CN112972398A - 一种盐酸小檗碱颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐酸小檗碱颗粒剂，由颗粒A和颗粒B构成，其中颗粒A包括盐酸小檗碱和阻滞剂；颗粒B包括填充剂、甜味剂、粘合剂、香精、色素和助流剂；并通过控制原料药粒径在较小的范围内，保证能快速溶出；达到了很好的掩味效果，以改善现有片剂在儿童用药时存在吞服困难、用药顺从性差的缺点，满足儿童用药需求；且该盐酸小檗碱颗粒剂是由颗粒A和颗粒B混合而成。其制备工艺流程简单，颗粒A和颗粒B的工艺相近且只有混合、制备软材、制粒、流化床干燥和整粒的步骤，其操作方便，收率高，适合规模化生产，并且使用简单工艺、成本也比较低，适合企业规模化生产；并且同时也达到了很好的掩味和兼顾快速溶出效果。

Description

一种盐酸小檗碱颗粒剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，为改良型颗粒制剂，特别涉及一种盐酸小檗碱颗粒剂，以及该颗粒剂的制备方法。
背景技术
小檗碱是由Chevalier和Pelleetan在1862年首次从山茛若碱中分离出来，之后又从其他很多植物中分离出来。其盐酸盐由共立莱品工业株式会社开发，以盐酸小檗碱水合物为主成分的片剂于1972年7月获批，并1978年上市销售，之后共立莱品工业株式会社与罗恩普朗罗拉股份有限公司经过两次公司名称变更，2005年由大峰堂药品工业株式会社继承了生产和销售许可权。该盐酸小檗碱片仅在中国及日本上市销售，其最早于1981年在国内上市，其规格为25mg。现在市场上销售的片剂规格还有50mg和100mg，胶囊剂100mg等。
其盐酸小檗碱和盐酸小檗碱水合物结构式分别为：
Figure BDA0002952152190000011
在药效学方面，盐酸小檗碱具有抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，其中对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用；且在低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。
但是盐酸小檗碱原料药味道极苦，成为在成人和儿童用药中的难题，特别是儿童用药，因为现有片剂在儿童用药时存在吞服困难、用药顺从性差的问题。在保证药效的同时，改善苦味成为较多药企的研发重点。近年来，国内外在降低苦味、减小味道的处方设计方面取得较大的进展。从掩盖机制上可将掩味技术分为两大类：通过改变味蕾对苦味的敏感程度掩味和通过降低与味蕾接触的药量或药物浓度掩味。其中改变味蕾对苦味的敏感度掩味方法是添加矫味剂法；而降低与味蕾接触的药量或药物浓度方法有包衣法、熔融制粒法等。
其熔融制粒工艺虽然可以掩味、提高含量均匀度且可以增加原料药的溶解度，但熔融制粒工艺制备的颗粒剂产品还存在如下问题：生产成品收率低，颗粒度不好控制；工艺复杂，生产容易受到污染导致微生物不合格等风险；同时熔融喷雾生产设备昂贵，国内产线少，成本高昂。
包衣法掩味效果较好，但更适用于片剂或者胶囊；其颗粒剂包衣制备过程缺点：(1)盐酸小檗碱原料药为黄色，其分散能力非常强，容易沾染包衣而导致外观不均匀；(2)颗粒存在棱角且表面不平整，导致不能包衣或相互粘接而不均匀；(3)工艺步骤多而复杂，涉及到湿法制粒、干燥，包衣再干燥等多步骤而难于控制；(4)对设备要求高，进而大大增加生产成本。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，其突出的亮点在于提供一种盐酸小檗碱颗粒新型制剂，达到了很好的掩味效果，以改善现有片剂在儿童用药时存在吞服困难、用药顺从性差的缺点，满足儿童用药需求；且该颗粒制剂在保证快速溶出的同时，其制备方法简单、生产成本低，适合规模化生产。
