CN115813862A - 含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法和用途 - Google Patents
含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115813862A CN115813862A CN202211611862.9A CN202211611862A CN115813862A CN 115813862 A CN115813862 A CN 115813862A CN 202211611862 A CN202211611862 A CN 202211611862A CN 115813862 A CN115813862 A CN 115813862A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- granules
- taste
- citric acid
- hot
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 191
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims abstract description 35
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 324
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 48
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 104
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 92
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 92
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 92
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 67
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 60
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 58
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 58
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 40
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- -1 acetate-polyethylene Chemical group 0.000 claims description 32
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 22
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 20
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 19
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000686 essence Substances 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 claims description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 10
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 9
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 9
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 9
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 9
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 8
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 8
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 claims description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 claims description 2
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 claims 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 186
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 50
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 abstract description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 160
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 96
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 26
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 24
- NFSWSZIPXJAYLR-GASCZTMLSA-N aildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1C[C@H](C)N[C@H](C)C1 NFSWSZIPXJAYLR-GASCZTMLSA-N 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 14
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 12
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 11
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 10
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 8
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 6
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 5
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 5
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- MXRGSJAOLKBZLU-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylazepan-2-one Chemical compound C=CC1CCCCNC1=O MXRGSJAOLKBZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 239000011238 particulate composite Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 240000004307 Citrus medica Species 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000012569 chemometric method Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000011977 language disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 229940095353 oral granules Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960001540 vardenafil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法和用途。所述颗粒剂包括药物活性成分，所述药物活性成分包括枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐。所述颗粒剂能充分的掩盖活性成分枸橼酸爱地那非的自身的苦、涩及不良口感，掩味效果良好；并且显著提高了枸橼酸爱地那非颗粒剂的溶出度、稳定性和生物利用度；可用于治疗阿尔茨海默症和勃起功能障碍。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法，以及所述颗粒剂在治疗阿尔茨海默症中的用途。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐匿，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、工作与生活功能。多见于70岁以上(男性平均73岁，女性为75岁)老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(男女比例为1：3)。阿尔茨海默症协会2018年的报告指出，AD患者已达5000万，增速平均每3秒即新发1例。预计到2030年，全球患者将超过8000万，而到了2050年可能超过1.5亿。
阿尔茨海默症，其主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活自理能力的逐渐下降。
①由于活性成分枸橼酸爱地那非的化学性质带苦、涩味，直接服用会给患者带来苦、涩、麻味等一些不良的口感，并且不良口感会持续很长一段时间，给枸橼酸爱地那非的临床使用带来不好的体验感。
关于现有技术中采用的药物制剂掩味方法，通过检索相关的文献或专利，检索到以下内容：
专利CN 104644574 A公开了一种枸橼酸西地那非制剂，其中，通过添加羟丙基纤维素和山嵛酸甘油酯发挥掩味作用；但是制备过程中，需要先将枸橼酸西地那非与羟丙基纤维素混合利用双螺杆挤出机挤出后，然后混合山嵛酸甘油酯持续进行研磨，保证山嵛酸甘油酯充分分散于羟丙基纤维素的表面。长时间的研磨过程中会导致药物活性物质的变质，导致制剂产品中药物活性成分降低、杂质含量增加，药物的稳定性差。
专利CN 106860404 A公开了一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物及其应用，采用离子交换树脂掩蔽药物活性成分的不良嗅味和口感，但是，离子交换树脂无法被人体吸收；此外，利用离子交换树脂进行制备的过程药物溶液与离子交换树脂的交换平衡时间长、制备工艺复杂、收率低，离子交换树脂材料的应用也增加了用药成本。
