CN1642527A - 稳定的天然大麻素制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包括天然大麻素化合物如Δ9-四氢大麻酚和糖、糖醇、糖混合物或糖醇混合物的玻璃状物的药物组合物,其特征在于天然大麻素化合物作为单分子包封物结合到糖玻璃中而不形成主宾络合物。本发明进一步涉及通过对包含天然大麻素化合物和糖或糖混合物的稳定混合物进行冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥或临界干燥而制备糖玻璃形式的所述药物组合物的方法。
Description
本发明涉及使天然大麻素化合物,特别是Δ9-四氢大麻酚(THC)稳定的药物制剂。本发明进一步涉及制备该制剂的方法。
天然大麻素化合物可以从几种天然源获得,但通常从大麻(Cannabis Sativa)获得,它可以用作许多种疾病治疗的治疗剂。对于天然大麻素化合物的综述,参见David T.Brown ed.,Cannabis,Harwood Academic Publishers 1998,ISBN 90-5702-291-5。天然大麻素化合物的例子是THC,它在市场上名为Marinol(类名为屈大麻酚)。当前,将THC配制为用于口服给药的软明胶胶囊,其中将药物溶于油中。缺点在于此制剂中的THC是不稳定的。因此,它必须在低温(4℃)下贮存。很明显化合物的低稳定性和需要在冰箱中贮存药物制剂是药物产品的严重缺点。
本发明的一个目的是提供不稳定的天然大麻素化合物如THC的制剂,该制剂以一定的方式改进化合物的稳定性使得它们可以在环境条件下长时间贮存。另一个目的是提供获得干粉状态的药物物质的方法。干燥状态使得开发其它剂型如用于肺输送的干粉制剂和用于口服或舌下给药的片剂成为可能。
WO9932107公开了环糊精在双相输送系统或微球输送系统中使THC增溶的用途。环糊精的增溶作用由形成所谓的包合配合物或主宾络合物所引起。WO9932107主题的目的是THC的增溶以促进从鼻腔吸收。在该申请中没有公开关于配制的THC的稳定性的任何情况。预先不能推断形成主宾络合物的稳定效应,这是由于所属技术领域专业人员已知这些络合物有时具有稳定效应但在其它情况下由于催化作用导致活性化合物的退化。此外当作为鼻或肺制剂应用时,环糊精具有引起粘膜刺激的缺点。特别是具有表面活性剂性能的环糊精衍生物是粘膜组织的刺激剂。
WO9736577描述了可用于口服输送亲脂化合物如天然大麻素的干燥固体脂质组合物的用途,该固体脂质组合物除活性物质以外包括固体脂肪和磷脂。此组合物的目的在于提高口服生物可利用率而不是提高活性物质的稳定性。
WO0078817公开了在一种低聚糖-菊粉的存在下通过从纯的水溶液干燥蛋白质而稳定碱性磷酸酶。在干燥期间,蛋白质被由处于玻璃态的无定形菊粉组成的基质单分子包封。其中由于将蛋白质玻璃化和与其环境隔离而实现稳定化作用。然而,碱性磷酸酶是亲水化合物,它极易溶于水并可以直接从水溶液配制。此外所述稳定作用特别涉及蛋白质三级和四级结构的保存,它对于酶活性是重要的。
WO9118091描述了非还原糖分子,特别是单糖苷如麦芽糖醇、乳糖醇和palatinit用于保存酶如限制性核酸内切酶Pst I和抗体的稳定性的用途,它们是亲水化合物。根据此专利申请,可以通过酶与糖和专有缓冲剂的混合,随后空气干燥而制备稳定化的酶。由于亲脂性化合物不能以足量溶于极性体系,此方法不能用于亲脂性化合物。麦芽糖醇和乳糖醇在干燥条件下的玻璃化转变温度分别为44℃(Y.Roos,Carbohydrate Research 1993,238,39-48)和33℃。