为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸小檗碱颗粒剂，由颗粒A和颗粒B构成，其中所述颗粒A包括盐酸小檗碱和阻滞剂；所述颗粒B包括填充剂、甜味剂、粘合剂、香精、色素和助流剂；所述颗粒A和颗粒B的重量份为：盐酸小檗碱1～10份，阻滞剂1～50份；填充剂10～90份，甜味剂1～20份，粘合剂1～10份，香精≤3份，色素≤1份，助流剂≤6份。
优选地，所述颗粒A和颗粒B还包括水、乙醇中的一种或混合溶剂，在制备颗粒时起粘接成型作用，在制备的干燥过程中而被去除，从而在最终成型的所述盐酸小檗碱颗粒剂中忽略不计。
进一步的，所述颗粒A中所述阻滞剂选自硬脂酸、羟丙甲基纤维素、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯的一种或几种混合物，所述阻滞剂将盐酸小檗碱原料药有效的包裹起来，有效控制盐酸小檗碱一开始的溶出量，从而起到很好的掩味效果。所述硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯属于脂溶性材料而具有水溶性差、容易分散、包裹效果好的特点，盐酸小檗碱药物颗粒很容易被包裹，而得到含量均匀度很好的颗粒。
优选地，所述阻滞剂为硬脂酸，在同样比例的脂溶性材料中硬脂酸与盐酸小檗碱的包裹性和相容性更好，以提高盐酸小檗碱颗粒性能。
进一步的，所述阻滞剂与所述盐酸小檗碱的质量比为2～30：1，这样的比例，可以将盐酸小檗碱充分包裹，从而达到控制味道及溶出度。
在不同的实施例中，所述阻滞剂与盐酸小檗碱的质量比可以为2：1，3：1，5：1，7：1，10：1，15：1，20：1，25：1，30：1等。
优选地，所述阻滞剂为硬脂酸和羟丙甲基纤维素(型号K4M)的组合物，所述硬脂酸与羟丙甲基纤维素的质量比为2～20：1；由于盐酸小檗碱溶解性好，而羟丙甲基纤维素阻滞剂可以通过本身的高分子量来降低水溶解性，以起到很好的延缓溶出作用。另外，羟丙甲基纤维素也作粘合剂，而把盐酸小檗碱和硬脂酸等剩余粉末粘合成紧密均匀的颗粒，以提高盐酸小檗碱颗粒剂的粒度和圆整性。这样就不需要额外的包衣制粒工艺，尤其是大生产中包衣制粒工艺非常难以控制。
在不同的实施例中，所述硬脂酸与羟丙甲基纤维素的质量比可以为2：1，3：1，5：1，9：1，10：1，15：1，20：1等。
进一步的，所述盐酸小檗碱与阻滞剂的混合还加入溶剂，所述溶剂为乙醇、纯化水；所述溶剂的加入重量为盐酸小檗碱和阻滞剂总重量的10％～70％；如可以为10％、20％、30％、35％、50％、60％、70％等。所述水或乙醇溶剂在干燥过程中被去除，在最终颗粒剂中可以忽略不计。
进一步的，所述颗粒B中所述填充剂为甘露醇、无水葡萄糖、山梨醇的一种或混合物，所述填充剂可以形成很好的分散作用，很容易保证颗粒剂的含量均匀度，同时还可以进一步降低盐酸小檗碱的苦味作用。优选为甘露醇，可以避免颗粒吸湿，造粒性好且干燥快，稳定性好，而且具有甜味、口感好。
进一步的，所述颗粒B中所述甜味剂选自甜菊素、阿斯帕坦、蔗糖、糖精钠等的一种或几种组合物，所述甜味剂可以很好的改善口味，大幅改善幼儿及儿童用药的顺从性。
优选地，所述甜味剂为甜菊素和阿斯帕坦的组合物，所述甜菊素与阿斯帕坦的质量比为1～20：1，在不同的实施例中可以为1：1，2：1，5：1，10：1，15：1，20：1等。甜菊素的甜味是砂糖近300倍，且热量低、易溶于水或酒精溶剂，是较好的代糖产品，以适合糖尿病患者的饮食或健身瘦身食品；阿斯帕坦具有清爽、类似蔗糖一样的甜感，其甜度是蔗糖近180倍，而且阿斯帕坦具有风味增强特性，甜味持续时间长，可以避免因服用盐酸小檗碱后在体内溶出产生的持续性苦味感。且两者通过特定比例的搭配，获得最佳的口感，大大提高了儿童用药的顺从性。
进一步的，所述颗粒B中所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、纯化水的一种或几种组合物，所述粘合剂将颗粒中各种粉末形成紧实的颗粒，从而提高混合均匀性和含量均匀度，降低生产控制风险。