专利CN 103372014 A公开了一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法，所述处方成分中添加矫味剂掩盖不良嗅味和口感，此外还需添加叔丁基对羟基茴香醚作为抗氧剂才能提高药物制剂在生产和贮藏过程中的稳定性，但是叔丁基对羟基茴香醚在2B类致癌物清单中，长期服用易增加致癌风险，安全性差。
②阿尔茨海默症晚期时，患者会出现吞咽困难的症状，而该症状可能与阿尔茨海默症晚期患者的肌张力增高、认知功能障碍、重症肌无力等因素有关。此时患者的咀嚼和吞咽功能受到影响，从而出现吞咽困难的现象，且由于患者的肌张力增高、重症肌无力通常不可逆，因此，症状通常会持续整个发病期。
目前，已经上市的枸橼酸爱地那非的剂型为片剂，服用方式为必须使用水服用，而阿尔茨海默症患者多为老年人，可能存在吞咽不便、吞咽困难或其他特殊情况。因此，体型较大的片剂并不适合老年阿尔茨海默症患者服用，临床顺应性显著降低。
发明人也查询到，专利CN 112206213 A公开了一种枸橼酸西地那非组合物及其制备方法，未添加掩味剂，嗅味和口感不良；并且，对于患者来说，通过热熔挤出制备的片剂或胶囊，吞咽难度更大，降低了临床顺应性。
因此，急切需要提供一种含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法，能够在达到掩味效果的同时，提高溶出度和稳定性以及体内的生物利用度，增强其应用于老年阿尔兹海默症患者的临床顺应性。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供了一种枸橼酸爱地那非颗粒剂及其制备方法和应用。所述颗粒剂利用热熔载体和多糖聚合物的组合，使枸橼酸爱地那非的晶型发生改变，由A晶型(原料药中)转化成无定形(颗粒剂中)；并且所述颗粒剂能够达到掩味效果的同时，提高溶出度、稳定性和体内的生物利用度，增强其应用于老年阿尔兹海默症患者的临床顺应性。
本发明提供一种含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂，包括药物活性成分，所述药物活性成分包括枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述颗粒剂中还包括以下组分中的任意一种或多种：稀释剂、粘合剂、甜味剂、食用香精。
在一些优选地实施方案中，所述药物活性成分还包括热熔载体和/或多糖聚合物。
在一些优选地实施方案中，所述的颗粒剂，包括以下组分：
药物活性成分、稀释剂、粘合剂、甜味剂、食用香精；
所述药物活性成分为热熔挤出颗粒，
包括：枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐、热熔载体；
或者，
包括：枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐、热熔载体与多糖聚合物；
所述热熔载体选自：吡咯烷酮类、纤维素类、丙烯酸树脂类中的任意一种或多种。
在一些实施方案中，所述热熔载体选自：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或多种；
在一些优选地实施方案中，所述热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
在一些实施方案中，所述多糖聚合物选自：壳聚糖或改性壳聚糖衍生物、海藻酸钠、透明质酸、普鲁兰多糖中的任意一种或多种；
在一些优选地实施方案中，所述多糖聚合物为壳聚糖或改性壳聚糖衍生物。
在一些实施方案中，所述热熔载体与多糖聚合物的质量比为(1～4)：1；优选为1.5：1。
在一些实施方案中，所述热熔载体的重量、或、所述热熔载体和多糖聚合物的总重量占药物活性成分重量的68％～72％；优选为70％。
在一些实施方案中，所述枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐占药物活性成分重量的5％～80％；优选为14％。
在一些实施方案中，爱地那非的含量为10～80mg/剂；优选地，爱地那非的含量为60mg/剂。剂：是指处方中活性成分的标示量。
在一些优选地实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、硫酸钙中的任意一种或多种。
在一些优选地实施方案中，所述粘合剂选自淀粉浆、糊精、预胶化淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的任意一种或多种。
在一些优选地实施方案中，所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、阿斯巴甜、甜菊苷、三氯蔗糖、糖精钠中的任意一种或多种。
在一些实施方案中，所述药物活性成分中还包括增塑剂。
在一些实施方案中，所述增塑剂包括司盘20、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、泊洛沙姆、吐温80、单硬脂酸甘油酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明提供一种所述的颗粒剂在制备用于治疗阿尔兹海默症药物中的用途。
本发明还提供一种所述的颗粒剂在制备用于治疗勃起功能障碍药物中的用途。
在一些优选地实施方案中，所述颗粒剂在口腔唾液中30s内未检测出活性成分，活性成分在胃酸环境中完全溶解。
本发明提供一种所述颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：
1)制备活性成分颗粒：将药物活性成分制成活性成分颗粒；
2)制备空白颗粒：将预选的剩余组分制成空白颗粒；和
3)混合：将活性成分颗粒与空白颗粒混合，得到混合颗粒。
在一些优选地实施方案中，所述制备方法还包括如下步骤：
4)包装：将混合颗粒包装。
在一些优选地实施方案中，所述步骤1)中，将药物活性成分利用热熔挤出方式制成活性成分颗粒。