现在意外地发现,高度亲脂性的化合物如天然大麻素化合物也可以由上述机理通过引入糖玻璃或糖醇玻璃中而得到稳定以对抗氧化和异构化。此外已发现糖玻璃技术还导致生物利用率提高。由于天然大麻素化合物被单分子地引入,这些化合物的溶解速率将由糖玻璃的溶解速率确定。由于糖玻璃的溶解速率远高于天然大麻素化合物的溶解速率,药物将更迅速地呈递到吸收膜。
在第一实施方案中,本发明涉及一种药物组合物,该药物组合物包括天然大麻素化合物和糖或糖醇或糖混合物或糖醇混合物的玻璃状物,其特征在于天然大麻素化合物作为单分子包封物引入糖中而不形成主宾络合物。化合物被引入到糖玻璃中,此时在糖基质中存在基本上每个大麻素分子的单分子包合物。因此可以认为根据本发明此实施方案形成的输送系统是单相输送系统。天然大麻素分子在糖玻璃中无规取向。与主宾络合物如含有环糊精的络合物相比,一旦溶解,在大麻素化合物与溶解的糖分子之间不再有相互作用。
将大麻素化合物引入糖玻璃中会导致糖玻璃的玻璃化转变温度(Tg)降低,大麻素化合物的Tg消失,和大麻素化合物的溶解速率增加。此外,扫描电子显微术可指示是否引入了化合物。最优选的天然大麻素化合物是THC。
为了获得最高稳定性,优选糖玻璃在正常环境条件下的玻璃化转变温度(Tg)大于50℃并具有低的结晶倾向。正常环境条件定义为20-25℃和至多40%相对湿度。
在本发明的构架中,措辞“天然大麻素化合物”包括大麻素的非天然衍生物,该衍生物可以通过天然大麻素的衍生作用获得并且象天然大麻素一样是不稳定的。
在本发明的构架中,措辞糖包括多糖而措辞糖醇包括多糖醇。本发明中优选的糖是非还原糖。非还原糖是没有或不能形成反应性醛或酮基团的糖。非还原糖的例子有海藻糖和果聚糖如菊粉。
用于本发明的优选的非还原糖是果聚糖或果聚糖混合物。果聚糖理解为表示包含多个脱水果聚糖单元的低聚糖或多糖。果聚糖可具有多分散链长度分布,并可含有直链或支链。优选果聚糖主要包含β-1,2键,如在菊粉中那样,但它们也可包含β-2,6键,如在左聚糖中那样。合适的果聚糖可直接源自天然来源,但也可经历修饰。修饰的例子是导致链长度伸长或缩短的自身已知的反应。除天然多糖之外,工业制备的多糖如链缩短的水解产物和链长度经修饰的分级产物在本发明中也是合适的。用于获得链长度降低的果聚糖的水解反应可以通过酶促方式(例如采用内菊粉酶),化学方式(例如采用酸的水溶液),物理方式(例如用热的方法)或通过使用多相催化(例如采用酸离子交换剂)进行。果聚糖如菊粉的分级尤其可以通过在低温下结晶、采用柱色谱法分离、膜滤法和采用醇进行选择沉淀而实现。其它果聚糖,如长链果聚糖可以例如通过从其中已经除去单糖和二糖的果聚糖结晶而获得。链长度经酶促伸长的果聚糖也可作为本发明的果聚糖。此外,可以使用还原的果聚糖,它们是其还原性端基(通常是果糖基团)已经被还原的果聚糖,例如采用硼氢化钠,或用氢气在过渡金属催化剂存在下还原。也可以使用经化学修饰的果聚糖,如交联的果聚糖和羟烷基化的果聚糖。在所有这些果聚糖中平均链长度表示为数均聚合度(DP)。缩写DP定义为在低聚物或聚合物中糖单元的平均数目。
本发明中甚至更优选的还原糖是菊粉或菊粉混合物。菊粉是由β-1,2结合的果糖单元与在分子还原端的α-D-吡喃型葡萄糖单元组成的低聚糖或多糖,并可以具有不同的聚合度(DP)。优选的菊粉是DP大于6的菊粉或其中每种菊粉的DP大于6的菊粉混合物。甚至更优选DP为10-30的菊粉或菊粉混合物。最优选DP为15-25的菊粉或菊粉混合物。菊粉特别存在于百合科和菊科植物的根和块茎中。生产菊粉的最重要来源是洋姜,大丽花和菊苣根。工业生产主要以菊苣根为原料。源自不同天然来源的菊粉之间的主要区别在于聚合度(DP),它可以不同,从在洋姜中约6到在菊苣根中10-14和在大丽花中高于20。菊粉是低聚糖或多糖,处于无定形状态时具有有利的物理化学性能,可用作药物制剂中的辅助物质。这些物理化学性能是:(可调节的)高玻璃化转变温度,没有还原醛基和通常低的结晶率。此外菊粉是无毒的并且不贵。
