WO2013097305A1 - 一种头孢呋辛酯颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种头孢呋辛酯颗粒及其制备方法 Download PDF

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WO2013097305A1
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cefuroxime axetil
flavor
polymer
red
cefuroxime
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闫志刚
邓宝军
黄艳
曾环想
王泳
罗炳锋
李娟�
权超
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深圳致君制药有限公司
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to the technical field of pharmaceutical preparations, in particular to a cefuroxime axetil granule and a preparation method thereof. Background technique
  • Cefuroxime axetil is an oral cephalosporin antibiotic with broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity. It has good antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative microorganisms, and is highly stable to ⁇ -lactamase and has side effects. Small and other advantages. However, the cefuroxime axetil material is unstable to moisture and heat, has poor water solubility, and is agglomerated by water, and has a very bitter taste, which is not suitable for children.
  • Korean Patent Application No. 1995-0009097 to GlaxoSmi thKl ine discloses a method for preparing a bitter granule for masking cefuroxime axetil, comprising the steps of: dispersing a drug in molten stearic acid, and dispersing by spray drying. Body, and use a low temperature air stream to cool the dried product.
  • the granules obtained by the above method due to the presence of stearic acid, cause poor dispersion in water during the formulation process, and the formulation still has a bitter taste, causing problems when given to humans, especially infants. Summary of the invention
  • the present invention provides a cefuroxime axetil granule and a preparation method thereof.
  • the cefuroxime axetil granule has stable quality, rapid drug release, good dissolution, high bioavailability and comfortable taste.
  • the preparation method of the cefuroxime axetil granule can mask the bitterness of the cefuroxime axetil preparation, and can ensure the uniformity of dispersion and good dissolution of the preparation in water, and is especially suitable for children and people with dysphagia.
  • the present invention provides a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components: cefuroxime axetil 5% to 40%, a polymer 5% to 60%, a filler 10% to 80% , disintegrant 5% ⁇ 20%, sweetener 0.01% ⁇ 5%, binder 0.05% ⁇ 5% and flavoring agent 0.05% ⁇ 5%, the polymer is polyethylene glycol - polyvinyl acetate One or more of ester-ethylglycolyl lactam copolymer (soluplus), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (Kollidon VA64), hydroxypropylcellulose, polymethyl methacrylate, gastric-soluble acrylic resin .
  • cefuroxime axetil granule of the present invention is in the form of cefuroxime axetil, and the patient is converted into cefuroxime in vivo to exert a therapeutic effect.
  • cefuroxime axetil is an amorphous cefuroxime axetil which is particularly bitter, but has better water solubility and bioavailability in vivo.
  • the polymer is a polyethylene glycol-polyvinyl acetate-ethylglycolyl caprolactam copolymer or a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer.
  • the filler is one or more of sucrose, starch, pregelatinized starch, dextrin, lactose, mannitol, sorbitol, maltitol, microcrystalline cellulose;
  • the disintegrant is dry starch, microcrystalline One or more of cellulose, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, alginate; sweeteners are sucrose, lactose , one or more of mannitol, sorbitol, aspartame, neotame, sucralose, sucralose, sodium saccharin, stevioside; binder is sodium carboxymethylcellulose, carboxymethyl starch One or more of sodium, starch, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose; flavoring agents are sweet orange flavor, orange flavor, strawberry flavor, cherry flavor, milk flavor, chocolate flavor One or more of the cream flavors.
  • the filler is one of sucrose, lactose, mannitol, and sorbitol;
  • the disintegrant is sodium carboxymethyl starch, croscarmellose One of sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose;
  • sweetener is one of sucralose, sucrose, aspartame, neotame;
  • binder is carboxymethyl fiber One of sodium, sodium carboxymethyl starch, polyvinylpyrrolidone, and methyl cellulose;
  • the flavoring agent is one of sweet orange flavor, strawberry flavor, cherry flavor, and chocolate flavor.
  • the cefuroxime axetil granule comprises, by weight percent, the following components: cefuroxime axetil 5% ⁇ 30%, polymer 15% ⁇ 60%, filler 10% ⁇ 60%, disintegrant 5% ⁇ 18 %, sweetener 0.01% ⁇ 4%, binder 0.05% ⁇ 4% and flavoring 0.8% ⁇ 2%.
  • the weight ratio of cefuroxime axetil to the polymer is from 1:1 to 1:8. More preferably, the weight ratio of cefuroxime axetil to the polymer is from 1:3 to 1:5.
  • the cefuroxime axetil granules further comprise a colorant in weight percent.
  • the coloring agent is sunset yellow pigment, sunset yellow ingot, lemon yellow pigment, lemon yellow ingot, carmine red pigment, carmine red ingot, red erythroside, red peony red ingot, brown pigment, yellow 5, yellow 6
  • the colorant is 0.01% to 0.1% by weight.
  • a cefuroxime axetil granule comprising the following components:
  • the invention also provides a preparation method of cefuroxime axetil granules, comprising the following steps: (1) mixing cefuroxime axetil with a polymer, adding to a hot melt extruder, heating and melting, extrusion molding, heating temperature Between 110 ° C and 175 ° C, cooling, pulverizing to 80 - 120 mesh, to obtain a mixture;
  • the polymer is polyethylene glycol-polyvinyl acetate-vinyl caprolactam copolymer, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymerization Or one or more of hydroxypropylcellulose, polymethyl methacrylate, and acrylic resin;
  • step (1) taking a filler, a disintegrant, and a sweetener dispersed in the mixture obtained in the step (1); (3) adding a binder to granulate and drying to obtain a granule capable of passing through a 16 to 24 mesh sieve;
  • cefuroxime axetil is used as an active ingredient, and an amorphous cefuroxime axetil starting material is used, which is particularly bitter but has better water solubility and bioavailability in vivo.
  • the polymer is used to coat cefuroxime axetil into a certain type of granule.