在一些优选地实施方案中，当组分中含有粘合剂、甜味剂、食用香精和稀释剂时，所述步骤2)过程为：将粘合剂、甜味剂、食用香精溶于乙醇水溶液中得到混合溶液；在混合溶液中加入稀释剂进行湿法制粒，经干燥后整粒得到空白颗粒。
在一些优选地实施方案中，所述热熔挤出方式的挤出温度为110～180℃。
有益效果
本发明提供了一种枸橼酸爱地那非颗粒剂及其制备方法和应用，所述颗粒剂利用热熔载体和多糖聚合物的组合，使枸橼酸爱地那非的晶型发生改变，由A晶型(原料药中)转化成无定形(颗粒剂中)；并且所述颗粒剂能够达到掩味效果的同时，提高溶出度、稳定性和体内的生物利用度，增强了其应用于老年阿尔兹海默症患者的临床顺应性。
所述颗粒剂具有如下优点：
1)颗粒剂中热熔载体的添加，能达到掩味效果的同时，显著提高颗粒剂的溶出度和稳定性，进而提高药物在体内的生物利用度。
颗粒剂中吡咯烷酮类、纤维素类以及丙烯酸树脂类复合物作为热熔载体，特别是聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
具有两亲性，既能溶于有机溶剂，又能溶于水性溶液。基于双功能特性，一方面其可作为固溶液的骨架聚合物，另一方面可以增加难溶性药物的溶出度及体内的生物利用度。
当添加聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮作为热熔载体时，掩味效果良好；溶出度和稳定性优异；具体表现为：
①掩味效果良好：人工尝味均为甜或不苦，电子舌味道抑制率IR为18.5～42.9％；并且苦味在30s～1min内均不发生扩散；
②溶出度良好：8～15min内溶出度接近100％；
③稳定性良好：放置1～6个月，溶出度保持在90～98％，远高于溶出限度标准(30min溶出度＞80％)；药物活性成分保持在97～99％。
其中，当采用聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物作为热熔载体时，掩味效果最好，溶出度和稳定性最高；具体表现为：
①掩味效果最显著：人工尝味为甜，电子舌味道抑制率IR为42.9％；苦味在1min内均不发生扩散；
②溶出度最优：8min内溶出度即可接近100％，10min完全溶出；
③稳定性最好：放置1～6个月，溶出度保持在98％，远高于溶出限度标准(30min溶出度＞80％)；药物活性成分保持在99％。
2)颗粒剂中多糖聚合物作为掩味载体，能够避免枸橼酸爱地那非的苦、涩、麻味等不良口感，达到显著的掩味效果；
多糖聚合物在中性pH环境的口腔内几乎不溶解且形成韧性良好的凝胶，特别是壳聚糖或其改性衍生物：在中性和碱性条件下几乎不溶解，但溶于稀酸。这种两性的理化性能使得颗粒剂在中性的口腔环境下几乎不溶解，但在胃酸环境下会溶解释放药物，由此达到对所包载苦味物质进行矫味和掩味的目的。
当采用壳聚糖或改性壳聚糖衍生物、海藻酸钠、透明质酸、普鲁兰多糖作为多糖聚合物添加时，掩味效果良好；具体表现为：
①掩味效果良好：人工尝味均为甜，电子舌味道抑制率IR为27.92～42.9％；并且苦味在30s～1min内均不发生扩散。
当采用壳聚糖或改性壳聚糖衍生物作为多糖聚合物添加时，掩味效果最优；具体表现为：
①掩味效果最显著：人工尝味为甜，电子舌味道抑制率IR为42.9％；并且苦味在1min内不发生扩散。
3)热熔挤出工艺的采用，提高了颗粒剂的溶解度，从而提高其生物利用度；
本发明通过热熔挤出制备工艺，使枸橼酸爱地那非的晶型发生改变，由A晶型(原料药中)转化成无定形(颗粒剂中)。所述颗粒剂在进一步提高掩味的效果的同时，显著提高枸橼酸爱地那非的溶解度，颗粒剂适合老年患者居多的可能存在吞咽不便或困难的阿尔茨海默症患者，更显著提高其生物利用度。
4)本发明中通过控制热熔载体与掩味载体(多糖聚合物)的用量比，能显著提高枸橼酸爱地那非颗粒剂的掩味效果，溶出度和稳定性以及生物利用度。
当热熔载体：掩味载体(多糖聚合物)＝(1～4):1的范围内，掩味效果良好；溶出度和稳定性优异；具体表现为：
①掩味效果良好：人工尝味均为甜或不苦，电子舌味道抑制率IR为24.3～42.9％；
②溶出度良好：8～20min内溶出度接近100％；
③稳定性良好：放置1～6个月，溶出度保持在96～98％，远高于溶出限度标准(30min溶出度＞80％)；药物活性成分保持在96～99％。
其中，热熔载体：掩味载体(多糖聚合物)＝1.5:1时，掩味效果最好，溶出度和稳定性最高；具体表现为：
①掩味效果最显著：人工尝味为甜，电子舌味道抑制率IR为42.9％；
②溶出度最优：8min内溶出度即可接近100％，10min完全溶出；
③稳定性最好：放置1～6个月，溶出度保持在98％，远高于溶出限度标准(30min溶出度＞80％)；药物活性成分保持在99％。
5)本发明中通过添加热熔载体与掩味载体(多糖聚合物)，并控制其用量比，能改善枸橼酸爱地那非颗粒剂的掩味效果，溶出度和稳定性，进而显著提高其生物利用度，相较于市售片爱力士，生物利用度能显著提高30％以上。
附图说明
图1为枸橼酸爱地那非原料药的X射线衍射图谱；
图2为实施例1的颗粒剂的X射线衍射图谱；
图3为实施例2的颗粒剂的X射线衍射图谱；
图4为实施例3的颗粒剂的X射线衍射图谱；
图5为实施例4方法1的颗粒剂的X射线衍射图谱；
图6为实施例5方法1的颗粒剂的X射线衍射图谱；
图7为实施例6方法1的颗粒剂的X射线衍射图谱；
图8为实施例7的颗粒剂的X射线衍射图谱；
图9为实施例8的颗粒剂的X射线衍射图谱；
图10为实施例9的颗粒剂的X射线衍射图谱；
图11为实施例10的颗粒剂的X射线衍射图谱；
图12为实施例11的颗粒剂的X射线衍射图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
实施例1
1-1.处方：
表1
1-2.制备工艺：
按表1所示的处方成分及用量进行制备：
1)热熔挤出颗粒的制备：
先将枸橼酸爱地那非与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
