HRP20040816A2 - Stabilized natural cannabinoid formulation - Google Patents
Stabilized natural cannabinoid formulation Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040816A2 HRP20040816A2 HR20040816A HRP20040816A HRP20040816A2 HR P20040816 A2 HRP20040816 A2 HR P20040816A2 HR 20040816 A HR20040816 A HR 20040816A HR P20040816 A HRP20040816 A HR P20040816A HR P20040816 A2 HRP20040816 A2 HR P20040816A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- sugar
- mixture
- inulin
- pharmaceutical preparation
- alcohol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 18
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 87
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 83
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 71
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N (2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 6
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims 5
- 229940095399 enema Drugs 0.000 claims 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims 2
- 229940095694 transdermal product Drugs 0.000 claims 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 abstract description 76
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 abstract description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 10
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 10
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 5
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000723343 Cichorium Species 0.000 description 3
- 235000007542 Cichorium intybus Nutrition 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 THC Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 244000115658 Dahlia pinnata Species 0.000 description 2
- 235000012040 Dahlia pinnata Nutrition 0.000 description 2
- 240000008892 Helianthus tuberosus Species 0.000 description 2
- 235000003230 Helianthus tuberosus Nutrition 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N fructose group Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 238000002221 gravimetric sorption analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000000352 supercritical drying Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)acetic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,4-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1O WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208838 Asteraceae Species 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000234280 Liliaceae Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na farmaceutske formulacije stabiliziranih prirodnih kanabinoidnih spojeva, posebice na Δ9-tetrahidrokanabinol (THC). Ovaj izum nadalje se odnosi na postupak za pripremanje spomenutih formulacija.
Prirodni kanabinoidni spojevi, koji se mogu dobiti iz nekoliko prirodnih izvora, ali koji se inače uobičajeno dobijaju iz Cannabis sativa, mogu se koristiti kao terapeutski agensi za tretman velikog broja bolesti. Pregledna literatura kanabinoidnih spojeva je knjiga Cannabis urednika David T. Browna u izdanju Harwood Academic Publishers 1998, ISBN 90-5702-291-5. Dobar primjer prirodnih kanabinoidnih spojeva je spoj THC, koji je na tržištu poznat kao Marinol® (generičko ime mu je dronabinol). Trenutačno, THC je formuliran kao mekana želatina za oralnu primjenu u kojemu je lijek otopljen u ulju. Nedostatak ove formulacije je to što THC nije stabilan. Kao posljedica toga, mora se skladištiti na niskim temperaturama (4 °C). Jasno je da niska stabilnost nekog spoja te potreba da se njegova farmaceutska formulacija skladišti u hladnjaku predstavlja ozbiljan nedostatak za taj farmaceutski produkt.
Cilj ovoga izuma je da osigura formulacije za nestabilne prirodne kanabinoidne spojeve, poput THC, koje poboljšavaju stabilnost spojeva na takav način da ih se može skladištiti u uvjetima sobne temperature duže vremena. Nadalje je dodatni cilj ovoga izuma da osigura postupak za dobivanje supstance lijeka u obliku suhog praha. Suhi prah nudi mogućnost razvijanja dozne formulacije tj. formulacije suhog praha za pličnu dostavu te tablete za oralnu ili podjezičnu primjenu.
WO9932107 razotkriva uporabu ciklodekstrina za otapanje THC u bifaznom sustavu dostave ili sustavu dostave pomoću mikrosfera. Akcija otapanja pomoći ciklodekstrina uzrokovana je zahvaljujući nastanku takozvanih inkluzijskih komplekasa ili komplekasa gost-domaćin. Cilj predmeta iz WO9932107 je otapanje THC kako bi se pospiješila apsorpcija iz nosne šupljine. Međutim, u spomenutoj prijavi ništa nije razotkriveno u svezi sa stabilnošću formulacije s THC. Unaprijed se ništa ne može zaključiti oko stabilizirajućeg učinka formulacije s kompleksima gost-domačin tim prije što je stručnjacima već poznato da ovi kompleksi ponekad imaju stabilizirajući učinak, ali u drugim slučajevima dovode do kvarenja aktivnog spoja zahvaljujući katalitičkih učinaka. Nadalje ciklodekstrini imaju i taj nedostatak da uzrokuju iritaciju mukoze kada se primijenjuju kao nosna ili plična formulacija. Derivati ciklodekstrina koji imaju karakteristike surfaktanta posebno su iritantni za mukozna tkiva.
WO9736577 opisuje uporabu suhih krutih lipidnih pripravaka korisnih za oralnu dostavu lipofilnih spojeva, poput prirodnih kanabinoida, gdje spomenuti kruti lipidni pripravci obuhvaćaju, osim aktivnu supstancu, i krutu mast te fosfolipid. Cilj ovakvog pripravaka je pojačavanje oralne biodostupnosti, ali ne i pojačavanje stabilnosti aktivne supstance.
WO0078817 razotkriva stabilizaciju alkalnih fosfataza sušenjem proteina iz čiste vodene otopine u prisutnosti inulina, koji je oligosaharid. Tijekom sušenja protein je inkapsuliran monomolekularno pomoću matriksa koji se sastoji od amorfnog inulina, koji se pak nalazi u stanju glazure (staklasto stanje). Između ostalog, stabilizacija je postignuta zbog toga što je protein glaziran (staklast) te zaštićen od ostatka sredine (medija). Alkalne fosfataze su, međutim hidrofilne molekule vrlo pogodne za otapanje u vodi te se ne mogu formulirati izravno iz vodene otopine. Nadalje, stabilizacija se posebice odnosi na zaštitu tercijarne i kvaterne strukture proteina, koji je presudna za njegovu enzimatsku aktivnost.
WO 9118091 opisuje uporabu nereducirajućih šećernih molekula, posebice monoglikozida poput maltitola, lactitola i palatinita kako bi se zaštitila stabilnost enzima, poput restrikcijske endonukleaze Pst I, te protutijela koja su hidrofilne molekule. Prema ovoj patentnoj aplikaciji stabilizirani enzimi mogu se priređivati miješanjem enzima s šećerom te s odgovarajućim puferom, nakon čega slijedi sušenje na zraku. Postupak se ne može koristiti za liofilne spojeve, poput spojeva koji ne mogu biti otopljeni u odgovarajučoj količini polarnog sustava. Maltitol i laktitol imaju temperature prijelaza u glazure od 44 °C (Y. Roos, Carbohydrate Research 1993, 238, 39-48) i 33 °C u suhim uvijetima.
Na opće iznenađenje pronađeno je da se također i visoko liofilni spojevi, poput prirodnih kanabinoidnih spojeva, mogu stabilizirati protiv oksidacije i izomerizacije inkorporiranjem u šećerne glazure ili glazure od šećernih alkohola pomoću mehanizma spomenutog ranije. Nadalje, pronađeno je da tehnologija šećerne glazure također vodi ka poboljšanja biodostupnosti. Budući da su prirodni kanabinoidni spojevi inkorporirani monomolekularno, stopa otapanja ovih spojeva ovisit će o stopi otapanja šećerne glazure. Budući je stopa otapanja šećerne glazure puno veća od iste od prirodnih kanabinoidnih spojeva, lijek će biti dostupan membrani koja ga apsorbira puno brže.