  • one or more of cefuroxime axetil and one or more of the above polymers are added to a hot melt extruder for co-melting and mixing, and then extruded to form a stable solid dispersion of amorphous form. Drug release from extrusion production is considered to be superior to direct mixing after chilling, granulation, and granulation.
  • the release rate of the drug having a lower water content during extrusion granulation is slightly faster, and the hot melt extrusion can improve the release of the drug, and the sustained release of the drug by hot melt extrusion depends on the particle size and water solubility. And the proportion of water-insoluble polymer, in the hot-melt extrusion granulation and wet extrusion granulation can be granulated, the hot-melt extrusion itself does not require any liquid.
  • the drug molecules are highly dispersed in the polymer matrix at a molecular level or a crystallite form to form a solid dispersion system, so that the drug elution process has a large surface area, thereby significantly improving the dissolution rate of the drug. Because the drug molecule or crystallite is completely encapsulated by the polymer matrix, it plays a certain role in masking bitterness.
  • the present invention provides a cefuroxime axetil granule, the beneficial effects of which are as follows:
  • the cefuroxime axetil granule of the invention has good quality stability, has a good masking bitter effect, and has good bioavailability of 4 ;
  • cefuroxime axetil granule of the invention is particularly suitable for children and people with dysphagia, and the medication compliance is good.
  • the invention also provides a preparation method of cefuroxime axetil granules, the beneficial effects of which are as follows:
  • cefuroxime axetil is combined with a polymer to be melted and extruded to increase the dissolution rate and mask the bitterness;
  • the amorphous solid dispersion formed in the preparation method of the present invention has the effects of promoting drug dissolution and improving bioavailability
  • the preparation method of the invention is simple, and is particularly suitable for industrial production. detailed description
  • a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components:
  • a method for preparing cefuroxime axetil granules comprising the following steps (the amounts of each component are as described in Table 1)
  • a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components:
  • a preparation method of cefuroxime axetil granules comprising the following steps (the amounts of each component are as shown in Table 2) Said):
  • torque in physics is the magnitude of the torque, equal to the force and force arm
  • the product of the torque which is the force required to rotate the object, in this embodiment, the force required to rotate the screw of the hot melt extruder, is extruded, cooled and pulverized to 100 mesh to obtain a mixture;
  • a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components:
  • a preparation method of cefuroxime axetil granules comprising the following steps (the amounts of each component are as shown in Table 3) Said):
  • a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components:
  • a method for preparing cefuroxime axetil granules comprising the following steps (the amounts of each component are as described in Table 4): (1) Mix cefuroxime axetil with Kollidon VA64, add it to a hot melt extruder, heat and melt at 130 °C, torque is 5 ⁇ 10N.CM (torque: in physics is the magnitude of the torque, equal to force and force The product of the arm, the torque is the force that causes the object to rotate, in this embodiment, the force required to rotate the screw of the hot melt extruder, is extruded, cooled and pulverized to 80 mesh to prepare a mixture;
  • a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components:
  • a method for preparing cefuroxime axetil granules comprising the following steps (the amounts of each component are as described in Table 5): (1) Mix cefuroxime axetil with Kollidon VA64, add it to a hot melt extruder, heat and melt at 110 °C, torque is 5 ⁇ 10N.CM (torque: in physics is the magnitude of the torque, equal to force and force The product of the arm, the torque is the force that causes the object to rotate, in this embodiment, the force required to rotate the screw of the hot melt extruder, is extruded, cooled and pulverized to 80 mesh to prepare a mixture;
  • a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components:
  • a method for preparing cefuroxime axetil granules comprising the following steps (the amounts of each component are as described in Table 6):
  • torque in physics is the magnitude of the torque, equal to the force and force arm
  • the product of torque which is the force that causes the object to rotate. In this embodiment, it is required to rotate the screw of the hot melt extruder. Force), extrusion molding, pulverization to 120 mesh after cooling, to prepare a mixture;
  • a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components:
  • a method for preparing cefuroxime axetil granules comprising the following steps (the amounts of each component are as described in Table 7):
  • a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components:
  • a method for preparing cefuroxime axetil granules comprising the following steps (the amounts of each component are as described in Table 8):
  • torque in physics is the magnitude of the torque, equal to the force and force arm
  • the product of the torque which is the force required to rotate the object, in this embodiment, the force required to rotate the screw of the hot melt extruder, is extruded, cooled and pulverized to 80 mesh to obtain a mixture;
  • a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components:
  • a method for preparing cefuroxime axetil granules comprising the following steps (the amounts of each component are as described in Table 9):
  • torque in physics is the magnitude of the torque, equal to the force and The product of the force arm, the torque is the force that causes the object to rotate, in this embodiment, the force required to rotate the screw of the hot melt extruder, is extruded, cooled and pulverized to 80 mesh to prepare a mixture;
  • a cefuroxime axetil granule comprising, by weight percent, the following components:
  • a method for preparing cefuroxime axetil granules comprising the following steps (the amounts of each component are as described in Table 10):
  • cefuroxime axetil granules prepared in the first, second, third and fourth embodiments and the prior art were separately suspended in an appropriate amount of warm water. Tasting trials were conducted in 24 healthy adults, and the acceptable number of subjects to varying degrees of their taste was given in Table 11. Suspension tastes very good and can accept bitterness
  • Embodiment 1 1 17 6 0 Embodiment 2 14 9 1 0 Embodiment 3 21 3 0 0 Embodiment 4 23 1 0 0 Prior Art 0 0 5 19
  • the results clearly show: Embodiments 1, 2, and 3 of the present invention
  • the taste was greatly improved compared with the prior art, and the taste improvement was more pronounced as the weight of the polymer relative to cefuroxime axetil increased.
  • Rat blood samples were collected for 10 hours; blood samples were analyzed by HPLC after HPLC, and the results are shown in Table 13.