优选地，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠与纯化水形成的溶液组合物，将羧甲基纤维素钠加入水中搅拌溶解使成粘合剂溶液，然后将粘合剂溶液通过喷洒等方式均匀的分散在物料中，从而保证将各种粉末形成均匀紧实的颗粒。优选地，所述羧甲基纤维素钠与水的质量比可以为0.03～0.5：1，在不同的实施例中可以为0.03：1，0.06：1，0.09：1，0.1：1，0.2：1，0.4：1，0.5：1等。纯化水在干燥工艺过程中被去除，在最终颗粒剂中不影响产品质量。
进一步的，所述颗粒B中所述香精选自樱桃香精、水蜜桃香精、橘味香精的一种或几种组合物，所述香精可以很好的改善口味，大幅增加小儿用药的顺从性，且组合香精具有特定的香气混合，而具有怡人的气味，提高用药的顺从性和改善口感。优选地，所述香精为樱桃香精，使颗粒剂气味更顺从以提高口感。
进一步的，所述颗粒B中所述色素为黄色、橙色、柠檬黄的有机色素的一种或混合物，所述色素可以使颗粒剂产品的外观更好，避免在生产中出现色差，提高盐酸小檗碱的分散性，改善用药的顺从性。
优选地，所述色素为黄色与盐酸小檗碱原料药的颜色相似，这样可以使局部暴露在外部的盐酸小檗碱原料药颜色淡化，从而使产品更加的美观且提高产品的合格率。
进一步的，所述颗粒B中所述助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁的一种或混合物，所述助流剂使颗粒具有很好的流动性，从而便于生产过程中的灌装和便于患者服用。
优选地，所述助流剂为微粉硅胶以改善颗粒的流动性，缩短崩解时限，提高药物溶出速度。微粉硅胶对药物颗粒有很好的表面附着力和分散性，可将粗糙颗粒或粉末表面的凹陷处填满并包裹，从而降低颗粒间的摩擦力，改善流动性；且由于微粉硅胶亲水性很强，可加速颗粒的崩解。
为了实现上述目的，本发明还提供制备该盐酸小檗碱颗粒剂的制备方法，包括颗粒A和颗粒B的制备方法，然后将所述颗粒A和颗粒B按照比例依次放入混合机中混合而成，得到所述盐酸小檗碱颗粒剂；
优选地，所述颗粒B和颗粒A按照重量比为5：7～10，依次放入混合机中，混合均匀，得到最终均匀的盐酸小檗碱颗粒剂；所述混合机中的混合转速5～20rpm，混合时间2～15min。
其中所述颗粒A采用湿法制粒I工艺，该湿法制粒I工艺包括以下步骤：
S1原料混合，依次称取所述纯化水和乙醇先混合均匀作为溶剂备用，阻滞剂、盐酸小檗碱依次放入混合制粒机中进行搅拌混合均匀；
S2调节颗粒度，将混合好的所述溶剂均匀添加到混合制粒机中，使所述阻滞剂和盐酸小檗碱形成均匀的湿颗粒，并通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行湿整粒；
S3干燥处理，将得到的湿颗粒放入流化沸腾干燥机中进行干燥，所述干燥温度55～65℃，风量30～40m3/h，然后再通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行干整粒，得到所述颗粒A。
优选地，所述搅拌转速和切碎转速不能太高，防止将物料粉碎，优选转速为5～20rpm，搅拌时间2～15min；在干燥过程中，溶剂纯化水和乙醇被有效去除。
其中所述颗粒B也采用湿法制粒II工艺，该湿法制粒II工艺包括以下步骤：
S4辅料混合，先将所述粘合剂用所述溶剂搅拌溶解45～55min，直到完全溶解；然后将所述填充剂、甜味剂、色素、香精和助流剂依次放入湿法制粒机中搅拌混合均匀；
S5调节粘度，将溶解好的粘合剂溶液，均匀添加到湿法制粒机中，形成均匀的湿颗粒，并通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行湿整粒；
S6烘干处理，将得到的湿颗粒放入流化沸腾干燥机中进行干燥，所述干燥温度55～65℃，风量30～40m3/h，然后再通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行干整粒，得到所述颗粒B。
优选地，所述搅拌转速和切碎转速不能太高，防止将物料粉碎，优选转速为5～20rpm，搅拌时间2～15min；在干燥过程中，溶剂纯化水和乙醇被有效去除。