U prvotnoj izvedbi ovoj izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže prirodne kanabinoidne spojeve te glazure od šećera ili šećernog alkohola ili mješavinu šećera ili šećernih alkohola, karakrerizirani time da je prirodni kanabinoidni spoj inkorporiran u šećer kao monomolekularna inkapsulacija bez da nastaje kompleks gost-domaćin. Spoj je inkorporiran u šećernu glazuru tada kada uistinu nastane monomolekularna inkluzija svake molekule kanabinoida u šećernom matriksu. Na taj način nastao sustav za dostavu, prema izvedbi izuma, može se smatrati monofaznim sustavom. Prirodne kanabinoidne molekule su nasumično orijentirane unutar šećerne glazure. Suprotno kompleksima gost-domaćin, poput onih s ciklodekstrinima, nakon što se kompleksi iz ovog izuma otope, interakcija između kanabinoidnih spojeva i otopljenih molekula šećera nestaje.
Inkorporacija kanabinoidnih spojeva u šećernu glazuru rezultirat će smanjenjem prijelazne temperature glazure (Tg), nestankom Tg kanabinoidnog spoja, te povečanjem stope topivosti kanabinoidnog spoja. Nadalje, skening elektronska mikroskopija može pokazati da li je spoj inkorporiran. Najpoželjniji prirodni kanabinoidni spoj je THC.
Kako bi se osigurala najviša stabilnost, prijelazna temperatura šećerne glazure (Tg) najpoželjnije je da bude iznad 50 °C u normalnim uvjetima okolnog medija te da ima tendenciju kristaliziranja. Normalni uvjeti okolnog medija su definirani kao oni od 20 do 25 °C i s najviše 40% relativne vlage (RV).
U okvirima ovoga izuma izraz "prirodni kanabinoidni spojevi" uključuje neprirodne derivate kanabinoida koji se mogu dobiti derivatizacijom prirodnih kanabinoida i koji su korisni poput prirodnih kanabinoida.
U okvirima ovoga izuma izraz šećer uključuje polišećere, a izraz šećerni alkohol uključuje polišećerne alkohole. Najpoželjniji šećeri ovoga izuma su nereducirajući šećeri. Nereducirajući šećer je onaj šećer koji nema ili koji ne može formirati reaktivne aldehidne ili keto skupine. Primjeri nereducirajućih šećera su trehaloza i fruktani poput inulina.
Najpoželjniji nereducirajući šećeri koji se mogu koristi u ovom izumu su fruktani ili mješavine fruktana. Podrazumijeva se da fruktan označava bilo kojeg oligo- ili polisaharida koji sadrži mnoštvo jedinica anhidrofruktana. Fruktani mogu imati polidisperzno razdvajanje dužine lanca, te mogu imati ravan ili razgranat lanac. Najpoželjnije je da fruktani sadrže uglavnom ß-1,2 veze, poput inulina, ali također mogu sadržavati i ß-2,6 veze, poput levana. Pogodni fruktani mogu dolaziti iz prirodnih izvora, ali također mogu i biti takvi koji sadrže modifikacije. Primjeri modifikacija su reakcije poznate ponajviše po tome što dovode do produživanja ili skraćivanja dužine lanca. Dodatno, prirodni polisaharidi, ali također i industrijski priređeni polisaharidi, poput produkti hidrolize koji imaju skraćene lance te fruktuinirani produkti s modificiranim lancima su pogodni za ovaj izum. Reakcija hidrolize koja dovodi do fruktana koji ima reduciranu dužinu lanca može se provesti enzimskim putem (primjerice s endoinulazom), kemijskim putem (primjerice s vodenom kiselinom), fizičkim putem (primjerice termalno) ili pomoći hidrogenog katalizatora (primjerice s kiselim ionskim izmjenjivačem). Fruktuinacija fruktana, poput inulina, može se provesti između ostalog pomoću kristaliziranja pod niskim temperaturama, odvajanja na kolonskom kromatografijom, membranskom filtracijom te selektivnom precipitacijom s alkoholom. Ostali fruktani, poput fruktana s dugim lancima, mogu se dobiti, primjerice preko kristalizacije iz fruktana iz kojih su odstranjeni mono i disaharidi. Fruktani čiji je lanac enzimski produljen također mogu služiti u ovom izumu. Nadalje, mogu se koristiti i reducirani fruktani, a to su fruktani čije su kranje reducirajuće skupine, uobičajeno skupine fruktoze, bile reducirane, primjerice s natrij borohidridom, ili vodikom u prisutnosti katalizatora s prijelaznim metalom. Fruktani koji su bili kemijski modificirani, poput križno spojenih fruktana i hidroalkiliranih fruktana, također se mogu koristiti. Prosječna dužina lanca u svih ovih fruktana je izražena u prosječnom broju stupnjeva polimerizacije (DP). Kratica (DP) se definira kao prosječan broj šećernih jedinica u oligo- ili polimeru.
Još poželjniji reducirajući šećeri u ovom izumu su inulini ili mješavine inulina. Inulini su oligo- i polisaharidi, koji se sastoje od fruktoznih jedinica povezanima ß-1,2 vezama s α-D-glukopiranoznom jedinicom za reducirajući kraj molekule te se sreću u različitim stupnjevima polimerizacije (DP). Najpoželjniji inulini su inulini s DP koji je veći od 6 ili mješavine inulina gdje svaki inulin ima DP veći od 6. Još poželjniji su inulini ili mješavine inulina s DP između 10 i 30. Ipak najpoželjniji su inulini ili mješavine inulina s DP između 15 i 25. Inulini se javljaju između ostalog u korijenima i gomoljima biljaka iz porodica Liliaceae i Compositae. Najvažniji izvori za proizvodnju inulina su Jeruzalemske artičoke, korijeni dalije i cikorije (vodopije). Industrijska proizvodnja uglavnom započinje s korijenom cikorije. Glavna razlika između inulina koji dolaze iz različitih prirodnih izvora leži u stupnju polimerizacije (DP), koji može varirati od oko 6 za Jeruzalemsku artičoku do 10-14 za korijen cikorije te više od 20 za karijen dalije. Inulin je oligo- ili polisaharid koji u amorfnom stanju ima poželjne fizičko-kemijske karakteristike za primjenu u obliku pomoćne supstance u farmaceutskim formulacijama. Ove fizičko-kemijske karakteristike su: (prilagodljiva) prijelazna temperatura glazure, to što ne sadrži reducirajuće aldehidne skupine te uobičajenu nisku stopu kristalizacije. Nadalje, inulin nije toksičan ili skup.
Omjer težine prirodnog kanabinoidnog spoja prema šećeru ili šećernom alkoholu tipično je u rasponu između 1:5 do 1:100, poželjnije je da bude u rasponu između 1:10 i 1:50, a najpoželjnije je da bude u rasponu između 1:12 i 1:25.
Farmaceutski pripravak prema ovoga izuma može se nadalje procesirati u tablete poput uobičajene oralne tablete, podjezične tablete, usne tablete ili tablete koja se raspada ili otapa u ustima, kapsule, pastile, klistira, supozitorija, produkta za trensdermalnu primjenu, praha za plućnu primjenu, ili suspenzije za subkutanu ili intramišićnu primjenu. Ove formulacije su poznate stanju tehnike, a stručnjaci će lako moći proizvesti pripravak prema ovom izumu u poželjnom obliku primjene. Poželjne formulacije su one namjenjene za oralnu ili plučnu primjenu.