  • Table 13 Comparison of Bioavailability Drug Maximum Drug Peak Time Oral to 10 hours Serum Drug Concentration - Time Sample Name
  • Embodiment 1 100. 8 0. 11 0. 08 0. 12 0. 34 Embodiment 2 100. 4 0. 09 0. 09 0. 1 1 0. 31 Embodiment 3 100. 5 0. 09 0. 07 0. 1 1 0. 31 Embodiment 4 100. 7 0. 08 0. 08 0. 08 0. 27 Prior art 100. 1 0. 1 3 0. 16 0. 24 0. 57
  • Example 1 98. 8 0. 14 0. 23 0. 41 1. 01
  • Example 2 99. 4 0. 11 0. 22 0. 36 0. 89
  • Example 3 99. 2 0. 09 0. 19 0 33 0. 90
  • Example 4 99. 6 0. 09 0. 17 0. 27 0. 88
  • Prior art 98. 7 0. 24 0. 35 0. 58 1. 45
  • Example 1 96. 8 0. 20 0. 31 0. 48 1. 22
  • Example 2 97. 4 0. 21 0. 29 0. 51 1. 19
  • Example 3 97. 2 0. 18 0. 24 0 39 1. 1
  • Example 4 97. 7 0. 15 0. 24 0. 40 1.
  • Prior art 94. 8 0. 61 0. 97 0. 89 3.
  • Example 1 101.4 0.07 0.08 0.11 0.34
  • Example 2 101.3 0.07 0.07 0.11 0.32
  • Example 3 101.5 0.08 0.06 0.09 0.27
  • Example 4 101.3 0.06 0.06 0.09 0.23
  • Prior Art 100.9 0.11 0.13 0.13 0.39
  • Example 1 101.1 0.09 0.07 0.24 0.41
  • Example 2 100.7 0.07 0.08 0.23 0.37
  • Example 3 101.1 0.08 0.08 0.26 0.33
  • Example 4 101.1 0.08 0.06 0.19 0.31
  • Prior Art 0.13 0.17 0.25 0.59
  • Example 1 99.8 0.09 0.14 0.18 0.55
  • Example 2 99.7 0.10 0.13 0.14 0.49
  • Example 3 100.1 0.09 0.10 0.15 0.41
  • Example 4 100.2 0.08 0.09 0.15 0.39
  • Prior Art 99.6 0.14 0.16 0.33 0.74
  • Example 1 99.4 0.11 0.17 0.24 0.61
  • Example 2 99. 5 0. 1 0 0. 16 0. 24 0. 58
  • Example 3 99. 5 0. 1 0 0. 16 0. 22 0. 59
  • Example 4 99. 8 0. 07 0. 11 0. 18 0. 44

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Abstract

本发明公开了一种头孢呋辛酯颗粒，按重量百分数计包括以下组分：头孢呋辛酯5%~40%、聚合物5%～60%、填充剂10%～80%、崩解剂3%～20%、甜味剂0.01%～5%、粘合剂0.05%～5%和矫味剂0.05%～5%，所述聚合物为聚乙二醇-聚醋酸乙烯酯-乙烯基己内酰胺共聚物、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、胃溶型丙烯酸树脂中的一种或者几种；本发明还公开了一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法，得到的头孢呋辛酯颗粒能很好地掩盖药物苦味，并且具有较高的头孢呋辛生物利用度和质量稳定性。

Description

一种头孢呋辛酯颗粒及其制备方法 本申请要求了 2011年 12月 28日提交中国专利局的， 申请号 201110446706.7, 发明名称为 "一种头孢呋辛酯颗粒及其制备方法" 的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域， 具体涉及一种头孢呋辛酯颗粒及其制备方 法。 背景技术
头孢呋辛酯是口服头孢菌素类抗生素， 具有抗菌谱广、 抗菌活性强， 对革 兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物均有良好的抗菌活性， 对 β _内酰胺酶高度 稳定以及副作用小等优点。 但是头孢呋辛酯原料对湿、 热均不稳定， 水溶性差， 遇水聚团， 而且口感极苦， 不利于儿童给药。
GlaxoSmi thKl ine (GSK)的韩国专利申请 NO. 1995-0009097公开了一种制备 掩盖头孢呋辛酯苦味的颗粒的方法， 包括以下步骤： 将药物分散在熔融的硬脂 酸中， 喷雾干燥所得分散体， 以及利用低温气流冷却干燥产品。 然而， 上述方 法得到的颗粒由于存在硬脂酸， 导致在配制过程中在水中分散不良， 并且制剂 仍残留苦味， 在给人尤其是婴儿口服时引起问题。 发明内容
为解决上述问题， 本发明提供了一种头孢呋辛酯颗粒及其制备方法。 该头 孢呋辛酯颗粒具有质量稳定， 释药迅速， 溶出度好， 生物利用度高， 口感舒适 的优点。 该头孢呋辛酯颗粒制备方法可掩盖头孢呋辛酯制剂的苦味， 同时能保 证制剂在水中的分散均匀性和较好的溶出度， 特别适宜儿童及吞咽困难人群使 用。