相比于现有技术，本发明的盐酸小檗碱颗粒剂为改良剂型的新药，其规格50mg，其突出的亮点在于给盐酸小檗碱填补新剂型，同时希望为国内增添一种儿童用新药，满足儿童用药需求，促进我国儿童药物的发展。虽然颗粒剂与片剂的释药机制有区别，但是口服固体剂型之间要求必须是生物等效的。其次，盐酸小檗碱原料的味道极苦，用药的顺从性非常差，而本发明有很好的掩味效果，且关键是本品以100mg的参比制剂的溶出非常快，很多掩味的原理都是降低了药物在口腔中的浓度，其本身就是延缓了溶出，从而不符合与口服固体剂型之间要求必须生物等效的要求。同时本发明最大的亮点在于工艺简单，成本比较低，同时兼顾批量生产的可行性对设备要求低。
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷并达到相关技术要求，提供了一种工艺简单的具有掩味作用的盐酸小檗碱颗粒剂及其制备方法，该盐酸小檗碱颗粒剂是由颗粒A和颗粒B混合而成。其制备工艺流程简单，颗粒A和颗粒B的工艺相近且只有混合、制备软材、制粒、流化床干燥和整粒的步骤，其操作方便，收率高，适合规模化生产，并且使用简单工艺、成本也比较低，适合企业规模化生产；并且同时也达到了很好的掩味和兼顾快速溶出效果。本发明还具有如下具体的有益效果：
(1)本发明的关键是不用复杂的熔融制粒和包衣制粒等工艺，而采用简单的湿法制粒、流化床干燥等制粒工艺而得到颗粒A和颗粒B；并控制颗粒A中阻滞剂的种类和用量比例来达到很好的掩味效果。
(2)通过湿法制粒II工艺，同时控制颗粒B中填充剂、甜味剂等种类和用量比例来制备出粒度分布狭窄、口感突出并且在水中能够悬浮均匀的颗粒；并同时也兼顾快速溶出使最终的颗粒能够与片剂生物等效的效果如此，在简单的混合工艺下，得到一种工艺简单的具有掩味作用的盐酸小檗碱颗粒剂。
(3)湿法制粒工艺收率高，尤其相对于熔融制粒工艺收率高很多，且不需要高温加热熔融而对原料盐酸小檗碱损伤少，有效的保证了盐酸小檗碱的性能。
(4)该制备方法适合规模化生产，并且用简单工艺使项目的成本也比较低，适合商业化生产；尤其相对于包衣制粒工艺，其工艺步骤简短很多，并且对技术参数和设备性能要求相对较低，从而降低产品生产成本。
附图说明
图1为该盐酸小檗碱颗粒剂样品在37℃下不同pH值介质中溶解度曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本发明的技术内容。应当说明的是，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本品为改良剂型的新药，其突出的亮点在于给盐酸小檗碱填补新的剂型，同时希望为国内增添一种儿童用新药，促进我国儿童药物的研发，满足儿童用药需求。以改善现有片剂在儿童用药时存在吞服困难等用药顺从性差的特点。本品规格50mg，其颗粒剂中API的含量限定设计正常条件，颗粒剂与片剂的释药机制虽有区别，但是口服固体剂型之间要求临床效果一致。根据《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》和日本药监局橙皮书数据库检索情况综合考虑选择Ominedo Pharmaceutical Industry Co.,Ltd公司商品名为：Kyoberin Tab.100,规格为100mg的片剂作为参比制剂。
其次，盐酸小檗碱原料药的味道极苦，首先应考虑处方工艺的掩味效果，减轻对患者的刺激感受，提高病人服药顺应性，同时也要兼顾批量生产的可行性。尤其是儿科用药，口味易于小儿接受，可以大大提高用药顺应性，极大的提高产品的竞争性。
根据掩味定义为降低对实际存在的不良口味的感觉，近年来，国内外在降低苦味、减小味道的处方设计方面取得了巨大的进展。从掩盖机制上可将掩味技术分为两大类：通过改变味蕾对苦味的敏感程度掩味和通过降低与味蕾接触的药量或药物浓度掩味。其中改变味蕾对苦味的敏感度掩味方法是添加矫味剂法，常用矫味剂包括甜味剂、芳香剂、氨基酸等。降低与味蕾接触的药量或药物浓度方法有包衣法、熔融制粒法等。其中包衣是最直接的掩味方法。包衣为药物颗粒提供了一个物理屏障，从而减少药物与味蕾之间的接触。包衣不仅能掩盖药物的不良嗅味，还可以起到防潮、避光、隔绝空气、提高药物稳定性以及控制药物释放速率和部位的作用。熔融制粒法是利用低熔点辅料如各种蜡类、硬脂酸、十八醇、聚乙二醇等作为熔合剂，将它们与药物及其他辅料一同加热、搅拌、熔融时，药物粉末会被黏结成颗粒状或团块状，由于药物被包封于颗粒中，降低与味蕾接触的药量达到掩盖其不良味道的目的。其它还有向液体中加入胶类、碳水化合物、油类、表面活性剂、多元醇、脂质等物质进行改变溶液黏度方法、吸附法、环糊精包合法等。