Odgovarajuća tehnika za pripremu šećernih glazura prema ovome izumu je sušenje smrzavanjem. Također se mogu primijeniti i ostale tehnike sušenja, poput sušenja sprejanjem, sušenja u vakuumu i super kritičnog sušenja. Prvi korak za pripremu šećernih glazura s inkorporiranim prirodnim kanabinoidnim spojevima pomoći ovih tehnika je da se priredi otopina u kojoj su obje supstance otopljene. Međutim, zbog hidrofilne prirode šećera i lipofilne prirode kanabinoidnih spojeva, ove spojeve je teško otopiti u istom otapalu sa šećerima. Pronađeno je da se ovaj problem može riješiti primjenom mješavine otapala. Voda je dobro otapalo za šećere i šećerne alkohole, dok različita organska otapala poput alkohola su dobra otapala za prirodne kanabinoidne spojeve. Budući se voda i alkoholi mješaju vrlo dobro lako je pretpostaviti da će određeni odnos voda/alkohol otopiti obje supstance do određene granice.
Stoga ovaj izum se također odnosi na postupak za pripremu farmaceutskog pripravka koji sadrži prirodni kanabinoidni spoj te glazuru šećera ili mješavine šećera gdje je prirodni kanabinoidni spoj inkorporiran u šećernom glazuru u obliku monomolekularne inkapsulacije bez da nastaje kompleks gost-domaćin, karakteriziran time
a) da je spomenuti prirodni kanabinoidni spoj otopljen u organskom otapalu koje je topljivo u vodi, a spomenuti šećer ili mješavina šećera su otopljeni u vodi;
b) da su otopljeni kanabinoidni spoj i otopljeni šećer ili mješavina šećera otopljeni na takav način da je dobivena zadovoljavajuće stabilna mješavina;
c) da su spomenute mješavine osušene smrzavanjem, sprejanjem, vakuumom ili super kritičnim sušenjem.
Organska otapala koja su pogodna za formiranje stabilne mješavine sa šećerom, vodom i prirodnim kanabinoidnin spojem su ona otapala koja se mješaju s vodom poput dimetilsulfoksida (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrila, etilacetata i nižih alkohola. Budući se otapala moraju odstraniti pomoći sušenja sprejanjem ili sušenjem u hladnom, poželjno je da otapala također imaju prikladan tlak para kod temperature sušenja. Stoga su najpoželjniji niži alkoholi koji su definirani kao C1-C6 alkoholi, gdje alkilni lanac može biti razgranat ili nerazgranat. Još su poželjniji C2-C4 alkoholi poput etanola, n-propilnog alkohola i t-butilnog alkohola. Ipak, najpoželjnije otapalo je t-butilni alkohol.
Odnosi između kanabinoidnih spojeva, otapala, vode i šećera ili mješavine šećera trebaju biti odabrane tako da se dobije dovoljno stabilna otopina. Prema želji ponekad se može dodati surfaktant kako bi se poboljšala stabilnost. Otopina se može nazvati zadovoljavajuće stabilnom ako je bez grudica (ako ostaje bistra) tijekom razdoblja pripremanja tj. unutar 120 minuta, 60 minuta, 30 minuta ili 10 minuta. Za proces sušenja sprejanjem tipično vrijeme pripreme je 30 minuta. Za sušenje smrzavanjem otopina treba biti prozirna dok se ne smrzne. Tipično vrijeme tog procesa je 10 minuta.
Najpoželjnija količina vode nakon procesa sušenja je ispod 3%. Najpoželjnija količina otapala je ispod 3%. Stručnjaku će biti jasno da se vrijeme koje je potrebno za sušenje može izvesti iz parametara poput debljine uzorka, temperature uzorka, tlaka te temperature kondenzora.
Premda uporaba procesa sušenja sprejanjem za pripremu šećernih glazura kanabinoidnih spojeva dovodi do značajnog poboljšanja stabilnosti spojeva, najbolji rezultati se postižu pomoću procesa sušenja smrzavanjem. Stoga, najpoželjniji postupak za sušenje u ovom izumu je sušenje smrzavanjem.
U prvoj fazi procesa sušenja smrzavanjem otopina se zaledi. Poželjno je da se prva faza izvodi hitro te ona treba smanjiti temperaturu uzorka do ispod Tg', koja je temperatura smrznute koncentrirane frakcije (vidi D.L. Teagarden, Eur. J. Pharm. Sci., 15, 115-133, 2002). Sušenje smrzavanjem ispod Tg' dovodi do nastanka porozne smjese dok kolabirana smjesa nastaje iznad temperature Tg'. Porozna smjesa je poželjnija zbog toga jer se može lakše procesirati u takozvani prah za tabletiranje ili formuliranje za plućnu dostavu. Štoviše, sušenje iznad Tg' može dovesti do kristalizacije šećera. To bi spriječilo inkorporaciju lijeka u glazuru, a to će konačno dovesti do smanjenja stabilizacije.
Slijedeći primjer je namjenjen daljnjem i detaljnijem ilustriranju izuma pa se stoga ovaj primjer ne treba smatrati kao bilo kakvo ograničenje okvira ovoga izuma.
Primjer 1. Priprema i svojstva inulinskih glazura Δ9-tetrahidrokanabinola.
Materijali
Inulin, tip TEX!803 nabavljen je kod Sensusa, Roosendaal, Nizozemska. Pročišćeni Δ9-tetrahidrokanabinol (THC) poklon je Unimeda. Sve ostale kemikalije su bili reagensne ili analitičke kakvoće te su kupljene kod komercijalnih nabavljača.
Metode
Fizičko-kemijska karakterizacija inulina
Određivanje stupnja polimerizacije inulina
Prosječni stupanj polimerizacije (DP) inulina određen je na slijedeći način: otopina inulina je zakiseljena do pH 1.45 dodavanjem 3 N HCl. Nakon toga, temperatura je bila podignuta na 80 °C kako bi se inulin degradirao do fruktoze i glukoze. Nakon hlađenja do sobne temperature, pH je podešen na 6-8 dodavanjem 1.5 M NaOH. Omjer fruktoza/glukoza bio je određen pomoću HPLC-a. Korištena je kolona Aminex HPX-87C. Uzorci su eluirani s MilliQ-voda na 80 °C kod protoka od 0.6 mL/min. Detektor IR je bio korišten kako bi se mjerile količine fruktoze i glukoze. DP je omjer sadržaja fruktoze i sadržaja glukoze plus jedan.
Određivanje broja reducirajućih skupina
Broj reducirajućih skupina bio je određen pomoću testa Sumner prema slijedećoj proceduri. Priređena je otopina od 20 g NaK-tartarat tetrahidrata, 1 g dinitrosalicilne kiseline, 1 g NaOH i 200 mg fenola u 100 mL vode. Volumenu od 1.5 ml ove otopine, dodan je 1.0 mL vodene otopine koja sadrži šećer koji će biti analiziran. Nakon toga, 100 μL svježe priređene otopine 0.24 M Na2SO3 u vodi je dodano mješavini. Tako nastala mješavina je vorteksirana i ostavljena u vodenoj kupelji na 95 °C. Nakon 15 min, uzorci su izvađeni iz vodene kupelji te ostavljeni da se ohlade na sobnoj temperaturi. Gašenje uzoraka bilo je izmjereno kod 620 nm. Kalibracijska krivulja bila je načinjena koristeći se vodenom otopinama glukoze u rasponu koncentracije od 0.10-1.00 mg/mL. Mjerenja su ponovljena tri puta.