第一方面， 本发明提供了一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下 组分： 头孢呋辛酯 5%~40%、 聚合物 5% ~ 60%、 填充剂 10% ~ 80%、 崩解剂 5% ~ 20%、 甜味剂 0.01% ~ 5%、 粘合剂 0.05% ~ 5%和矫味剂 0.05% ~ 5%, 所述聚合物 为聚乙二醇-聚醋酸乙烯酯 -乙婦基己内酰胺共聚物 （soluplus ) 、 乙烯吡咯烷酮- 醋酸乙烯酯共聚物 （Kollidon VA64 ) 、 羟丙基纤维素、 聚甲基丙烯酸甲酯、 胃 溶型丙烯酸树脂中的一种或者几种。
本发明头孢呋辛酯颗粒中的活性成分以头孢呋辛酯为存在形式， 患者服用 后在体内转化成头孢呋辛发挥药物疗效作用。 优选地， 头孢呋辛酯为无定形的 头孢呋辛酯， 其味道特别苦， 但具有更好的水溶性和体内生物利用度。
优选地，聚合物为聚乙二醇-聚醋酸乙烯酯-乙婦基己内酰胺共聚物或乙烯吡 咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
优选地， 填充剂为蔗糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 糊精、 乳糖、 甘露醇、 山梨 醇、 麦芽糖醇、 微晶纤维素中的一种或几种； 崩解剂为干淀粉、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素、 海 藻酸盐中的一种或几种； 甜味剂为蔗糖、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 阿斯巴甜、 纽甜、 蔗糖素、 三氯蔗糖、 糖精钠、 甜菊甙中的一种或几种； 粘合剂为羧甲基 纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 淀粉、 聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纤维素、 羟丙基甲基 纤维素中的一种或几种； 矫味剂为甜橙香精、 桔子香精、 草莓香精、 樱桃香精、 牛奶香精、 巧克力香精、 奶油香精中的一种或几种。 更优选地， 填充剂为蔗糖、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇中的一种； 崩解剂为羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素 钠、 交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素中的一种； 甜味剂为三氯蔗糖、 蔗糖、 阿斯巴甜、 纽甜中的一种； 粘合剂为羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 聚乙烯 吡咯烷酮、 甲基纤维素中的一种； 矫味剂为甜橙香精、 草莓香精、 樱桃香精、 巧克力香精中的一种。
优选地，头孢呋辛酯颗粒按重量百分数计包括以下组分：头孢呋辛酯 5% ~ 30%、聚合物 15% ~ 60%、填充剂 10% ~ 60%、崩解剂 5% ~ 18%、甜味剂 0.01% ~ 4%、 粘合剂 0.05% ~ 4%和矫味剂 0.8% ~ 2%。 优选地， 头孢呋辛酯与聚合物的重量比为 1:1 ~ 1:8。 更优选地， 头孢呋辛酯 与聚合物的重量比为 1:3 ~ 1:5。
优选地， 头孢呋辛酯颗粒按重量百分数计还包括着色剂。 更优选地， 着色 剂为日落黄色素、 日落黄色锭、 柠檬黄色素、 柠檬黄色锭、 胭脂红色素、 胭脂 红色锭、 赤藓红色素、 赤藓红色锭、 棕色色素、 黄色 5号、 黄色 6号、 红色 3 号、 红色 33号、 红色 40号中的一种或几种。 更优选地， 着色剂按重量百分数 计为 0.01% ~ 0.1%。
优选地， 一种头孢呋辛酯颗粒， 包括以下组分：
头孢呋辛酯 1.5kg
Kollidon VA64 7.5kg
甘露醇 10.2kg
交联聚维酮 0.6kg
阿斯巴甜 0.05kg
红色 33号 0.01kg
甲基纤维素 0.04kg 樱桃香精 0.1kg 本发明还提供了一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤： ( 1 )取头孢呋辛酯与聚合物混合， 加入热熔挤出机中， 加热熔融， 挤出成 型， 加热温度为 110 °C ~ 175 °C , 冷却， 粉碎至 80 - 120 目， 制得混合物； 所述 聚合物为聚乙二醇-聚醋酸乙烯酯 -乙烯基己内酰胺共聚物、 乙烯吡咯烷酮 -醋酸 乙烯酯共聚物、 羟丙基纤维素、 聚甲基丙烯酸甲酯、 丙烯酸树脂中的一种或者 几种；
( 2 )取填充剂、 崩解剂、 甜味剂分散在步骤（1 )所得的混合物中； ( 3 )加入粘合剂制粒、 干燥， 得到能通过 16 ~ 24目筛的颗粒；
( 4 )加入矫味剂， 混匀， 即得头孢呋辛酯颗粒。
上述步骤（1 ) 中， 头孢呋辛酯用作活性成分， 使用的是无定形的头孢呋 辛酯原料， 味道特别苦但具有更好的水溶性和体内生物利用度。
上述步骤（1 ) 中， 聚合物用来包覆头孢呋辛酯成为一定类型的颗粒。 上述步骤（1 ) 中， 将头孢呋辛酯和上述聚合物中的一种或几种加入热熔 挤出机中共熔混合均勾后挤出成型， 形成一个稳定的无定形态固体分散体， 挤 出生产的药物释放被认为优于直接混合待冷却后粉碎， 制粒， 即得。
上述步骤（1 ) 中， 挤出制粒过程中含水量较低的药物释放速度稍快， 热 熔挤出可改进药物的释放， 热熔挤出的药物緩释作用取决于粒子的大小和水溶 性， 以及不溶于水的聚合物比例， 在热熔挤出制粒和湿法挤出制粒可筒化制粒 步骤， 热熔挤出本身不需任何液体。
上述步骤（1 ) 中， 药物分子在聚合物基质中以分子水平或者微晶形态高度 分散， 形成固体分散系统， 使得药物溶出过程具有很大的表面积， 从而显著的 改善药物的溶出速度。 因药物分子或微晶被聚合物基质完全包裹， 而起到一定 的掩盖苦味的作用。 本发明提供了一种头孢呋辛酯颗粒， 其有益效果如下：
1.本发明头孢呋辛酯颗粒具有很好的质量稳定性， 具有很好的掩蔽苦味效 果， 具有 4艮好的生物利用度；
2.本发明头孢呋辛酯颗粒特别适合儿童及吞咽困难的人群， 用药顺应性好。 本发明还提供了一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 其有益效果如下：