从上面可知，掩盖味道有很多种方法，但很多方法都是降低了药物在口腔中的浓度，其本身就是延缓了溶出。而关键本品100mg的参比制剂的溶出非常快，不能阻滞太多，且根据日本橙皮书公布的溶出方法及溶出曲线，在纯化水作为标准介质，限度为15min溶出度不低于70％，较中国药典严格，其中国药典限度为45min，溶出度≥70％。
本发明提供一种盐酸小檗碱颗粒剂，由颗粒A和颗粒B构成，其中颗粒A包括盐酸小檗碱和阻滞剂；颗粒B包括填充剂、甜味剂、粘合剂、香精、色素和助流剂；颗粒A和颗粒B的重量份为：盐酸小檗碱1～10份，阻滞剂1～50份；填充剂10～90份，甜味剂1～20份，粘合剂1～10份，香精≤3份，色素≤1份，助流剂≤6份。
其中，颗粒A和颗粒B还包括水、乙醇中的一种或混合溶剂，在制备颗粒时起粘接成型作用，在制备的干燥过程中而被去除，从而在最终成型的盐酸小檗碱颗粒剂中忽略不计。
为了实现上述目的，本发明还提供制备该盐酸小檗碱颗粒剂的制备方法，包括颗粒A和颗粒B的制备方法，然后将颗粒A和颗粒B按照比例依次放入混合机中混合而成，得到盐酸小檗碱颗粒剂。
进一步的，颗粒B和颗粒A按照重量比为5：7～10，依次放入混合机中，混合均匀，得到最终均匀的盐酸小檗碱颗粒剂；混合机中的混合转速5～20rpm，混合时间2～15min。
其中颗粒A采用湿法制粒I工艺，该湿法制粒I工艺包括以下步骤：
S1原料混合，依次称取纯化水和乙醇先混合均匀作为溶剂备用，阻滞剂、盐酸小檗碱依次放入混合制粒机中进行搅拌混合均匀；
S2调节颗粒度，将混合好的溶剂均匀添加到混合制粒机中，使阻滞剂和盐酸小檗碱形成均匀的湿颗粒，并通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行湿整粒；
S3干燥处理，将得到的湿颗粒放入流化沸腾干燥机中进行干燥，干燥温度55～65℃，风量30～40m3/h，然后再通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行干整粒，得到颗粒A。
其中颗粒B也采用湿法制粒II工艺，该湿法制粒II工艺包括以下步骤：
S4辅料混合，先将粘合剂用溶剂搅拌溶解45～55min，直到完全溶解；然后将填充剂、甜味剂、色素、香精和助流剂依次放入湿法制粒机中搅拌混合均匀；
S5调节粘度，将溶解好的粘合剂溶液，均匀添加到湿法制粒机中，形成均匀的湿颗粒，并通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行湿整粒；
S6烘干处理，将得到的湿颗粒放入流化沸腾干燥机中进行干燥，干燥温度55～65℃，风量30～40m3/h，然后再通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行干整粒，得到颗粒B。
其中，搅拌转速和切碎转速不能太高，防止将物料粉碎，转速为5～20rpm，搅拌时间2～15min；在干燥过程中，溶剂纯化水和乙醇被有效去除。
该盐酸小檗碱颗粒剂的制备方法工艺简单且具有掩味作用，制备得到的盐酸小檗碱颗粒剂由颗粒A和颗粒B混合而成。其制备工艺流程简单，颗粒A和颗粒B的工艺相近且只有混合、制备软材、制粒、流化床干燥和整粒的步骤，其操作方便，收率高，适合规模化生产，并且使用简单工艺、成本也比较低，适合企业规模化生产；并且同时也达到了很好的掩味和兼顾快速溶出效果。为了进一步的使本领域技术人员理解本发明的构思，提供下列比较有代表性的实施例和对比例，以使本领域技术人员能够充分理解本发明的技术内容。
实施例一：