Diferencijalna skening kalorimetrija (DSC)
Temperatura prijelaza glazure (Tg) inulina koji je bio osušen smrzavanjem te ekvilibriran na 0%, 45% i 60% relativne vlage (RV) bila je određena pomoći prilagođene DSC (DSC 2920 differential scanning calorimeter, TA instruments, Gent, Belgija). Korištena je prilagođena amplituda od ± 0.318 °C svakih 60 sec te stopa grijanja od 2 °C/min. Tijekom mjerenja, komorica za uzorak je pročišćena s dušikom kod stope protoka od 35 mL/min. Središnja točka deflekcije u obrnutom tijeku topline naspram tempearturne krivulje bila je uzeta kao Tg. Tg je bila određena dva puta.
Temperatura prijelaza glazure smrznute koncentrirane frakcije (Tg') od 9.6% w/v otopine inulina u 60/40 v/v mješavine voda/butilni alkohol bila je mjerena pomoću konvencionalne DSC. Otopine su ohlađene do -70 °C sa stopom hlađenja od 10 °C/min. Nakon toga uzorci su grijani do 40 °C sa stopom od 2 °C/min. Tijekom ovih mjerenja komorica za uzorke je bila pročišćena s helijem kod stope protoka od 35 mL/min. Središnja točka deflekcije u obrnutom tijeku topline naspram tempearturne krivulje bila je uzeta kao Tg'. Tg' je bila određena dva puta.
Fizička stabilnost amorfnog inulina
Kako bi se odredila fizička stabilnost amorfnog inulina, porozne smjese amorfnog inulina dobivene sušenjem pomoću smrzavanja bile su navlažene na temperaturi od 20 °C tako da ih se postupno prenosilo u odjeljke koji su bili klimatizirani te u kojima je relativna vlaga bila 45% ili 60%. Nakon ekvilibriranja uzorci su vizualno pregledani kako bi se utvrdilo da li ostaju nepromjenjeni ili su kolabirali.
Dinamička sorpcija pare
Izoterma vodene sorpcije inulina koji je osušen smrzavanjem bila je mjerena u uvijetima ambientalnog tlaka i temperature od 25 °C koristeći se gravimetrijskim analizatorom sorpcije (DVS-1000 Water Sorption Instrument, Surface Measurement Systems Limited, London, UK). Vezanje vode od strane inulina bila je mjerena od 0% do 90% RV s koracima od 10% RV. Početna težina uzorka bila je oko 10 mg. Pretpostavljalo se da je ekvilibrium (ravnoteža) bio dostignut kada je promjena težine bila manja od 0.9 μg tijekom razdoblja od deset minuta.
Fizičko-kemijska karakterizacija THC
Stabilnost u vodi
Čista voda bila je dodana u suvišku prema THC. Nastala disperzija bila je mješana kod temperature od 20 °C koristeći se megnetnom miješalicom. Nakon 3 dana disperzija je centrifugirana a koncentracija THC u supernatantu je određena spektrofotometrijski kod valne duljine od 210 nm. Uzorak je otopljen s etanolom. Kalibracijska krivulja bila je uspostavljena pomoću otopina THC u etanolu poznatih koncentracija (1.244-12.44 μg/mL).
Dinamička sorpcija pare
Sorpcija pare THC bila je određena prema proceduri opisanoj ranije za inulin. THC je bio otopljen u metanolu prije no je bio postavljen u instrument DVS-1000. Tijekom početnog izlaganja tijeku suhog dušika, metanol je uhlapljen. Nakon što je uhlapljeno oko 90% otapala, dodatna otopina THC je dodana u posudu za uzorak. Ova procedura je ponavljana sve dok u posudi za uzorak nije ostalo 15 mg čistog THC. Nakon uhlapljivanja preostalog metanola, relativna vlažnost je bila podizana od 0% na 90% u koracima od 10%.
Diverencijalna skening kalorimetrija (DSC)
Termalno ponašanje THC bilo je određeno pomoću mDSC. Korištena je prilagođena amplituda od ± 0.318 °C svakih 60 sec te stopa grijanja od 2 °C/min. Tijekom mjerenja, komorica za uzorak je bila pročišćena s dušikom kod protoka od 35 mL/min. Grudica čistog THC stavljena je u posudu za uzorke. Nakon početnog hlađenja uzorak je najprije skeniran sve do 50 °C. Na taj način grudica se je mogla rasprostrti preko cijelog dna posude za uzorke te na taj način povećati površinu za prijenos topline tijekom drugog skeniranja. Uzorak je nakon toga bio ohlađen na -40 °C te ponovo ugrijan na 35 °C.
Proizvodnja uzoraka koji sadrže THC
Priprema otopina za sušenje sprejanjem ili sušenje smrzavanjem
Tri različite formulacije bile su pripremljene za sušenje sprejanjem te jedna za sušenje smrzavanjem (Tablica 2). Formulacije 5, 6, 9 i 12 su priređene otapanjem, odvojeno inulin u vodi, a THC u odgovarajućem alkoholu.
Odgovarajući omjer volumena vode/alkohola bio je istraživan testiranjem stabilnosti 10% w/v otopina inulina s različitim omjerom vode/alkohola. Inulin je bio otopljen s različitim količinama vode (3 do 7 mL). Nakon toga dodavane su različite količine alkohola do ukupnog volumena od 10 mL. Za THC je bila provedena ista procedura, ali sada je voda bila dodavana alkoholnim otopinama THC. Otopina je bila ocijenjena zadovoljavajuće stabilnom ukoliko nije bilo prosutno zamućenje tijekom razdoblja pripreme. Za sušenje sprejanjem priređene su šarže koje su zahtijevale do pola sata sprejanja. Stoga otopina treba biti prozirna najmanje tijekom tog razdoblja. Za sušenje smrzavanjem otopina treba biti prozirna sve dok nije smrznuta. U ovom slučaju dovoljno je deset minuta. Nadalje, bilo je istraženo da li se vodena otopina inulina može dodavati vrlo polako ili se treba odmah promiješati.
Tablica 2: Formulacije za sušenje sprejanjem te sušenje smrzavanjem
[image]
Sušenje sprejanjem
Sušenje sprejanjem bilo je provedeno koristeći se mini aparatom za sušenje sprejanjem Büchi 190 (Büchi, Flawil, Švicarska). Tipični uvjeti otvaranja su bili sukladni slijedećem: ulazna temperatura dušika: 140 °C koja daje izlaznu temperaturu od 87 °C, protok zraka za sušenje 525 L/h, podešenost protoka aspiratora: 20 i kontrolna podešenost pumpe: 6. Nakon sušenja sprejanjem, nastao prah je bio sakupljen u bočici od 50 mL te isplahnut s dušikom u trajanju u trajanju od oko 15 minuta. Produkt je bio spremljen na –18 °C.
Sušenje smrzavanjem
Sušenje smrzavanjem je bilo provedeno koristeći se liofilizatorom Christ modela Alpha 2-4 (Salm en Kipp, Breukelen, Nizozemska). U tipičnom eksperimentu, staklene bočice od 20 mL su bile nabijene s 2-5 mL otopine. Otopine su smrznute u tekućem dušiku te nakon toga liofilizirane kod temperature police od –30 °C, te kod temperature kondenzora od –53 °C i tlaka od 0.220 mBar u trajanju od 1-3 dana. Nakon toga, temperatura polica bila je postupno podizana na 20 °C, a tlak je bio postupno smanjivan do 0.05 mBar tijekom 6 sati. Uzorci su spremljeni u vakuumskom eksikatoru najnamje na jedan dan.