1. 本发明制备方法中将头孢呋辛酯与聚合物结合在一起进行融熔挤出， 以 提高其溶出度和掩盖苦味；
2. 本发明制备方法中形成的无定形态固体分散体具有促进药物溶出和提高 生物利用度的作用；
3.本发明制备方法筒单， 特别适合工业化生产。 具体实施方式
实施例一
一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下组分：
表 1.实施例一组分配比
组分 重量（kg )
头孢呋辛酯 6.0
Kollidon VA64 6.0
乳糖 6.0
交联羧甲基纤维素钠 1.0
三氯蔗糖 0.8
柠檬黄色锭 0.005
羧甲基纤维素钠 0.015 甜橙香精 0.18
一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤（各组分用量按表 1中所 述）
( 1 )取头孢呋辛酯与 Kollidon VA64混合， 加入热熔挤出机中， 130°C加热 熔融， 扭矩为 5~10N.CM (扭矩： 在物理学中就是力矩的大小， 等于力和力臂的 乘积， 扭矩是使物体发生转动的力， 在本实施例中是指使热熔挤出机螺杆转动 所需的力）， 挤出成型， 冷却后粉碎至 80目， 制得混合物；
(2)将乳糖、 交联羧甲基纤维素钠、 三氯蔗糖、 柠檬黄色锭分散在步骤（1) 所得的混合物中；
(3)加入羧甲基纤维素钠溶液进行制粒， 干燥，得到能通过 16目筛的颗粒；
(4)加入甜橙香精， 混匀， 即得头孢呋辛酯颗粒。
实施例二
一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下组分：
表 2.实施例二组分配比
Figure imgf000007_0001
一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤（各组分用量按表 2中所 述） ：
( 1 )取头孢呋辛酯与 Kollidon VA64, 加入热熔挤出机中， 150°C加热熔融， 扭矩为 5 ~ 10N.CM (扭矩： 在物理学中就是力矩的大小， 等于力和力臂的乘积， 扭矩是使物体发生转动的力， 在本实施例中是指使热熔挤出机螺杆转动所需的 力）， 挤出成型， 冷却后粉碎至 100目， 制得混合物；
( 2 )将蔗糖、 低取代羟丙基纤维素、 红色 33号分散在步骤（ 1 )所得的混 合物中；
( 3 )加入聚乙烯吡咯烷酮 K30溶液进行制粒， 干燥， 得到能通过 18目筛 的颗粒；
( 4 )加入草莓香精， 混匀， 即得头孢呋辛酯颗粒。
实施例三
一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下组分：
表 3.实施例三组分配比
Figure imgf000008_0001
一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤（各组分用量按表 3中所 述） ：
( 1 )取头孢呋辛酯与 /ί / , 加入热熔挤出机中， 160°C加热熔融， 扭矩 为 5~10N.CM (扭矩： 在物理学中就是力矩的大小， 等于力和力臂的乘积， 扭矩 是使物体发生转动的力， 在本实施例中是指使热熔挤出机螺杆转动所需的力）， 挤出成型， 冷却后粉碎至 80目， 制得混合物；
(2)将甘露醇、 交联聚维酮、 阿斯巴甜、 红色 3 号分散在步骤（1)所得 的混合物中；
(3)加入甲基纤维素进行制粒， 干燥， 得到能通过 20目筛的颗粒；
(4)加入樱桃香精， 混匀， 即得头孢呋辛酯颗粒。
实施例四
一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下组分：
表 4.实施例四组分配比
Figure imgf000009_0001
一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤（各组分用量按表 4中所 述） ： ( 1 )取头孢呋辛酯与 Kollidon VA64混合， 加入热熔挤出机中， 130°C加热熔 融， 扭矩为 5 ~ 10N.CM (扭矩： 在物理学中就是力矩的大小， 等于力和力臂的乘 积， 扭矩是使物体发生转动的力， 在本实施例中是指使热熔挤出机螺杆转动所 需的力）， 挤出成型， 冷却后粉碎至 80目， 制得混合物；
( 2 )将甘露醇、 交联聚维酮、 阿斯巴甜、 红色 33号分散在步骤（ 1 )所得 的混合物中；
( 3 )加入甲基纤维素溶液进行制粒， 干燥， 得到能通过 24目筛的颗粒；
( 4 )加入樱桃香精， 混匀， 即得头孢呋辛酯颗粒。
实施例五
一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下组分：
表 5.实施例五组分配比
Figure imgf000010_0001
一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤（各组分用量按表 5中所 述） ： ( 1 )取头孢呋辛酯与 Kollidon VA64混合， 加入热熔挤出机中， 110 °C加热 熔融， 扭矩为 5 ~ 10N.CM (扭矩： 在物理学中就是力矩的大小， 等于力和力臂的 乘积， 扭矩是使物体发生转动的力， 在本实施例中是指使热熔挤出机螺杆转动 所需的力）， 挤出成型， 冷却后粉碎至 80目， 制得混合物；
( 2 )将山梨醇、 羧甲基淀粉钠、 纽甜、 胭脂红色素、 胭脂红色锭分散在步 骤（1 )所得的混合物中；
( 3 )加入 糖溶液进行制粒， 干燥， 得到能通过 16目 的颗粒；
( 4 )加入巧克力香精， 混匀, 即得头孢呋辛酯颗粒。
实施例六
一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下组分：
表 6.实施例六组分配比
Figure imgf000011_0001
一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤（各组分用量按表 6中所 述） ：
( 1 )取头孢呋辛酯与 Kollidon VA64, 加入热熔挤出机中， 175 °C加热熔融， 扭矩为 5 ~ 10N.CM (扭矩： 在物理学中就是力矩的大小， 等于力和力臂的乘积， 扭矩是使物体发生转动的力， 在本实施例中是指使热熔挤出机螺杆转动所需的 力）， 挤出成型， 冷却后粉碎至 120目， 制得混合物；