天然大麻素化合物与糖或糖醇的重量比典型地为1∶5-1∶100,更优选1∶10-1∶50,最优选1∶12-1∶25。
本发明的药物组合物可以进一步加工成片剂如普通口服片剂、舌下片剂、含片或口服崩解或溶解的片剂、胶囊、锭剂、灌肠剂、栓剂、用于透皮给药的产品、用于肺给药的粉末、或用于皮下或肌内给药的杆状体或悬浮液。这些给药形式在本领域是已知的,并且所属技术领域的专业人员能够将本发明的组合物加工成所需的给药形式。优选的制剂是用于口服给药或肺给药的制剂。
用于制备本发明的糖玻璃的一种适宜技术是冷冻干燥。也可以采用其它干燥技术如喷雾干燥、真空干燥和超临界干燥。通过这些技术制备引入天然大麻素化合物的糖玻璃的第一步是制备其中溶解这两种物质的溶液。然而,由于糖的亲水性本质和天然大麻素化合物的亲脂性本质,这些化合物难以溶于相同的溶剂。现在已经发现此问题可以通过应用溶剂混合物而解决。水是糖和糖醇的良好溶剂,而各种有机溶剂如醇是天然大麻素化合物的良好溶剂。由于水和醇很好地混合,可能在特定水/醇之比下两种物质均会实现一定程度的溶解。
因此本发明还涉及一种药物组合物的制备方法,该药物组合物包括天然大麻素化合物和糖或糖混合物的玻璃状物,其中天然大麻素化合物作为单分子包封物结合到糖玻璃中而不形成主宾络合物,其特征在于
a)将该天然大麻素化合物溶于可溶于水的有机溶剂而将该糖或糖混合物溶于水;
b)将溶解的大麻素化合物和溶解的糖或糖混合物相混合以获得足够稳定的混合物;
c)将该混合物冷冻干燥,喷雾干燥,真空干燥或超临界干燥。
适于与糖、水和天然大麻素化合物形成稳定混合物的有机溶剂是可与水溶混的溶剂如二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙酸乙酯和低级醇。由于溶剂必须通过喷雾干燥或冷冻干燥除去,溶剂应当还优选在干燥温度下具有合理的蒸气压。因此优选低级醇,定义为C1-C6醇,其中烷基链可以是支链或直链。更优选的醇是C2-C4醇如乙醇、正丙醇和叔丁醇。最优选的溶剂是叔丁醇。
应当选择大麻素化合物、溶剂、水和糖或糖混合物之间的比例以获得足够稳定的溶液。任选加入表面活性剂以提高稳定性。如果在加工时间内,如在120分钟,60分钟,30分钟或10分钟内在溶液中不出现浑浊,则溶液判断为足够稳定。对于喷雾干燥工艺,典型的加工时间是30分钟。对于冷冻干燥工艺,溶液应当是澄清的直至冻结。在此加工的典型时间是10分钟。
在干燥过程之后水含量优选低于3%。溶剂含量优选低于3%。本领域技术人员很清楚干燥所需时间可从诸如样品厚度,样品温度,压力,和冷凝器温度等参数得出。
尽管使用喷雾干燥法制备大麻素化合物的糖玻璃使得化合物稳定性显著改善,但采用冷冻干燥工艺获得最好的结果。因此本发明中最优选的干燥方法是冷冻干燥。
在冷冻干燥工艺的第一阶段中,将溶液冷冻。此第一阶段应当优选快速进行并应当降低样品温度至低于Tg’,Tg’是冷冻浓缩级分的温度(参见D.L.Teagarden,Eur.J.Pharm.Sci.,15,115-133,2002)。低于Tg’的冷冻干燥产生多孔饼状物,而高于Tg’则获得崩塌的饼状物。由于多孔饼状物可以更容易地加工成如用于压片的粉末或肺输送的制剂,所以优选多孔饼状物。此外,在Tg’以上进行冷冻干燥可导致糖的结晶。这会阻止药物被引入玻璃状物,结果使稳定作用降低。
以下实施例仅旨在进一步更详细地说明本发明,因此此实施例不被视为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1.Δ9-四氢大麻酚菊粉玻璃的制备和性能.