Studija stabilnosti uzoraka koji sadrže THC
Uzorci su bili spremljeni u pet različitih tipova uvjeta; prikazani u Tablici 3. U različitim vremenskim intervalima uzorci su uzimani te je pomoću HPLC određivana količina nedegradiranog THC u njima. Čisti THC i fizička mješavina THC s inulinom bili su korišteni kao kontrola. Uzorci čistog THC su bili priređeni kako slijedi. 720.5 mg THC otopljeno je u 20.00 mL metanola. 70 μL ove otopine bilo je prebačeno u staklenu bočicu promjera od 24 mm. Nakon toga otapalo je ostavljeno da ishlapi pod suhim dušikom, nakon čega u bočici ostane 2.52 mg čistog THC. Fizička mješavina bila je priređena vaganjem oko 192 mg inulina u bočicu promjera od 24 mm. Nakon toga dodano je 200 μL otopine THC u metanolu koncentracije 36.025 mg/mL što je dovelo do nastanka mješavine u kojoj od cijelokupne njene mase 4.0% otpada na THC.
Tablica 3: Uvijeti skladištenja uzoraka koji sadrže THC
[image]
THC-analiza
Uzorci su bili analizirani pomoću HPLC-a. Priređeni su kako slijedi. Metanol je dodan uzorcima. Ultrasoničnim tretmanom uzorak je dispergiran kroz metanol. Suspenzija dobivena na ovaj način potresana je ručno. Nakon dva dana ekstrakcije izvađen je uzorak. Uzorak je centrifugiran a supernatant je razrijeđen s metanolom. U kontrolnom eksperimentu pokazano je da ultrasonični tretman nije uzrokovao degradaciju THC. Tijekom dva dana ekstrakcije također nije primječena ozbiljna degradacija THC. Korišten je sistem ISCO modela 2350 koji je bio opremljen s detektorom Photodiode Array UV-VIS (model Shimadzu SPD-M6A) i s kolonom Chrompack Nucleosil 100 C18 (4.6×250 mm). Uzorci (20 μL) bili su injektirani pomoću istrumenta Kontron Instruments HPLC 360 Autosampler te eluirani s mješavinom metanola/vode = 86/14 (v/v). Stopa protoka bila je 1.5 mL/min. Apsorbancija je bila mjerena kod 214 nm. Sakupljeni podaci su analizirani koristeći se kompjutorskim programom SPD-MXA. U kromatogramu netretiranog THC bio je primječen veliki šiljak kod vremena zaostajanja od 7.5 min. U kormatogramu THC koji je bio namjerno parcijalno degradiran šiljak kod vremena zaostajanja od 7.5 min je manji, a na kračim vremenima zaostajanja primjećuju se i drugi šiljci. Šiljak kod vremena zaostajanja od 7.5 min bio je pripisan spoju Δ9-THC. Ostali šiljci su pripisani degradacijskim produktima. Sadržaj (nedegradiranog) THC u procesiranim uzorcima bio je određen iz površine ispod šiljka kod eluacijskog vremena od 7.5 min. Kalibracijska krivulja bila je uspostavljena koristeći se otopinom THC u metanolu poznatih koncentracija (0-122 μg/mL). U svakom ciklusu na HPLC-u bile su uključene pojedine kalibracijske točke. Otopine korištene za ovu svrhu nisu pokazivale značajnu degradaciju tijekom razdoblja od 2 tjedna na 4 °C. Mjerenja su bila provedena najmanje dva puta.
REZULTATI
Fizičko-kemijska karakterizacija inulina
Fizičko-kemijske karakteristike korištenog inulina sažete su u Tablici 4.
Tablica 4: Fizičko-kemijska karakterizacija inulinskih glazura
[image]
Stupanj polimerizacije (DP) od 23 pronađen je za inulin. Zbog nekoliko razloga ova vrijednost se treba gledati samo kao indikacija. Inulin se sastoji od linearnih fruktoznih oligomera povezanih β-D-(2→1) koji završavaju s α-D-(1→2) glukopiranoznim prstenom. Stoga, stupanj polimerizacije (DP) može se izračunati iz omjera glukoza/fruktoza kao što je ovdje i pokazano. Međutim, komercijalno dostupni inulini mogu sadržavati inulinske vrste u kojima je krajna glukozna skupina izrezana. Prisutnost ovih vrsta dovest će do preuveličavanja stupnja polimerizacije (DP). S druge strane komercijalno dostupni inulini mogu sadržavati i male količine glukoze. Prisutnost glukoze može dovesti do podcijenjivanja stupnja polimerizacije (DP).
S obzirom na specifične veze između monosaharidnih prstenova, inulin ne bi trebao sdržavati reducirajuće skupine. Međutim, test Sumner je pokazao da 5.9 ± 0.1% šećernih jedinica inulina korištenih u ovoj studiji sadrži reducirajuće skupine. Prisutnost reducirajućih skupina može se skoro potpuno pripisati inulinskim vrstama iz kojih je krajna glukozna skupina izrezana, premda tomu može doprinjeti također i prisutnost monosaharida. Ovi monosaharidi mogu biti glukoza ili fruktoza. Fruktoza je nereducirajući šećer. Međutim, tijekom testa Sumner, šećer je podvrgnut visokoj temperaturi na kojoj fruktoza lako prelazi u glukozu (Lobry de Bruyn van Ekensteinska preraspodjela). Uistinu, u kontrolnom eksperimentu bilo je pronađeno da je fruktoza iz ovog ekperimenta sadržavala jednu reducirajuću skupinu po molekuli (podaci nisu prikazani). Stoga, izmjerena količina reducirajućih skupina je najvjerojatnije precijenjena.
Temperatura prijelaza glazure (Tg) inulina određena je na 155.4 ± 0.1 °C. Ova vrijednost je uistinu viša no ista vrijednost (Tg) određena za trehalozu (120 °C) i saharozu (76 °C), šećeri koji se često koriste za stabiliziranje lijekova. Visoka vrijednost Tg je važna jer kod temperatura iznad Tg tvar se mijenja (prelazi) u gumeno stanje. U gumenom stanju molekularna pokretljivost je značajno povećana uspoređeno s stanjem glazure, te kao posljedica toga stopa degradacije omotane tvari lijeka je snažno povećana. Osim toga, kristalizacija također može nastupiti u gumenom stanju. Tijekom kristalizacije, inkorporirana supstanca lijeka je izdaćena iz stabilizirajućeg matriksa što dovodi do potpunog gubitka zaštite. Vrijednosti Tg se mogu činiti prevelikima. Međutim, šećerne glazure apsorbiraju vodu tijekom izlaganja vlažnom zraku (vidi dolje). Voda djeluje kao plasticizer za šećerne glazure te jako smanjuje vrijednost Tg. Stoga, inulinske glazure apsorbiraju puno više vode nego li glazure trehaloze ili saharoze prije se vrijednost Tg snizi do sobne temperature.
Vrijednost Tg' inulina bila je određena na –24 ºC. Također, ova vrijednost je viša no vrijednosti Tg' trehaloze (-36 ºC) i saharoze (-39 ºC). Kada se kao postupak sušenja koristi sušenje smrzavanjem, poželjno je da vrijednost Tg' bude relativno visoka jer temperatura uzorka treba ostati ispod vrijednosti Tg'. Kada je temperatura uzorka ispod vrijednosti Tg', smrznuta koncentrirana frakcija je u svojem gumenom stanju te, kako je spomenuto ranije, molekularna pokretljivost je relativno visoka. Zbog toga što je koncentracija supstance lijeka u smrznutoj koncentriranoj frakciji vrlo visoka, stopa degradacije se može povisiti u usporedbi s početnom otopinom. Nadalje, u ovom slučaju također i kristalizacija šećera lako se popratno može pojaviti skupa s degradirajućim učinkom na supstancu lijeka. Nadalje sušenje smrzavanjem ispod vrijednosti Tg' dovodi do nastanka porozne smjese, dok kolabirana smjesa nastaje iznad vrijednosti Tg'. Porozna smjesa je poželjnija jer se jednostavnije može procesirati u takozvani prah za tabletiranje ili formulaciju za plućnu dostavu.