该盐酸小檗碱颗粒剂，每1000袋包括以下重量的组分：
其中颗粒A包含盐酸小檗碱50.0g，硬脂酸250.0g，K4M羟丙甲纤维素50.0g，纯化水80.0g，95％乙醇80.0g，其纯化水和乙醇在干燥过程中被去除；该颗粒A制备方法采用湿法制粒或流化床干燥工艺制备，具体包括以下步骤：
S1、按照上述配方称取各个组分备用，将95％乙醇和纯化水等质量混合乙醇水溶液备用，将盐酸小檗碱、硬脂酸和K4M羟丙甲纤维素分别加入到制粒机中，然后混合均匀；
S2、将混合好的乙醇水溶液作为粘合剂，均匀添加到湿法制粒机中，形成均匀的湿颗粒，并通过孔径为1.2mm的模板进行旋转式制粒；
S3、将制备好的湿颗粒放入流化床干燥，然后再用孔径为1.2mm的模板整粒得到颗粒A。
其中颗粒B包含甘露醇535.0g，甜菊素50.0g，羧甲基纤维素钠50.0g，樱桃香精6.0g，色素3.0g，微粉硅胶6.0g，纯化水120.0g，其纯化水在干燥过程中被去除，该颗粒B制备方法采用湿法制粒或流化床干燥工艺，具体包括以下步骤：
S4、按照上述配方称取各个组分备用，并将甘露醇、甜菊素和羧甲基纤维素钠、樱桃香精、色素和微粉硅胶分别加入到制粒机中混合均匀；
S5、将纯化水作为外添加剂均匀添加到制粒机中，形成均匀的湿颗粒，并通过孔径为1.2mm的模板旋转式制粒；
S6、将制备好的湿颗粒放入流化床干燥，然后再用孔径为1.2mm的模板整粒得到颗粒B。
最终采用混合机将盐酸小檗碱颗粒剂由颗粒A和颗粒B直接混合而成，其具体步骤为：
S7、将制备好的颗粒A和颗粒B按照处方量放入混合机中，以10rpm混合10min，得到最终均匀的盐酸小檗碱颗粒剂。
实施例二：
该盐酸小檗碱颗粒剂，每1000袋包括以下重量的组分：
其中颗粒A包含盐酸小檗碱50.0g，硬脂酸250.0g，K4M羟丙甲纤维素50.0g，纯化水80.0g，95％乙醇80.0g，其纯化水和乙醇在干燥过程中被去除；该颗粒A制备方法采用湿法制粒或流化床干燥工艺制备，具体包括以下步骤：
S1、按照上述配方称取各个组分备用，将95％乙醇和纯化水等质量混合乙醇水溶液备用，将盐酸小檗碱、硬脂酸和K4M羟丙甲纤维素分别加入到制粒机中，然后混合均匀；
S2、将混合好的乙醇水溶液作为粘合剂，均匀添加到湿法制粒机中，形成均匀的湿颗粒，并通过孔径为0.8mm的模板进行旋转式制粒；
S3、将制备好的湿颗粒放入流化床干燥，然后再用孔径为0.8mm的模板整粒得到颗粒A。
其中颗粒B包含甘露醇500.0g，阿斯帕坦35.0g，甜菊素50.0g，羧甲基纤维素钠50.0g，樱桃香精6.0g，色素3.0g，微粉硅胶6.0g，纯化水120.0g，其纯化水在干燥过程中被去除。该颗粒B制备方法采用湿法制粒或流化床干燥工艺，具体包括以下步骤：
S4、按照上述配方称取各个组分备用，将95％乙醇和纯化水等质量混合为乙醇溶液备用；将甘露醇、阿斯帕坦、甜菊素和羧甲基纤维素钠、樱桃香精、色素和微粉硅胶分别加入到制粒机中，然后混合均匀；
S5、将乙醇溶液作为外添加剂均匀添加到制粒机中，形成均匀的湿颗粒，并通过孔径为0.8mm的模板旋转式制粒；
S6、将制备好的湿颗粒放入流化床干燥，然后再用孔径为0.8mm的模板整粒得到颗粒B。
最终采用混合机将盐酸小檗碱颗粒剂由颗粒A和颗粒B直接混合而成，其具体步骤为：
S7、将制备好的颗粒A和颗粒B按照处方量放入混合机中，以20rpm混合5min，得到最终均匀的盐酸小檗碱颗粒剂。
实施例三：
该盐酸小檗碱颗粒剂，每1000袋包括以下重量的组分：
其中颗粒A包含盐酸小檗碱50.0g，山嵛酸甘油酯300.0g，该颗粒A制备方法采用熔融粉碎制粒工艺，具体包括以下步骤：
S1、按照上述配方将盐酸小檗碱和山嵛酸甘油酯先搅拌使其均匀混合后，加热熔融完成并冷却得到融合物；
S2、将上面的融合物粉碎制粒并过100目筛选，取大于100目的颗粒得到颗粒A。
其中颗粒B包含甘露醇535.0g，甜菊素50.0g，羧甲基纤维素钠50.0g，樱桃香精6.0g，色素3.0g，微粉硅胶6.0g，纯化水120.0g，其纯化水在干燥过程中被去除，该颗粒B制备方法采用湿法制粒或流化床干燥工艺，具体包括以下步骤：