材料
菊粉,类型TEX!803,由荷兰Sensus,Roosendaal提供。纯化的Δ9-四氢大麻酚(THC)是Unimed赠送的礼物。所有其它化学品均是试剂级或分析级的,购自供应商。
方法
对菊粉进行物理化学表征
菊粉聚合度的测定
菊粉的平均聚合度(DP)测定如下:通过加入3N HCl将菊粉溶液酸化至pH为1.45。随后,将温度升高到80℃,通过此操作菊粉降解成果糖和葡萄糖。在冷却到室温之后,通过加入1.5M NaOH将pH调节到6-8。通过HPLC确定果糖/葡萄糖比例。使用AminexHPX-87C柱。以0.6mL/min的流速采用80℃的MilliQ-水洗脱样品。使用IR检测器测量果糖和葡萄糖的量。DP是果糖含量和葡萄糖含量加一之比。
还原基团数目的测定
通过Sumner-测定,根据以下步骤测定还原基团的数目。制备20g酒石酸-NaK四水合物,1g二硝基水杨酸,1g NaOH和200mg苯酚在100mL水中的溶液。向1.5ml此溶液中,加入1.0mL含有待分析糖的水溶液。随后,向该混合物中加入100μL新鲜制备的0.24MNa2SO3水溶液。将获得的混合物涡旋混匀然后放入95℃的水浴中。15min之后,将样品从水浴取出,冷却到室温。在620nm下测量样品的消光。使用葡萄糖浓度为0.10-1.00mg/mL的水溶液制备校正曲线。测量进行一式三份。
差示扫描量热法(DSC)
使用调制DSC(DSC 2920差示扫描量热计,TA instruments,Gent,比利时)测量在0%,45%和60%RH下平衡的冻干菊粉的玻璃化转变温度(Tg)。采用每60秒±0.318℃的调节幅度和2℃/min的加热速率。在测量期间,采用氮气以35mL/min的流速吹扫样品池。取反向热流对温度曲线中偏转的中点作为Tg。测量Tg一式两份。
使用常规DSC测量60/40v/v水/叔丁醇混合物中的9.6%w/v菊粉溶液的冷冻浓缩级分的玻璃化转变温度(Tg’)。以10℃/min的冷却速率将溶液冷却到-70℃。随后,采用2℃/min的速率将样品加热到40℃。在这些测量期间,采用氦气以35mL/min的流速吹扫样品池。取热流对温度曲线中偏转的中点作为Tg’。测量Tg’一式两份。
无定形菊粉的物理稳定性
为评价无定形菊粉的物理稳定性,通过转移到分别在45%或60%RH下调节的气候室,将通过冷冻干燥获得的无定形菊粉的多孔饼状物在20℃下湿化。在平衡之后,目测判断样品,确定它们是否保持不变或出现崩塌。
动态蒸气吸着
在环境压力和25℃下使用重量吸附分析仪(DVS-1000吸水设备,Surface Measurement Systems Limited,伦敦,UK)测量冻干菊粉的吸水等温线。以10%RH为阶从0%到90%RH测量菊粉对水的吸收。最初的样品重量为约10mg。在十分钟时间内重量变化小于0.9μg时,假定达到平衡。
对THC进行物理化学表征
在水中的溶解度
将纯水加入过量THC中。使用磁力搅拌器在20℃下搅拌所得的分散体。3天之后,对分散体进行离心并在210nm波长下通过分光光度分析测定上清液中THC的浓度。采用乙醇稀释样品。使用已知浓度(1.244-12.44μg/mL)的THC乙醇溶液建立校正曲线。
动态蒸气吸着
根据以上对于菊粉描述的程序测定THC的吸水率。将THC溶于甲醇,然后放入DVS-1000仪器中。在初始暴露于干氮气流过程中,甲醇蒸发。一旦约90%的溶剂蒸发,就再将额外的THC溶液加入样品杯中。重复此过程直到样品杯中存在15mg纯THC。在最后的甲醇蒸发之后,以10%为阶将相对湿度从0%增加到90%。
差示扫描量热法(DSC)
用mDSC测定THC的热行为。使用每60秒±0.318℃的调节幅度和2℃/min的加热速率。在测量期间,采用氮气以35mL/min的流速吹扫样品池。将一滴纯THC放入样品杯中。在最初的冷却之后对样品进行第一次扫描直到50℃。以此方式液滴能够铺展到样品盘的整个底部,从而增加在第二次扫描期间可用于传热的表面。然后将样品冷却直到-40℃并加热到350℃。
包含THC的样品的生产
制备用于进行喷雾干燥或冷冻干燥的溶液