Fizička stabilnost inulinske glazure kod 20 ºC bila je ocijenjena izlaganjem glazure zraku s varijabilnom relativnom vlažnosti. Bilo je pronađeno da porozne smjese inulina pripremljene sušenjem smrzavanjem ostaju nepromijenjene sve do vrijednosti RV od 45%. Kod RV od 60% međutim, porozne smjese kolabiraju. To znači da kod RV između 45% i 60% uzorak apsorbira vlagu do tog stupnja da je vrijednost Tg' prevladana. Kratko razdoblje izlaganja RV od 60% može se primjeniti na smjesu koja je bila osušena smrzavanjem kako bi ju se djelomično dobilo u kolabiranom stanju. Ovaj djelomično kolabirani materijal može se oblikovati u odgovarajuću brzo topljivu tabletu s dovoljnom čvrstoćom. Vrijednosti Tg' inulina koji je bio osušen smrzavanjem nakon ekvilibriranja kod RV 0, 45% i 60% predstavljeni su na slici 1.
Vezanje vlage od strane smrzavanjem osušenog inulina izloženog zraku relativne vlažnosti u rasponu od 0 do 95% kod temperature od 25 ºC bila je izmjerena koristeći se gravimetrijskim analizatorom sorpcije. Preko cijelog raspona relativnih vlažnosti bio je pronađen linearni odnos između vezanja vode i RV kojoj je uzorak bio izložen (Tablica 5; Slika 2). Kako je ranije pronađeno, vrijednost Tg je prevladana kod RV između 45% i 60%. Linearan odnos pokazuje da tijekom trajanja eksperimenta (sati) nije došlo do kristalizacije inulina. Kada kristalizacija nastupi te dođe do oblikovanja bezvodnih kristala sadržaj vode u uzorku past će na nulu. S druge strane kada nastanu kristali koji sadrže molekule vode, povećanjem relativne vlage sadržaj vode uzorka ostaje manje više isti. Ovaj fenomen je bio primječen tijekom eksperimenta sorpcije vode s amorfnim šećerima poput trehaloze, saharoze i laktoze. Stoga, rezultati pokazuju da amorfni inulin kristalizira lakše nego li amorfna trehaloza, saharoza i laktoza.
Fizičko-kemijsa karakterizacija THC
Topljivost
Topljivost THC bila je određena na ispod 1 μg/mL (približno 0.5 μg/mL).
Dinamička sorpcija para.
Pronađeno je da čisti THC apsorbira samo 0.3% vode nakon izlaganja RV od 90%. Ova veličina vezanja vode vjerojatno se može pripisati adsorpsiji na prije nego li apsorpciji u THC.
Diferencijana skening kalorimetrija
U termogramu THC vrijednost Tg bila je određena na 10 ºC. Nadalje zabilježen je endoterman šiljak s početkom kod 200 ºC. S termodinamičkog stajališta očekivano je da tik iznad vrijednosti Tg započinje kristalizacija. Međutim, poznato je da THC ne kristalizira lako. Kao posljedica toga, kod ambientalne temperature THC nije u gumenom ili tekučem stanju. Endoterman šiljak nastaje zbog hlapljenja.
Proizvodnja uzoraka koji sadrže THC
Otopine vode-alkohola za sušenje sprejanjem ili sušenje smrzavanjem
Tri relevantna alkohola bila su dodana otopini vode i inulina. Otkriveno je koliko dugo tako nastala otopina ostaje prozirna. Nakon otapanja 1 g inulina u 4 mL vode, voda i/ili alkohol se dodaju do ukupnog volumena od 10 mL pri čemu nastaje 10% w/v otopina. Tako je postignuta najveća koncentracija alkohola. THC je otopljen u odgovarajućem alkoholu. Nakon toga, dodan je alkohol i/ili voda kako bi nastala 0.4% w/v otopina. Pripravci koji su potrebni da se dobije stabilna otopina (predstavljeni u Materijalima i Metodama) prikazani su u tablici 5.
Tablica 5: Omjer voda-alkohol u otopinama inulina i THC.
[image]
Otopine za sušenje sprejanjem bile su priređene dodavanjem vodene otopine inulina otopini THC. Pokazalo se da se ovo mora načiniti vrlo hitro kako bi se spriječilo da inulin zamuti otopinu. Otopine su ostale bistre tijekom razdoblja koji je neophodno da se otopina naspreja. THC otopina koja se suši smrzavanjem bila je pripremljena otapanjem 690 mg THC u 20 mL TBA. Staklene bočice od 20 mL napunjene su s 0.23 mL otopine THC. Nakon toga, otopine su bile razrijeđene s 0.57 mL čistog TBA. Nakon toga dodano je 1.2 mL vodene otopine inulina (160 mg/mL), bočice su bile potresane ručno te odmah smrznute.
Obnavljanje THC nakon sušenja
Količina THC u uzorcima osušenima sprejanjem odmah nakon pripreme bila je manja no što je bilo očekivano. Dobivene su početna obnavljanja od oko 50%. Nakon promjene protoka atomiziranog plina te protoka plina od grijača prema dušiku, obnavljanje je porastao na 75%. U slučaju sušenja smrzavanjem, dobiveno je 100% očekivane količine THC u uzorcima nakon procedure sušenja.
Karakteriziranje uzoraka koji sadrže THC
Skening elektronska mikroskopija (SEM)
Skening elektronska mikrografija produkta koji je bio osušen sprejanjem pokazala je postojanje nakupina malih čestica. Ove čestice dijametra 1 do 5 ěm bile su šuplje. Mala veličina te smanjena gustoća čestica osušenih sprejanjem čini ih pogodnima za procesiranje u praškaste formulacije za inhaliranje. SEM mikrografija referentnog produkta (inulin bez THC koji je bilo osušen sprejanjem u istim uvjetima i istom otapalu) ne pokazuje razlike. Mijesta s THC nisu primijećena na površini čestica uzoraka koji sadrže THC što pokazuje da je THC inkorporiran u inulinskom matriksu.
Stabilnost uzoraka koji sadrže THC
Uzorci su bili izloženi uvjetima s O2 te s malo O2 (u slikama označeno kao dušik) na temperaturu od 20 ºC te 47 ºC. Nadalje, kako je sažeto ranije, uzorci su izlagani uvjetima u kojima su dominirale dvije različite vlažnosti na temperaturi od 20 ºC. Produkti koji su bili osušeni sprejanjem pokazali su laganu promjenu u boji nakon što su bili sakupljeni sa sušenja sprejanjem.
Slike 3-6 pokazuju rezultate šarži 12, 5, 6 i 9. Određena je količina THC. U grafovima na slikama unijeta je frakcija Δ9-THC prisutnog u uzorcima nakon nekoliko rundi izlaganja i to za pet različitih klimatskih uvjeta.
