物。
- 該イヌリン又は混合物中の各イヌリンが15〜25のDPを有することを特徴とする請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 錠剤、カプセル、ロゼンジ、浣腸、座薬、経皮的投与のための製品、肺的投与のための粉剤又は皮下もしくは筋肉内投与のためのロッド(rod)もしくは懸濁剤の形態における請求項1〜9のいずれか1項に記載の製薬学的組成物。
- 錠剤が通常の経口用錠剤、舌下用錠剤、頬用錠剤又は口内崩壊性もしくは溶解性錠剤である請求項10に記載の製薬学的組成物。
- 経口的投与が意図されている請求項10又は11に記載の製薬学的組成物。
- 肺的投与が意図されている請求項10に記載の製薬学的組成物。
- 天然のカンナビノイド化合物ならびに糖、糖アルコール、複数の糖の混合物又は複数の糖アルコールの混合物のガラスを含んでなり、天然のカンナビノイド化合物がゲスト−ホスト錯体を形成せずに単分子封入物として糖ガラス中に導入されている製薬学的組成物の調製法であって、
a)該天然のカンナビノイド化合物を水中に可溶性の有機溶媒中に溶解し、該糖、糖アルコール、複数の糖の混合物又は複数の糖アルコールの混合物を水中に溶解し;
b)溶解されたカンナビノイド化合物及び溶解された糖、糖アルコール、複数の糖の混合物又は複数の糖アルコールの混合物を、十分に安定な混合物が得られるような方法で混合し;
c)該混合物を凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥又は超臨界乾燥する
ことを特徴とする方法。 - 該糖又は複数の糖の混合物が非−還元糖又は複数の非−還元糖の混合物であることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 該天然のカンナビノイド化合物がΔ9−テトラヒドロカンナビノールであることを特徴とする請求項14又は15に記載の方法。
- 該糖又は複数の糖の混合物がフルクタン又は複数のフルクタンの混合物であることを特徴とする請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 該フルクタン又は複数のフルクタンの混合物がイヌリン又は複数のイヌリンの混合物である請求項17に記載の方法。
- イヌリン又は複数のイヌリンの混合物が6より大きいDPを有するイヌリン又は各イヌリンが6より大きいDPを有する複数のイヌリンの混合物であることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 該有機溶媒がC1−C6アルコールであることを特徴とする請求項14〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 該有機溶媒がC 2 −C 4 アルコールであることを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 該アルコールがエタノール、n−プロパノール及びt−ブチルアルコールより成る群から選ばれることを特徴とする請求項21に記載の方法。
- 該アルコールがt−ブチルアルコールであることを特徴とする請求項22に記載の方法。
- 該製薬学的組成物が凍結乾燥により調製されることを特徴とする請求項14〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 該製薬学的組成物をさらに錠剤、カプセル、ロゼンジ、浣腸、座薬、経皮的投与のための製品、肺的投与のための粉剤又は皮下もしくは筋肉内投与のためのロッドもしくは懸濁剤に加工することを特徴とする請求項14〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 錠剤が通常の経口用錠剤、舌下用錠剤、頬用錠剤又は口内崩壊性もしくは溶解性錠剤である請求項25に記載の方法。
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