制备三种不同的制剂用于喷雾干燥以及一种制剂用于冷冻干燥(表2)。分别通过在水中溶解菊粉和在适当的醇中溶解THC而制备制剂5,6,9和12。
采用不同比例的水/醇通过测试10%w/v菊粉溶液的稳定性而研究水/醇的合适体积比。将菊粉溶于不同量的水(3-7mL)。随后加入不同量的醇直到总体积为10mL。对于THC遵循相同的程序,但将水加入THC的醇溶液中。如果在加工时间内不出现浑浊,则溶液判断为足够稳定。对于喷雾干燥,制备要求至多半小时喷雾的批次物。因此溶液至少在该时间内应该是透明的。对于冷冻干燥工艺,溶液应当是澄清的直到冻结,在这种情况下十分钟就足够了。此外,研究了菊粉水溶液是否可以缓慢加入或应当即刻混合。
表2:用于喷雾干燥和冷冻干燥的制剂
制剂 | 干燥方法 | 溶剂 | [菊粉](mg/mL) | THC/菊粉(m%) |
9 | 喷雾干燥 | H2O/EtOH=50/50(v/v) | 47.73 | 4.00% |
5 | 喷雾干燥 | H2O/1-PrOH=60/40(v/v) | 49.00 | 3.34% |
6 | 喷雾干燥 | H2O/1-PrOH=60/40(v/v) | 46.17 | 7.77% |
12 | 冷冻干燥 | H2O/t-BuOH=60/40(v/v) | 96.00 | 4.00% |
喷雾干燥
拭Büchi 190微型喷雾干燥器(Büchi,Flawil,Switzerland)进行喷雾干燥。典型的操作条件是根据如下设定值:氮气入口温度:148℃,得到出口温度为87℃,干燥气流量525L/h,吸气器流量设定:20,和泵控制设定:6。在喷雾干燥之后,将形成的粉末收集到50mL瓶子中,采用氮气吹洗约15分钟。将产物在-18℃下贮存。
冷冻干燥
使用Christ model Alpha 2-4冻干机(Salm en Kipp,Breukelen,荷兰)进行冷冻干燥。在典型的实验中,向20mL小玻璃瓶中加入2-5mL溶液。将溶液在液氮中冷冻,随后在-30℃的保存温度、-53℃的冷凝器温度和0.220mBar的压力下进行冻干1-3天。随后,在6小时内将保存温度逐渐升高到20℃,将压力逐渐减低到0.05mBar。将样品置于真空干燥器中贮存至少一天。
含THC的样品的稳定性研究
在表3所示的五种不同条件下贮存样品。以不同的时间间隔取出样品,通过HPLC测定未降解的THC的量。将纯THC和THC与菊粉的物理混合物用作对照。纯THC样品制备如下。将720.5mg的THC溶于20.00mL甲醇。将70μL此溶液转移到直径为24mm的玻璃小瓶中。随后使溶剂在干氮气流中蒸发,在小瓶中留下2.52mg的纯THC。物理混合物如下制备:称量约192mg的菊粉放入直径24mm的小瓶中。随后,加入200μL 36.025mg/mL的THC甲醇溶液,得到包含按质量计4.0%THC的混合物。
表3:含THC的样品的贮存条件
温度(℃) | 相对湿度(%) | 气氛 |
20 | 0 | 低[O2] |
20 | 45 | 空气 |
20 | 60 | 空气 |
47 | 0 | 低[O2] |
47 | 5 | 空气 |
THC-分析
通过HPLC分析样品。样品制备如下:将甲醇加入样品中。十分钟的超声处理使产物分散在甲醇中。用手摇动如此获得的悬浮液。在提取两天之后,取出样品。将样品离心并将上清液用甲醇稀释。在对照实验中,显示超声处理未诱导THC降解。在两天提取期间,没有测量到THC的显著降解。使用装配有光二极管阵列紫外-可见光检测器(Shimadzu SPD-M6A型号)和Chrompack Nucleosil 100 C18柱(4.6×250mm)的ISCO 2350型号系统。采用Kontron InstrumentsHPLC 360自动取样器注射样品(20μL),采用甲醇/水=86/14(v/v)的混合物洗脱。流速是1.5mL/min。在214nm下测量吸光度。使用SPD-MXA软件分析收集到的数据。在未经处理的THC的色谱中,在7.5min保留时间观察到一个大峰。在有意地部分降解的THC的色谱中,在7.5min保留时间的峰变小而在更短的保留时间出现新峰。在7.5min保留时间的峰归于Δ9-THC。其它峰归于降解产物。从在7.5min洗脱时间的峰下的面积计算加工样品中(未降解的)THC的含量。使用已知浓度(0-122μg/mL)的THC甲醇溶液建立校正曲线。在每一次HPLC-运行中,包括一些校正点。4℃下在2周时间内用于此目的的溶液未显示出显著的降解。测量至少进行一式两份。