Uzorci koji su osušeni smrzavanjem (šarža 12) predstavljeni su na slici 3. Osim što su bili izlagani pet različitih klimatskih uvjeta, neki uzorci ovih šarži su bili izloženi temperaturi od 60 ºC i RV od 0%. Slika 4 prikazuje podatke za stabilnost šarže koja je bila osušena sprejanjem iz otopine 1-PrOH i vode koja sadrži 3.34% THC, slika 5 prikazuje šaržu s višim sadržajem THC; 7.77% ali također osušena sprejanjem iz otopine vode i 1-propanola. Slika 6 prikazuje podatke za stabilnost šarže koja je bila osušena sprejanjem iz otopine etanola i vode koja sadrži 4.00% THC.
Rezultati iz šarži osušenih sprejanjem prikazuju da se stabilnost THC poboljšala u formulaciji. Temperature imaju najveći utjecaj na stopu degradacije. Vlaga i kisik su manje važni. Međutim, treba se primjetiti da uzorci skladišteni u uvjetima dušika su najvjerojatnije bili zagađeni s kisikom do određene razine.
Različite slike jasno pokazuju da je stabilnost produkata koji su bili osušeni smrzavanjem superiorna u usporedbi s fizičkom mješavinom te čistog THC (vidi slike 7 i 8). Navodno, proces kojim su šećerne glazure pripremljene jako utječe na stabilnost produkta.
Kao što se može vidjeti iz slike 5, degradacija u produktima koji su bili osušeni smrzavanjem je minimalna za sve testirane uvijete osim za uvijete RV od 60%. Međutim, nešto manje koncentracije koje su tamo bile primječene mogle bi biti uzrokovane činjenicom da u ovim uvjetima materijal kolabira što pak ekstrakcijsku proceduru čini manje učinkovitom.
Referentne šarže
Kako bi se testirao stabilizirajući kapacitet inulina, podaci koji su prikazani ranije trebali bi biti uspoređeni s šaržom s istom kemijskom i fizičkom strukturom, ali bez inulina. Ovo bi impliciralo da se referentna šarža sastoji od odvojenih molekula inulina, zapravo para THC. Zbog toga što je ovo nepraktično. dvije druge referentne šarže su bile priređene: fizička mješavina koja sadrži oko 4% THC i 96% neprocesiranog inulina i čistog THC. Rezultati su prikazani u slikama 7 i 8.
Bilo je već spomenuto da je tijekom pripreme fizičke mješavine, otopina THC u metanolu omekšala inulinski prah do neke razine. Nakon isparavanja metanola, manje ili više kruti film inulina i THC se pojavio na dnu bočice. Takav film niskog poroziteta uzrokuje dodatnu zaštitu referentnog materijala. Osim toga, moguće je da mješavina metanolne otopine THC s šećerom sama od sebe rezultira do inkluzijom dijela čistog THC.
Treba se naglasiti da je samozaštita također važna u uzorcima čistog THC budući oni također oblikuju zaštitni film.
Claims (19)
1. Farmaceutski pripravak koji sadrži prirodni kanabinoidni spoj te glazuru od šećera, šećernog alkohola, mješavine šećera ili mješavine šerenih alkohola, naznačen time, da je prirodni kanabinoidni spoj inkorporiran u glazuru od šećera u obliku monomolekularne inkapsulacije bez nastanka kompleksa gost-domaćin.
2. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da spomenuti šećer ili mješavina šećera je nereducirajući šećer ili mješavina nereducirajućih šećera.
3. Farmaceutski pripravak prema zahtjevima 1-2, naznačen time, da je spomenuti prirodni kanabinoidni spoj Δ9-tetrahidrokanabinol.
4. Farmaceutski pripravak prema zahtjevima 1-3, naznačen time, da spomenuta glazura šećera ima prijelaznu temperaturu iznad 50 ºC u normalnim okolišnim uvjetima.
5. Farmaceutski pripravak prema zahtjevima 1-4, naznačen time, da spomenuti šećer ili mješavina šećera je fruktan ili mješavina fruktana.
6. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 5, naznačen time, da spomenuti fruktan ili mješavina fruktana je inulin ili mješavina inulina, najpoželjniji je inulin s stupnjem polimerizacije (DP) većim od 6 ili mješavina inulina gdje svaki inulin ima stupanj polimerizacije veći od 6.
7. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 6, naznačen time, da spomenuti inulin ili svaki inulin iz mješavine ima stupanj polimerizacije između 10 i 30, najpoželjnije je između 15 i 25.
8. Farmaceutski pripravak prema zahtjevima 1-7, naznačen time, da je u obliku tablete poput uobičajene oralne tablete, podjezične tablete, usne tablete ili oralne tablete koja se raspada ili otapa, kapsule, pastile, klistira, supozitorija, produkta za transdermalnu primjeru, praha za plućnu primjenu, ili kristalića ili suspenzije za podkožnu ili intramišićnu primjenu.
9. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time, da je namijenjen oralnoj primjeni.
10. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time, da je namijenjen plućnoj primjeni.
11. Postupak za pripremu farmaceutskog pripravka koji sadrži prirodni kanabinoidni spoj i glazuru od šećera, šećernog alkohola, mješavine šećera ili mješavine šećernih alkohola, gdje je prirodni kanabinoidni spoj inkorporiran u šećernu glazuru u obliku monomolekularne inkapsulacije bez da nastaje kompleks gost-domaćin, naznačen time, da
a) je spomenuti prirodni kanabinoidni spoj otopljen u organskom otapalu koje je topljivo u vodi te da su spomenuti šećer, šećerni alkohol, mješavina šećera ili mješavina šećernih alkohola otopljeni u vodi;
b) da su otopljeni kanabinoidni spoj i otopljeni šećer, šećerni alkohol, mješavina šećera ili mješavina šećernih alkohola pomješani na taj način da nastaje dovoljno stabilna mješavina;
c) da je spomenuta mješavina osušena smrzavanjem, sprejanjem, vakuumom ili kritičnim sprejanjem.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, da spomenuti šećer ili mješavina šećera su od nereducirajućeg šećera ili mješavine nereducirajućih šećera.
13. Postupak prema zahtjevima 11 i 12, naznačen time, da je spomenuti prirodni kanabinoidni spoj Δ9-tetrahidrokanabinol.
14. Postupak prema zahtjevima 11-13, naznačen time, da su spomenuti šećer ili mješavina šećera od fruktana ili mješavine fruktana.
15. Postupak prema zahtjevu 14, naznačen time, da je spomenuti fruktan ili mješavina fruktana inulin ili mješavina inulina, najpoželjnije inulin s stupnjem polimerizacije većim od 6 ili mješavina inulina gdje svaki inulin ima stupanj polimerizacije veći od 6.
16. Postupak prema zahtjevima 11-15, naznačen time, da je spomenuto organsko otapalo C1-C6 alkohol, najpoželjnije C2-C4 alkohol.
17. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, da je spomenuti alkohol izabran iz skupine koja se sastoji od etanola, n-propanola i t-butilnog alkohola, a najpoželjniji je t-butilni alkohol.
18. Postupak prema zahtjevima 11-17, naznačen time, da se spomenuti farmaceutski pripravak najradije priprema sušenjem pomoću smrzavanja.