( 2 )将蔗糖、 低取代羟丙基纤维素分散在步骤（1 )所得的混合物中；
( 3 )加入聚乙烯吡咯烷酮 K30溶液进行制粒， 干燥， 得到能通过 16目筛的 颗粒；
( 4 )加入草莓香精， 混匀， 即得头孢呋辛酯颗粒。
实施例七
一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下组分：
表 7.实施例七组分配比
Figure imgf000012_0001
一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤（各组分用量按表 7中所 述） ：
( 1 )取头孢呋辛酯与 Kollidon VA64混合， 加入热熔挤出机中， 140°C加热熔 融， 扭矩为 5 ~ 10N.CM (扭矩： 在物理学中就是力矩的大小， 等于力和力臂的乘 积， 扭矩是使物体发生转动的力， 在本实施例中是指使热熔挤出机螺杆转动所 需的力）， 挤出成型， 冷却后粉碎至 120目， 制得混合物； ( 2 )将山梨醇、 交联聚维酮、 阿斯巴甜、 红色 44号分散在步骤（1 )所得 的混合物中；
( 3 )加入聚乙烯吡咯烷酮 K30溶液进行制粒， 干燥， 得到能通过 16目筛的 颗粒；
( 4 )加入樱桃香精， 混匀 , 即得头孢呋辛酯颗粒。
实施例八
一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下组分：
表 8.实施例八组分配比
Figure imgf000013_0001
一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤（各组分用量按表 8中所 述） ：
( 1 )取头孢呋辛酯与 Kollidon VA64, 加入热熔挤出机中， 150 °C加热熔融， 扭矩为 5 ~ 10N.CM (扭矩： 在物理学中就是力矩的大小， 等于力和力臂的乘积， 扭矩是使物体发生转动的力， 在本实施例中是指使热熔挤出机螺杆转动所需的 力）, 挤出成型， 冷却后粉碎至 80目， 制得混合物；
( 2 )将乳糖、 低取代羟丙基纤维素、 日落黄分散在步骤（ 1 )所得的混合 物中；
(3)加入羧甲基纤维素钠溶液进行制粒， 干燥， 得到能通过 16 目筛的颗 粒;
(4)加入草莓香精， 混匀， 即得头孢呋辛酯颗粒。
实施例九
一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下组分：
表 9.实施例九组分配比
Figure imgf000014_0001
一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤（各组分用量按表 9中所 述） ：
( 1 )取头孢呋辛酯与 ^/ί / , 加入热熔挤出机中， 160°C加热熔融， 扭矩 为 5~10N.CM (扭矩： 在物理学中就是力矩的大小， 等于力和力臂的乘积， 扭矩 是使物体发生转动的力， 在本实施例中是指使热熔挤出机螺杆转动所需的力）， 挤出成型， 冷却后粉碎至 80目， 制得混合物；
(2)将山梨醇、 羧甲基淀粉钠、 纽甜、 棕色色素分散在步骤（1)所得的 混合物中；
(3)加入蔗糖溶液进行制粒， 干燥， 得到能通过 16目 的颗粒；
(4)加入巧克力香精， 混匀, 即得头孢呋辛酯颗粒。
实施例十
一种头孢呋辛酯颗粒， 按重量百分数计包括以下组分：
表 10.实施例十组分配比
Figure imgf000015_0001
一种头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 包括以下步骤（各组分用量按表 10中所 述） ：
( 1 )取头孢呋辛酯与 ^/ί / 混合， 加入热熔挤出机中， 130°C加热熔融， 扭矩为 5 ~ 10N.CM (扭矩： 在物理学中就是力矩的大小， 等于力和力臂的乘积， 扭矩是使物体发生转动的力， 在本实施例中是指使热熔挤出机螺杆转动所需的 力）, 挤出成型， 冷却后粉碎至 80目， 制得混合物；
(2)将山梨醇、 甲基纤维素、 纽甜、 棕色色素分散在步骤（1)所得的混 合物中； ( 3 )加入蔗糖溶液进行制粒， 干燥， 得到能通过 16目 的颗粒；
( 4 )加入巧克力香精， 混匀, 即得头孢呋辛酯颗粒。
对比实施例 为清楚的阐述本发明的有益效果， 提供本发明头孢呋辛酯颗粒实施例与现有 技术头孢呋辛酯颗粒的对比试验如下。 现有技术中头孢呋辛酯颗粒组分：
头孢呋辛酯 3kg 蔗糖 11.5kg 三氯蔗糖 1.2kg 羧甲基淀粉钠 4kg
桔子粉末香精 0.2kg 聚维酮 K30 0.1kg 上述组分的制备方法， 包括以下步骤：
( 1 )称取组分量的头孢呋辛酯、蔗糖、 三氯蔗糖、羧甲基淀粉钠混合均匀， 用聚维酮溶液作粘合剂进行制粒；
( 2 )将湿颗粒置于沸腾制粒干燥机中进行干燥； ( 3 )将干颗粒整粒后， 加入组分量的香精， 混合均匀, 即得。
一、 口感品尝试马全
实施例一、 二、 三、 四和现有技术所制备的头孢呋辛酯颗粒分别加适量温 水呈混悬状态。 在 24位健康成人中进行品尝试验， 表 11中给出了受试者对其口 感的不同程度的可接受人数。 悬浮液 口感很好 可以接受 偏苦 极苦
实施例一 1 17 6 0 实施例二 14 9 1 0 实施例三 21 3 0 0 实施例四 23 1 0 0 现有技术 0 0 5 19 结果清楚地表明： 本发明实施例一、 二、 三、 四分别与现有技术相比， 口味 得到了极大的改善， 并且随着聚合物相对于头孢呋辛酯重量的增加， 口感改善 也更加明显。
二 溶出度
实施例一、 二、 三、 四和现有技术所制头孢呋辛酯颗粒按照溶出度测定法
(中国药典 2010年版二部附录 X C第二法） ， 以 0. 07mo l /L盐酸溶液为溶出介质， 转速为每分钟 55转， 在 30分钟时取样， 稀释后， 在 278nm的波长处测定吸收度， 经计算得溶出度， 试验数据见下表 12。
表 12 溶出度比较表
Figure imgf000017_0001