S4、按照上述配方称取各个组分备用，将甘露醇、甜菊素和羧甲基纤维素钠、樱桃香精、色素和微粉硅胶分别加入到制粒机中然后混合均匀；
S5、将纯化水作为外添加剂均匀添加到制粒机中，形成均匀的湿颗粒，并通过1mm的旋转式制粒；
S6、将制备好的湿颗粒放入流化床干燥，然后再1mm整粒得到颗粒B。
最终采用混合机将盐酸小檗碱颗粒剂由颗粒A和颗粒B直接混合而成，其具体步骤为：
S7、将制备好的颗粒A和颗粒B按照处方量放入混合机中，以5rpm混合15min，得到最终均匀的盐酸小檗碱颗粒剂。
实施例四：
该盐酸小檗碱颗粒剂采用实施例一的制备工艺流程，每1000袋包括以下重量的组分，其具体与实施例一的区别在于：其中颗粒A包含盐酸小檗碱20.0g，单油酸甘油酯250.0g，K4M羟丙甲纤维素50.0g，纯化水100.0g，95％乙醇100.0g；其中颗粒B包含甘露醇550.0g，蔗糖50.0g，糖精钠30.0g，聚维酮50.0g，纯化水100.0g，95％乙醇100.0g。
实施例五：
该盐酸小檗碱颗粒剂采用实施例二的制备工艺流程，每1000袋包括以下重量的组分，其具体与实施例二的区别在于：其中颗粒A包含盐酸小檗碱80.0g，山嵛酸甘油酯250.0g，K4M羟丙甲纤维素50.0g，纯化水120.0g，95％乙醇120.0g；其中颗粒B包含甘露醇500.0g，阿斯帕坦20.0g，糖精钠50.0g，羟丙基纤维素50.0g，纯化水100.0g，95％乙醇100.0g。
用上述实施例一至五的制备方法制备的盐酸小檗碱颗粒，在37℃下进行不同pH值的溶解测试，从测试结果图1可以看出，根据本发明的方法制备的盐酸小檗碱颗粒均具有较好的溶解度，并且随着pH值的增加盐酸小檗碱的溶解快速上升后逐渐趋于平衡状态，这样的结果与实际患者服用时具有相似的趋势。即，人体内部胃里的pH值较小对盐酸小檗碱吸收少，而随着人体的吸收进入小肠或者血液循环系统的pH值增加，使盐酸小檗碱快速溶出从而对病灶产生作用。
实施例六：
为了进一步验证实施例一和三中颗粒A不同组分制备工艺的性能，作如下的方案1和2比对验证：
表1实施例一和三中颗粒A不同组分表
Figure BDA0002952152190000101
分别采用实施例一和三中的颗粒A制备工艺，并按照方案1(用实施例一的制备工艺)，方案2(用实施例三的制备工艺)进行制备得到两种颗粒A。并对制备得到的颗粒A进行口感、流动性和掩味效果测试，在测试过程中，把实施例一制得的颗粒B分别混合到方案1和2的颗粒A中进行测试。结果得到用方案1组分的掩味效果远大于方案2组分，并且收率也是方案1远大于方案2，即方案1的整体效果较好。
实施例七：
为了进一步验证实施例一中颗粒A不同粒径制备工艺的性能，作如下的方案3和4比对验证：
表2实施例一中颗粒A不同粒径表
Figure BDA0002952152190000111
其中实施例一中的颗粒A工艺采用1.2mm整粒，实施例二中的颗粒A工艺采用0.8mm整粒，通过将1.2mm整粒改进成0.8mm整粒，制得的颗粒A更加细小均匀。经过测试得到，颗粒A越细在水溶液中均匀混悬效果更好，并且盐酸小檗碱含量均匀度越好，同时不存在由于大颗粒而导致服用时的沙砾感，增加了患者用药的顺从性。
实施例八：
为了进一步验证实施例一和二中颗粒B不同组分制备工艺的性能，作如下的方案5和6比对验证：
表3实施例一和二中颗粒B不同组分表
Figure BDA0002952152190000112
分别采用实施例一和二中的颗粒B工艺，并按照方案5，方案6的处方比例进行制备得到两种颗粒B。对制备得到的颗粒B进行口感、流动性和掩味效果测试，在测试过程中，把实施例一制得的颗粒A分别混合到方案5和6的颗粒B中进行测试。结果显示均具有较好的综合性能，且方案6的组分更优一些。
实施例九：
为了进一步验证实施例一中颗粒B中填充剂组分对盐酸小檗碱的性能影响，作如下的方案7～9的比对验证：
表4实施例一中颗粒B填充剂组分表
Figure BDA0002952152190000121