19. Postupak prema zahtjevima 11-18, naznačen time, da je spomenuti farmaceutski pripravak nadalje procesiran u tabletu poput uobičajene oralne tablete, podjezične tablete, usne tablete ili tablete koja se raspada ili otapa, kapsule, pastile, klistira, supozitorija, produkta za transdermalnu primjenu, praha za plućnu primjenu ili kristalića ili suspenzije za podkožnu ili intramišićnu primjenu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36961302P | 2002-04-03 | 2002-04-03 | |
| EP02076339 | 2002-04-04 | ||
| PCT/EP2003/050087 WO2003082246A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-04-02 | Stabilized natural cannabinoid formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040816A2 true HRP20040816A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=28676390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040816A HRP20040816A2 (en) | 2002-04-03 | 2004-09-09 | Stabilized natural cannabinoid formulation |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1492503B1 (hr) |
| JP (1) | JP4491241B2 (hr) |
| CN (1) | CN100592903C (hr) |
| AT (1) | ATE413862T1 (hr) |
| AU (1) | AU2003240759B2 (hr) |
| BR (1) | BR0308779A (hr) |
| CA (1) | CA2480270A1 (hr) |
| DE (1) | DE60324668D1 (hr) |
| DK (1) | DK1492503T3 (hr) |
| ES (1) | ES2316759T3 (hr) |
| HK (1) | HK1078458A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040816A2 (hr) |
| MX (1) | MXPA04009673A (hr) |
| NO (1) | NO20044749L (hr) |
| PL (1) | PL209134B1 (hr) |
| RU (1) | RU2311178C2 (hr) |
| WO (1) | WO2003082246A1 (hr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1428526A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-16 | Rijksuniversiteit Groningen | Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds |
| DE10339197A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
| TW200621310A (en) * | 2004-11-10 | 2006-07-01 | Univ Groningen | A process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freeze drying |
| GB0523638D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Cambridge Biostability Ltd | Pharmaceutical device for the administration of substances to patients |
| JO3112B1 (ar) * | 2010-03-29 | 2017-09-20 | Ferring Bv | تركيبة دوائية سريعة التحلل |
| MX350447B (es) | 2010-03-29 | 2017-09-07 | Ferring Bv | Composicion farmaceutica de disolucion rapida. |
| RU2633640C2 (ru) | 2011-09-16 | 2017-10-16 | Ферринг Б.В. | Быстрорастворимая фармацевтическая композиция |
| US8741341B2 (en) * | 2012-05-07 | 2014-06-03 | Insys Therapeutics, Inc. | Manufacturing and packaging room temperature stable dronabinol capsules |
| US11833118B2 (en) | 2016-01-20 | 2023-12-05 | Flurry Powders, Llc | Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation |
| CA3011185A1 (en) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Flurry Powders, Llc | Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation |
| WO2019211772A1 (en) * | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Radient Technologies Inc. | Obtaining extracts in a solid form |
| EP3820530A4 (en) * | 2018-07-10 | 2022-03-30 | Cardinal Advisory Limited | FORMULATION OF CANNABINOID COMPOUNDS |
| CN110200953B (zh) * | 2019-06-15 | 2022-02-08 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 大麻素在制备吸入给药药物中的应用 |
| WO2022036462A1 (en) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Organigram Inc. | Buccal dosage forms comprising oligosaccharides |
| WO2023224960A1 (en) * | 2022-05-17 | 2023-11-23 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing cannabinoid compositions, processes of manufacture, and methods of use |
| WO2023250274A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Ilera Therapeutics Llc | Enhanced capture and dissolution matrix for cannabinoids and methods of making the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
| GB9010742D0 (en) * | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
| US5955448A (en) * | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
| IL117773A (en) * | 1996-04-02 | 2000-10-31 | Pharmos Ltd | Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability |
| GB9726916D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
| US6509005B1 (en) * | 1998-10-27 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler |
| NL1012300C2 (nl) * | 1999-06-11 | 2000-12-12 | Rijksuniversiteit | Stabilisator voor farmaca. |
-
2003
- 2003-04-02 RU RU2004132190/15A patent/RU2311178C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 CA CA002480270A patent/CA2480270A1/en not_active Withdrawn
- 2003-04-02 MX MXPA04009673A patent/MXPA04009673A/es active IP Right Grant
- 2003-04-02 AT AT03730170T patent/ATE413862T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 BR BR0308779-4A patent/BR0308779A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 DK DK03730170T patent/DK1492503T3/da active
- 2003-04-02 WO PCT/EP2003/050087 patent/WO2003082246A1/en active Application Filing
- 2003-04-02 JP JP2003579784A patent/JP4491241B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 EP EP03730170A patent/EP1492503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 ES ES03730170T patent/ES2316759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 CN CN03807277A patent/CN100592903C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 PL PL372921A patent/PL209134B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 AU AU2003240759A patent/AU2003240759B2/en not_active Ceased
- 2003-04-02 DE DE60324668T patent/DE60324668D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-09 HR HR20040816A patent/HRP20040816A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-11-02 NO NO20044749A patent/NO20044749L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-18 HK HK05110345.6A patent/HK1078458A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1492503T3 (da) | 2009-03-09 |
| CN100592903C (zh) | 2010-03-03 |
| AU2003240759B2 (en) | 2008-02-14 |
| JP2005521710A (ja) | 2005-07-21 |
| HK1078458A1 (en) | 2006-03-17 |
| PL372921A1 (en) | 2005-08-08 |
| RU2311178C2 (ru) | 2007-11-27 |
| CN1642527A (zh) | 2005-07-20 |
| EP1492503A1 (en) | 2005-01-05 |
| PL209134B1 (pl) | 2011-07-29 |
| AU2003240759A1 (en) | 2003-10-13 |
| NO20044749L (no) | 2005-01-03 |
| DE60324668D1 (de) | 2008-12-24 |
| CA2480270A1 (en) | 2003-10-09 |
| BR0308779A (pt) | 2004-12-28 |
| ES2316759T3 (es) | 2009-04-16 |
| EP1492503B1 (en) | 2008-11-12 |
| RU2004132190A (ru) | 2005-04-20 |
| MXPA04009673A (es) | 2005-01-11 |
| JP4491241B2 (ja) | 2010-06-30 |
| ATE413862T1 (de) | 2008-11-15 |
| WO2003082246A1 (en) | 2003-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ZA200407192B (en) | Stabilized natural cannabinoid formulation. | |
| HRP20040816A2 (en) | Stabilized natural cannabinoid formulation | |
| JP5137579B2 (ja) | 噴霧凍結乾燥により脂肪親和性活性物質の製剤を製造する方法 | |
| EP1572157B1 (en) | Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds | |
| KR20070054644A (ko) | 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료 | |
| Rahmati et al. | Effect of formulation ingredients on the physical characteristics of salmeterol xinafoate microparticles tailored by spray freeze drying | |
| Li et al. | The use of sodium carboxymethylcellulose in the preparation of spray-dried proteins for pulmonary drug delivery | |
| EP1194453B1 (en) | Stabilizer for pharmacons | |
| CN112870173A (zh) | 一种冻干闪释片及其制备方法 | |
| ES2829644T3 (es) | Composición farmacéutica oral de sabor enmascarado | |
| US20070098864A1 (en) | Process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freezing drying | |
| KR100976073B1 (ko) | 안정화된 천연 칸나비노이드 제형 | |
| JP3293524B2 (ja) | イチョウ葉抽出エキス担持粉体複合物及びその製造方法 | |
| IL163936A (en) | Stabilized natural cannabinoid formulation | |
| ROSTINAWATI et al. | DEVELOPMENT OF CASTICIN-LOADED ETHYL CELLULOSE MICROPARTICLES BY SOLVENT EVAPORATION METHOD WITH SINGLE EMULSION SYSTEM | |
| BR102020003525A2 (pt) | Composição farmacêutica para veiculação de ativo ou hormônio e liberação controlada, respectivo processo de obtenção sustentável e usos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090320 Year of fee payment: 7 |
|
| OBST | Application withdrawn |