结果
对菊粉进行物理化学表征
所使用的菊粉的物理化学特性见表4。
表4:菊粉玻璃的物理化学表征
平均聚合度 | 23 |
包含还原基团的糖单元% | 5.9±0.1 |
Tg | 155.4±0.1℃ |
Tg’ | -24℃ |
在20℃下的物理稳定性 | 在RH≤45%时稳定;在RH≥60%时崩塌 |
吸湿性 | 质量变化=0.22*RH(%)+0.61 |
发现菊粉的DP为23。出于几种原因此数值应当被认为是指示值。菊粉由末端为α-D-(1→2)吡喃型葡萄糖环的直链β-D-(2→1)键合的果糖低聚物组成。因此,可以从在此呈现的葡萄糖/果糖比例计算DP。然而,市售菊粉可能包含葡萄糖端基被裂解的菊粉种类。这些种类的存在会引起对DP估计过高。另一方面市售菊粉也可能包含少量葡萄糖。这些种类的存在会引起对DP的低估。
由于在单糖环之间的特定键合,菊粉应当不包含还原基团。然而,Sumner测定显示用于此研究的菊粉的糖单元中5.9±0.1%包含还原基团。还原基团的存在可能主要归于其葡萄糖端基被裂解的菊粉种类,尽管单糖的存在也可能在其中起作用。这些单糖可以是葡萄糖和果糖。果糖是非还原糖。然而,在Sumner测定期间,糖经受高温,由此果糖可容易地变为葡萄糖(Lobry de Bruyn van Ekenstein重排)。实际上在对照实验中,人们发现果糖在测定中显示每个分子一个还原基团(数据未显示)。因此,还原基团的实测量可能被高估了。
发现菊粉的玻璃化转变温度(Tg)为155.4±0.1℃。此数值大大高于如下物质的Tg:海藻糖(120℃)和蔗糖(76℃),这两种糖通常用于使不稳定的药物变得稳定。由于在高于Tg的温度下物质变成橡胶态,因此高Tg是重要的。与玻璃态相比,在橡胶态中分子移动性强烈增加,结果使得包封入的药物物质的降解速率强烈增加。除了该情况以外,在橡胶态中还可发生结晶。在结晶过程中,引入的药物物质被从稳定基质中排出而完全丧失保护。Tg可以似乎非常高。然而,在暴露于湿润空气时糖玻璃吸水(见下文)。水起到的作用是作为糖玻璃的增塑剂并强烈地降低Tg。因此,在Tg降低到室温之前,菊粉玻璃可比海藻糖或蔗糖玻璃吸收多得多的水。
发现菊粉的Tg’为-24℃。同样此数值高于如下物质的Tg’:海藻糖(-36℃)和蔗糖(-39℃)。当选择冷冻干燥作为干燥方法时,优选Tg’相对较高,这是因为样品温度应当保持低于Tg’。当样品温度高于Tg’时,冷冻浓缩级分处于橡胶态,如上所述分子移动性相对较高。由于药物物质在冷冻浓缩级分中的浓度非常高,当与起始溶液相比较时降解速率可增加。而且在此情况下可能还易于发生糖的结晶并伴随对药物物质的劣化效应。此外在低于Tg’进行冷冻干燥产生多孔饼状物,而高于Tg’则获得崩塌的饼状物。由于可以更容易地加工成如用于压片的粉末或肺输送制剂,因此优选多孔饼状物。
通过将玻璃状物暴露于各种相对湿度的空气而评价菊粉玻璃在20℃的物理稳定性。我们发现由冷冻干燥制备的菊粉多孔饼状物至多到45%的RH时仍保持不受影响。然而,在60%的RH下,多孔饼状物发生崩塌。这意味着在45%-60%的RH下,样品吸收水的程度使得超越了Tg。短时间暴露于60%RH可以应用于冻干饼以使它部分崩塌。此部分崩塌的物质可形成具有足够强度的合适速溶片剂。在0,45%和60%RH中平衡之后冻干菊粉的Tg见图1。
使用重量吸着分析仪测量在25℃下暴露于相对湿度为0-90%的空气的冻干菊粉的水分吸收。在整个范围的相对湿度内,发现在水分吸收与样品暴露的RH之间存在线性关系(表5;图2)。如以上所发现的那样,在45%-60%的RH下跨越了Tg。线性关系指示在实验的时限(小时)期间,菊粉没有发生结晶。当发生结晶并形成无水晶体时,样品的含水量会下降到接近于零。另一方面当形成包入水分子的晶体时,样品的含水量随RH增加而保持差不多基本相同。对非晶形糖如海藻糖、蔗糖和乳糖进行吸水试验时观察到这些现象。因此,结果指示无定形菊粉不如非晶形海藻糖、蔗糖和乳糖那样容易结晶。