结果清楚地表明本发明实施例一、 二、 三、 四与现有技术相比， 在保证口 感的前提下溶出度得到极大改善， 并且随着聚合物相对于头孢呋辛酯重量的增 加， 溶出度也逐渐增大。 三、 生物利用度 实施例一、 二、 三、 四和现有技术所制头孢呋辛酯颗粒进行体内吸收测试。 各制剂分别分散在适量水中， 采用 SD大鼠分别灌胃相当于 2 Omg/kg的头孢呋辛 酯， 并分别于 0.25、 0.5、 0.75、 1.0、 1.5、 2.0、 3.0、 4.0、 5.0、 6.0、 8.0和
10小时采集大鼠血液样本； 血浆处理后采用 HPLC法对各时间点血液样本进行分 析研究， 比较结果见表 13。 表 13 生物利用度比较 药物的最大 药物达峰时间 口服至 10小时血清药物浓度-时 样品名称
浓度 ( Cmax ) ( Tfflax ) 间曲线下面积（AUC。-1()) 实施例一 5.36 1.50 17.22 实施例二 5.55 1.50 17.78 实施例三 5.63 1.00 16.71 实施例四 6.04 1.50 19.71 现有技术 3.66 2.00 13.34
Figure imgf000019_0001
结果表明， 本发明制剂的头孢呋辛生物利用度远高于现有技术制剂产品。 四、 稳定性 实施例一、 二、 三、 四和现有技术所制头孢呋辛酯颗粒， 分别进行了加速稳 定性试验（40 °C ± 2 °C、 相对湿度 75% ± 5%条件下放置， 分别于试验期间第 1个 月、 2个月、 3个月、 6个月末取样一次）和长期稳定性试验（ 25 °C ± 2 °C , 相对 湿度 60%士 10%条件下放置， 分别于试验期间第 3个月、 6个月、 9个月、 12个 月末取样一次 ), 测定头孢呋辛标示量的百分含量和有关物质相对百分含量， 结果详见表 14、 表 15。 表 14加速试验比较 时间 有关物质 （％ )
样品名 含量（％ )
(月） E异构体 Δ 3异构体 单个最大 总杂质
0 实施例一 101. 4 0. 07 0. 08 0. 11 0. 34 实施例二 101. 3 0. 07 0. 07 0. 11 0. 32 实施例三 101. 5 0. 08 0. 06 0. 09 0. 27 实施例四 101. 3 0. 06 0. 06 0. 09 0. 23 现有技术 100. 9 0. 11 0. 1 3 0. 1 3 0. 39
1 实施例一 100. 8 0. 11 0. 08 0. 12 0. 34 实施例二 100. 4 0. 09 0. 09 0. 1 1 0. 31 实施例三 100. 5 0. 09 0. 07 0. 1 1 0. 31 实施例四 100. 7 0. 08 0. 08 0. 08 0. 27 现有技术 100. 1 0. 1 3 0. 16 0. 24 0. 57
2 实施例一 99. 7 0. 12 0. 11 0. 18 0. 45 实施例二 100. 1 0. 09 0. 09 0. 18 0. 41 实施例三 0. 10 0. 08 0. 14 0. 37 实施例四 100. 1 0. 09 0. 08 0. 12 0. 31 现有技术 99. 8 0. 14 0. 16 0. 33 0. 74
3 实施例一 98. 8 0. 14 0. 23 0. 41 1. 01 实施例二 99. 4 0. 11 0. 22 0. 36 0. 89 实施例三 99. 2 0. 09 0. 19 0. 33 0. 90 实施例四 99. 6 0. 09 0. 17 0. 27 0. 88 现有技术 98. 7 0. 24 0. 35 0. 58 1. 45
6 实施例一 96. 8 0. 20 0. 31 0. 48 1. 22 实施例二 97. 4 0. 21 0. 29 0. 51 1. 19 实施例三 97. 2 0. 18 0. 24 0. 39 1. 1 0 实施例四 97. 7 0. 15 0. 24 0. 40 1. 08 现有技术 94. 8 0. 61 0. 97 0. 89 3. 02 表 14结果表明， 经 6个月加速稳定性试验， 实施例一、 二、 三、 四和现有技 术所制备的头孢呋辛酯颗粒中的头孢呋辛标示量的百分含量和有关物质相对百 分含量均仍在合格范围内， 但相比较， 现有技术样品比实施例一、 二、 三、 四 样品头孢呋辛标示量的百分含量下降相对较多； 现有技术样品单个杂质和总杂 质的增加量均较大。 表 15长期试验比较 时间 有关物质 （％ )
样品名 含量（％ )
(月 ） Ε异构体 Δ 3异构体 单个最大 总杂质
0 实施例一 101.4 0.07 0.08 0.11 0.34 实施例二 101.3 0.07 0.07 0.11 0.32 实施例三 101.5 0.08 0.06 0.09 0.27 实施例四 101.3 0.06 0.06 0.09 0.23 现有技术 100.9 0.11 0.13 0.13 0.39
3 实施例一 101.1 0.09 0.07 0.24 0.41 实施例二 100.7 0.07 0.08 0.23 0.37 实施例三 101.1 0.08 0.08 0.26 0.33 实施例四 101.1 0.08 0.06 0.19 0.31 现有技术 0.13 0.17 0.25 0.59
6 实施例一 99.8 0.09 0.14 0.18 0.55 实施例二 99.7 0.10 0.13 0.14 0.49 实施例三 100.1 0.09 0.10 0.15 0.41 实施例四 100.2 0.08 0.09 0.15 0.39 现有技术 99.6 0.14 0.16 0.33 0.74
9 实施例一 99.4 0.11 0.17 0.24 0.61 实施例二 99. 5 0. 1 0 0. 16 0. 24 0. 58 实施例三 99. 5 0. 1 0 0. 16 0. 22 0. 59 实施例四 99. 8 0. 07 0. 11 0. 18 0. 44 现有技术 98. 8 0. 18 0. 22 0. 33 0. 81