采用实施例1中的颗粒B工艺按照上方案7、方案8和方案9的组分比例进行制备，得到三种颗粒B。对制备的颗粒B进行口感、流动性和掩味效果测试，结果显示用甘露醇作为填充剂的方案7最好，即实施例一的组分方案。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸小檗碱颗粒剂，其特征在于：由颗粒A和颗粒B构成，所述颗粒A包括盐酸小檗碱和阻滞剂；所述颗粒B包括填充剂、甜味剂、粘合剂、香精、色素和助流剂。
2.根据权利要求1所述盐酸小檗碱颗粒剂，其特征在于：所述颗粒A和颗粒B还包括水、乙醇中的一种或混合溶剂。
3.根据权利要求1或2所述盐酸小檗碱颗粒剂，其特征在于：所述颗粒A和颗粒B重量份为：盐酸小檗碱1～10份，阻滞剂1～50份；填充剂10～90份，甜味剂1～20份，粘合剂1～10份，香精≤3份，色素≤1份，助流剂≤6份。
4.根据权利要求3所述盐酸小檗碱颗粒剂，其特征在于：所述阻滞剂选自硬脂酸、羟丙甲基纤维素、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯的一种或几种混合物；所述甜味剂选自甜菊素、阿斯帕坦、蔗糖、糖精钠等的一种或几种混合物。
5.根据权利要求3所述盐酸小檗碱颗粒剂，其特征在于：所述填充剂为甘露醇、无水葡萄糖、山梨醇的一种或混合物；所述色素为黄色、橙色、柠檬黄的有机色素的一种或混合物；所述助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁的一种或混合物。
6.根据权利要求3所述盐酸小檗碱颗粒剂，其特征在于：所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、纯化水的一种或几种混合物；所述香精选自樱桃香精、水蜜桃香精、橘味香精的一种或几种混合物。
7.根据权利要求1～6任一项所述盐酸小檗碱颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱颗粒剂由颗粒A和颗粒B按照重量比为5：7～10放入混合机中，以转速为5～20rpm，时间5～15min混合而得。
8.根据权利要求7所述盐酸小檗碱颗粒剂的制备方法，其特征在于：包括颗粒A的制备方法，所述颗粒A制备方法采用制粒I工艺，所述制粒I工艺包括以下步骤：
S1原料混合，依次称取所述纯化水和乙醇先混合均匀作为溶剂备用，阻滞剂、盐酸小檗碱依次放入制粒机中进行搅拌混合均匀；
S2调节颗粒度，将混合好的所述溶剂均匀添加到制粒机中，使所述阻滞剂和盐酸小檗碱形成均匀的湿颗粒，并通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行湿整粒；
S3干燥处理，将得到的湿颗粒放入流化沸腾干燥机中进行干燥，所述干燥温度55～65℃，风量30～40m3/h，然后再通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行干整粒，得到所述颗粒A。
9.根据权利要求7所述盐酸小檗碱颗粒剂的制备方法，其特征在于：还包括颗粒B的制备方法，所述颗粒B制备方法采用制粒II工艺，所述制粒II工艺包括以下步骤：
S4辅料混合，先将所述粘合剂用所述溶剂搅拌溶解45～55min，直到完全溶解；然后将所述填充剂、甜味剂、色素、香精和助流剂依次放入制粒机中搅拌混合均匀；
S5调节粘度，将溶解好的粘合剂溶液，均匀添加到制粒机中，形成均匀的湿颗粒，并通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒模板进行湿整粒；
S6烘干处理，将得到的湿颗粒放入流化沸腾干燥机中进行干燥，所述干燥温度55～65℃，风量30～40m3/h，然后再通过孔径为0.8～1.2mm的旋转式制粒机进行干整粒，得到所述颗粒B。
10.根据权利要求8或9所述盐酸小檗碱颗粒剂的制备方法，其特征在于：所述制粒机中搅拌转速和切碎转速的转速为5～20rpm，搅拌时间2～15min。
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