对THC进行物理化学表征
溶解度
发现THC的溶解度小于1μg/mL(大约0.5μg/mL)。
动态蒸气吸着
在暴露于90%RH之后发现纯THC仅吸收0.3%水。此吸水程度可能归因于水分被吸附到THC上而不是吸收到THC内。
差示扫描量热法
在THC的差示热分析图中发现Tg为10℃。此外发现一个在200℃开始的吸热峰。从热力学的观点来看,可以预期刚高于Tg就出现结晶。然而,众所周知THC并不容易结晶。因而,在环境温度下,THC处于橡胶态或液态。吸热峰归于蒸发。
包含THC的样品的生产
用于喷雾干燥或冷冻干燥的水-链烷醇溶液
将三种相关的醇加入菊粉水溶液中。测定所获得的溶液能保持澄清多长时间。在4mL水中溶解1g菊粉之后,加入水和/或醇至总体积10mL,得到10%w/v溶液。这样获得醇的最大浓度。将THC溶于感兴趣的醇中。随后,加入醇和/或水以得到0.4%w/v溶液。在表5中给出获得稳定溶液(在材料和方法中定义)所需的组成。
表5:在菊粉和THC溶液中的水-醇比例。
%v/v水 | 醇 | |
THC | 53%最大 | EtOH(乙醇) |
62%最大 | n-PrOH(正丙醇) | |
63%最大 | TBA(叔丁醇) | |
菊粉 | 50%最小 | EtOH |
60%最小 | n-PrOH | |
60%最小 | TBA |
通过将菊粉水溶液加入THC溶液中制备用于喷雾干燥的溶液。证明这必须相当快速地进行,以防止菊粉使混合物浑浊。溶液在喷雾溶液所需的时间内保持澄清。通过在20mL TBA中溶解690mg THC制备要冷冻干燥的THC溶液。在每个20mL小玻璃管中注入0.23mLTHC溶液。随后,将溶液用0.57mL纯TBA稀释。然后,加入1.2mL菊粉水溶液(160mg/mL),用手摇动小瓶随后立即冷冻。
在干燥之后回收THC
在生产之后即刻,在喷雾干燥样品中的THC量低于期待值。发现初始回收率为约50%。在将雾化气流和来自加热器的气流变为氮气之后,回收率增加到75%。在冷冻干燥的情况下,发现在干燥工艺之后的样品中THC量为100%预期值。
对包含THC的样品进行表征
扫描电镜
喷雾干燥产物的扫描电镜(SEM)照片显示存在小颗粒附聚物。这些颗粒直径为1-5μm,是中空的。喷雾干燥颗粒的小尺寸和密度降低使得它们非常适于加工成吸入用干粉制剂。参考产物(无THC的菊粉,在相同条件下干燥并采用相同的溶剂)的SEM照片显示没有差异。在含THC的样品的颗粒表面上没有注意到THC斑点,指示THC被引入菊粉基质中。
含THC的样品的稳定性
分别在20℃和47℃下,将样品暴露于含有O2或低O2条件(图中指示为氮气)。此外,在20℃下将它们暴露于两种不同的湿度,如之前所概括的那样。在从喷雾干燥器收集之后,喷雾干燥的产物显示出轻微的颜色变化。
图3-6显示批次物12,5,6和9的结果。测定THC的量。在图中,将在几次暴露时间之后样品中存在的Δ9-THC分数对五种不同的气候作图。
冻干样品(批次物12)见图3。在前述五种气候之后,将此批次物的部分样品暴露于60℃0%RH。图4显示从1-PrOH和水的溶液喷雾干燥的包含3.34%THC的批次物的稳定性数据,图5显示具有更高THC含量7.77%但也是从水-1-丙醇溶液喷雾干燥的批次物。图6显示从乙醇和水的溶液喷雾干燥的包含4.00%THC的批次物的稳定性数据。
从喷雾干燥批次物得到的结果显示,制剂改善了THC的稳定性。温度对降解速率影响最大。水分和氧气重要性较低。然而,应当注意到在氮气下贮存的样品可能受到某种程度的氧气污染。
不同的图清楚地显示,当与物理混合物和纯THC相比时,冷冻干燥产物的稳定性优异(参见图7和8)。显然制备糖玻璃的方法强烈地影响产物的稳定性。
如可以从图5中看出的那样,对于所有测试条件,除了60%RH,冷冻干燥产物中的降解最少。然而在此发现的略为低的浓度也可能是由如下事实引起的:在此条件下物质崩塌,使提取过程有效性减低。
参考批次物
为测试菊粉的稳定能力,应当将以上显示的数据与具有相同化学和物理结构但不含菊粉的批次物相比较。这意味着参考批次物由离开了菊粉分子的事实上THC蒸气组成。由于这是不切实际的,制备了两种其它参考批次物:包含约4%THC和96%未加工菊粉的物理混合物和纯THC。结果分别见图7和8。