12 实施例一 99. 1 0. 17 0. 24 0. 47 1. 24 实施例二 99. 2 0. 12 0. 21 0. 44 1. 25 实施例三 98. 9 0. 09 0. 19 0. 38 1. 19 实施例四 99. 5 0. 1 0 0. 19 0. 37 1. 1 1 现有技术 98. 1 0. 23 0. 37 0. 57 1. 49 表 15结果表明， 经 12个月长期稳定性试验， 实施例一、 二、 三、 四和现有 技术所制备的头孢呋辛酯颗粒中的头孢呋辛标示量的百分含量和有关物质相对 百分含量均仍在合格范围内， 但相比较， 现有技术样品比实施例一、 二、 三、 四样品头孢呋辛标示量的百分含量下降相对较多； 现有技术样品单个杂质和总 杂质的增加量均较大。
以上结合实施方式是对本发明的详细说明， 只为说明本发明的技术构思及 特点， 其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明的内容并加以实施， 并不能 以此限定本发明的保护范围， 凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

权 利 要 求
1、 一种头孢呋辛酯颗粒， 其特征在于： 按重量百分数计包括以下组分： 头 孢呋辛酯 5%~40%、 聚合物 5% ~ 60%、 填充剂 10% ~ 80%、 崩解剂 3% ~ 20%、 甜 味剂 0.01% ~ 5%、 粘合剂 0.05% ~ 5%和矫味剂 0.05% ~ 5% , 所述聚合物为聚乙二 醇-聚醋酸乙烯酯 -乙烯基己内酰胺共聚物、 乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、 羟丙基纤维素、 聚甲基丙烯酸甲酯、 胃溶型丙烯酸树脂中的一种或者几种。
2、 根据权利要求 1所述的头孢呋辛酯颗粒， 其特征在于： 所述聚合物为聚 乙二醇-聚醋酸乙烯酯-乙烯基己内酰胺共聚物或乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共 聚物。
3、 根据权利要求 1或 2所述的头孢呋辛酯颗粒， 其特征在于： 所述填充剂 为蔗糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 糊精、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 麦芽糖醇、 微晶 纤维素中的一种或几种； 所述崩解剂为干淀粉、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素、 海藻酸盐中的一种 或几种； 所述甜味剂为蔗糖、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 阿斯巴甜、 纽甜、 蔗糖 素、 三氯蔗糖、 糖精钠、 甜菊甙中的一种或几种； 所述粘合剂为羧甲基纤维素 钠、 羧甲基淀粉钠、 淀粉、 聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素 中的一种或几种； 所述矫味剂为甜橙香精、 桔子香精、 草莓香精、 樱桃香精、 牛奶香精、 巧克力香精、 奶油香精中的一种或几种。
4、 根据权利要求 3所述的头孢呋辛酯颗粒， 其特征在于： 所述填充剂为蔗 糖、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇中的一种； 所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、 交联羧甲 基纤维素钠、 交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素中的一种； 所述甜味剂为三氯 蔗糖、 蔗糖、 阿斯巴甜、 纽甜中的一种； 所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、 羧甲 基淀粉钠、 聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纤维素中的一种； 所述矫味剂为甜橙香精、 草莓香精、 樱桃香精、 巧克力香精中的一种。
5、 根据权利要求 1或 2所述的头孢呋辛酯颗粒， 其特征在于： 头孢呋辛酯 颗粒按重量百分数计包括以下组分： 头孢呋辛酯 5% ~ 30%、聚合物 15% ~ 60%、 填充剂 10% ~ 60%、 崩解剂 3% ~ 18%、 甜味剂 0.01% ~ 4%、 粘合剂 0.05% ~ 4% 和矫味剂 0.8% ~ 2%。
6、 根据权利要求 1或 2所述的头孢呋辛酯颗粒， 其特征在于： 所述头孢呋 辛酯与聚合物的重量比为 1 : 1 ~ 1: 8。
7、 根据权利要求 6所述的头孢呋辛酯颗粒， 其特征在于： 所述头孢呋辛酯 与聚合物的重量比为 1: 3 ~ 1: 5。
8、 根据权利要求 1或 2所述的头孢呋辛酯颗粒， 其特征在于： 还包括着色 剂， 所述着色剂为日落黄色素、 日落黄色锭、 柠檬黄色素、 柠檬黄色锭、 胭脂 红色素、 胭脂红色锭、 赤藓红色素、 赤藓红色锭、 棕色色素、 黄色 5号、 黄色 6 号、 红色 3号、 红色 33号、 红色 40号中的一种或几种； 所述着色剂按重量百 分数计为 0.01% ~ 0.1%。
9、 根据权利要求 8所述的头孢呋辛酯颗粒， 其特征在于： 包括以下组分： 头孢呋辛酯 1.5kg 乙烯吡咯烷酮 -醋酸乙烯酯共聚物 7.5kg
甘露醇 10.2kg
交联聚维酮 0.6kg
阿斯巴甜 0.05kg
红色 33号 0.01kg
甲基纤维素 0.04kg 樱桃香精 0.1kg
10、 根据权利要求 1至 9 中任一项所述的头孢呋辛酯颗粒的制备方法， 其 特征在于： 包括以下步骤：
( 1 )取头孢呋辛酯与聚合物混合， 加入热熔挤出机中， 加热熔融， 挤出成 型， 加热温度为 110 °C ~ 175 °C , 冷却， 粉碎至 80 - 120 目， 制得混合物； 所述 聚合物为聚乙二醇-聚醋酸乙烯酯 -乙烯基己内酰胺共聚物、 乙烯吡咯烷酮 -醋酸 乙烯酯共聚物、 羟丙基纤维素、 聚甲基丙烯酸甲酯、 丙烯酸树脂中的一种或者 几种；
( 2 )取填充剂、 崩解剂、 甜味剂分散在步骤（ 1 )所得的混合物中；
( 3 )加入粘合剂制粒、 干燥， 得到能通过 16 ~ 24目筛的颗粒；
( 4 )加入矫味剂， 混匀， 即得头孢呋辛酯颗粒。
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