必须提及的是在物理混合物的制备期间,THC的甲醇溶液将菊粉粉末软化至一定程度。在甲醇蒸发之后,或多或少的菊粉和THC的固体膜出现在小瓶底部。该低孔隙率薄膜产生对此参考物质的额外保护。除此之外,可能THC甲醇溶液与糖的混合已经导致一部分THC被包入。
应当强调在纯THC样品中自保护也是有关的,因为它们也形成防护膜。
Claims (19)
1.一种药物组合物,包括天然大麻素化合物和糖、糖醇、糖混合物或糖醇混合物的玻璃状物,其特征在于天然大麻素化合物作为单分子包封物结合到糖玻璃中而不形成主宾络合物。
2.根据权利要求1的药物组合物,其特征在于所述糖或糖混合物是非还原糖或非还原糖的混合物。
3.根据权利要求1-2的药物组合物,其特征在于所述天然大麻素化合物是Δ9-四氢大麻酚。
4.根据权利要求1-3的药物组合物,其特征在于所述糖玻璃在正常环境条件下的玻璃化转变温度高于50℃。
5.根据权利要求1-4的药物组合物,其特征在于所述糖或糖混合物是果聚糖或果聚糖混合物。
6.根据权利要求5的药物组合物,其特征在于所述果聚糖或果聚糖混合物是菊粉或菊粉混合物,优选DP大于6的菊粉或其中每种菊粉的DP均大于6的菊粉混合物。
7.根据权利要求6的药物组合物,其特征在于所述菊粉或混合物中的每种菊粉的DP为10-30,优选15-25。
8.根据权利要求1-7的药物组合物,其形式为片剂如普通口服片剂、舌下片剂、含片或口服崩解或溶解的片剂、胶囊、锭剂、灌肠剂、栓剂、透皮给药产品、用于肺给药的粉末、或用于皮下或肌内给药的杆状体或悬浮液。
9.根据权利要求8的药物组合物,用于口服给药。
10.根据权利要求8的药物组合物,用于肺给药。
11.一种药物组合物的制备方法,该药物组合物包括天然大麻素化合物和糖、糖醇、糖混合物或糖醇混合物的玻璃状物,其中天然大麻素化合物作为单分子包封物结合到糖玻璃中而不形成主宾络合物,该方法的特征在于
a)将所述天然大麻素化合物溶于可溶于水的有机溶剂而将所述糖、糖醇、糖混合物或糖醇混合物溶于水;
b)将溶解的大麻素化合物和溶解的糖、糖醇、糖混合物或糖醇混合物相混合以获得足够稳定的混合物;
c)将所述混合物冷冻干燥,喷雾干燥,真空干燥、或超临界干燥。
12.根据权利要求11的方法,其特征在于所述糖或糖混合物是非还原糖或非还原糖的混合物。
13.根据权利要求11和12的方法,其特征在于所述天然大麻素化合物是Δ9-四氢大麻酚。
14.根据权利要求11-13的方法,其特征在于所述糖或糖混合物是果聚糖或果聚糖混合物。
15.根据权利要求14的方法,其特征在于所述果聚糖或果聚糖混合物是菊粉或菊粉混合物,优选DP大于6的菊粉或其中每种菊粉的DP均大于6的菊粉混合物。
16.根据权利要求11-15的方法,其特征在于所述有机溶剂是C1-C6醇,优选C2-C4醇。
17.根据权利要求16的方法,其特征在于所述醇选自乙醇、正丙醇和叔丁醇,优选叔丁醇。
18.根据权利要求11-17的方法,其特征在于通过冷冻干燥制备所述药物组合物。
19.根据权利要求11-18的方法,其特征在于将所述药物组合物进一步加工成片剂如普通口服片剂、舌下片剂、含片或口服崩解或溶解的片剂、胶囊、锭剂、灌肠剂、栓剂、透皮给药产品、用于肺给药的粉末、或用于皮下或肌内给药的杆状体或悬浮液。
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Cited By (2)
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Cited By (2)
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CN110200953A (zh) * | 2019-06-15 | 2019-09-06 | 汉义生物科技(北京)有限公司 | 大麻素在制备吸入给药药物中的应用 |
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