司盘20混合均匀，混合物通过双螺杆挤出机的加热温度依次设置为40℃、110℃、130℃、170℃、180℃的双螺杆挤出机，螺杆速度设定为150rpm，调整加料速率为30～45g/min，挤出颗粒放置约15～20min冷却至室温，随后将冷却后的颗粒使用快速整粒机过20目筛整粒。
2)空白颗粒的制备：
将蔗糖投入到湿法制粒机中；将阿斯巴甜、橘子香精及聚维酮加入乙醇水溶液中制备成粘合剂溶液，将粘合剂溶液加入湿法制粒机中进行制粒：搅拌速度6rps，切割速度15rps，时间5min；将湿颗粒进行流化床干燥，进风温度60℃，进风风量60m3/h，控制颗粒水分<5.0％；将干燥颗粒采用快速整粒机过20目筛整粒。
3)混合：
将枸橼酸爱地那非的热熔挤出颗粒与空白颗粒投入至料斗混合机中按10rpm转速混合20min。
4)包装：
将混合好的颗粒按剂量进行复合膜袋包装，得到枸橼酸爱地那非颗粒剂。
实施例2
在实施例1的基础上，为了探究热熔载体的种类对枸橼酸爱地那非颗粒剂的影响，改变处方中的热熔载体种类，处方用量保持不变，将：
实施例1的热熔载体聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
更换为：
实施例2的热熔载体乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物PlasdoneTM S630，
处方用量同实施例1；
处方中其他成分和制备工艺同实施例1。
实施例3
为了探究掩味载体在枸橼酸爱地那非颗粒剂中的作用和影响，在实施例1的处方成分基础上，添加发挥掩味载体作用的多糖聚合物(壳聚糖)成分。
3-1.处方：
表2
3-2.制备工艺：
按表2所示的处方成分及用量进行制备：
1)热熔挤出颗粒的制备：
先将枸橼酸爱地那非、壳聚糖与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
司盘20混合均匀，混合物通过双螺杆挤出机的加热温度依次设置为40℃、110℃、130℃、170℃、180℃的双螺杆挤出机，螺杆速度设定为150rpm，调整加料速率30～45g/min，将挤出的颗粒放置约15～20min冷却至室温，随后将冷却后的颗粒使用快速整粒机过20目筛整粒。
2)空白颗粒的制备：
将蔗糖投入到湿法制粒机中；将阿斯巴甜、橘子香精及聚维酮加入乙醇溶液中制备成粘合剂溶液，将粘合剂溶液加入湿法制粒机中进行制粒：搅拌速度6rps，切割速度15rps，时间5min；将湿颗粒进行流化床干燥，进风温度60℃，进风风量60m3/h，控制颗粒水分<5.0％；将干燥颗粒采用快速整粒机过20目筛整粒；
3)混合：
将枸橼酸爱地那非热熔挤出颗粒与空白颗粒投入至料斗混合机中按10rpm转速混合20min。
4)包装：
将混合好的颗粒按剂量进行复合膜袋包装，得到枸橼酸爱地那非颗粒剂。
实施例4热熔载体种类的选择
在实施例3同时添加热熔载体和掩味载体的基础上，为了进一步探究热熔载体的物质种类在枸橼酸爱地那非颗粒剂中的作用和影响，在实施例3的处方成分基础上，改变添加的热熔载体物质种类。将，
实施例3处方中热熔载体聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
更换为：
方法1：乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物PlasdoneTM S630；
方法2：聚丙烯酸树脂Eudragit E；
方法3：聚乙烯吡咯烷酮PVP K30；
方法4：羟丙基纤维素。
处方中其他成分和制备工艺同实施例3。
实施例5多糖聚合物种类的选择
在实施例3同时添加热熔载体和掩味载体的基础上，为了进一步探究多糖类的物质种类在枸橼酸爱地那非颗粒剂中的作用和影响，在实施例3的处方成分基础上，改变添加的多糖类物质种类。
将实施例3处方中壳聚糖，
更换为：
方法1：羧甲基壳聚糖
方法2：海藻酸钠
方法3：透明质酸
处方中其他成分和制备工艺同实施例3。
实施例6热熔载体和多糖聚合物比例的选择
在实施例3同时添加热熔载体和掩味载体的基础上，为了进一步探究热熔载体和掩味载体(多糖聚合物)的用量比例，对枸橼酸爱地那非颗粒剂的影响，在实施例3的处方成分基础上，改变添加的热熔载体和掩味载体(多糖聚合物)的用量比。按重量份计，将
实施例3处方中热熔载体聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
和多糖聚合物壳聚糖的比例为1.5:1，
更换为：
方法1：1:1；
方法2：2:1；
方法3：3:1；
方法4：4:1；
处方中其他成分和制备工艺同实施例3。
为了探究药物活性成分复合物的不同制备方法和制剂类型的适用范围大小，将实施例1～6的制剂类型(枸橼酸爱地那非的热熔挤出颗粒复合物)基础上，改变为枸橼酸爱地那非的环糊精包合物(实施例7)、颗粒包衣复合物(实施例8)、微丸包衣复合物(实施例9)、微囊复合物(实施例10)。
实施例7枸橼酸爱地那非的环糊精包合物制备颗粒剂
7-1.处方：
表3
7-2.制备工艺：
按表3所示的处方成分及用量进行制备：
1)环糊精包合物的制备：
先将羟丙基倍他环糊精搅拌溶解于水中，温度设置为40～60℃，再强烈搅拌下加入枸橼酸爱地那非，搅拌最终包合物溶液，将包合物溶液喷入流化床内，喷雾干燥成颗粒，将干燥颗粒干燥后过20目筛三元振荡筛整粒，即得枸橼酸爱地那非环糊精包合物。
2)空白颗粒的制备：
将蔗糖投入到湿法制粒机中；将阿斯巴甜、橘子香精及聚维酮加入乙醇水溶液中制备成粘合剂溶液，将粘合剂溶液加入湿法制粒机中进行制粒：搅拌速度6rps，切割速度15rps，时间5min；将湿颗粒进行流化床干燥，进风温度60℃，进风风量60m3/h，控制颗粒水分<5.0％；将干燥颗粒采用快速整粒机过20目筛整粒。
3)混合：
将枸橼酸爱地那非包合物颗粒与空白颗粒投入至料斗混合机中按10rpm转速混合20min。
4)包装：
将混合好的颗粒按剂量进行复合膜袋包装，得到枸橼酸爱地那非的环糊精包合物颗粒剂。
实施例8枸橼酸爱地那非的颗粒包衣复合物制备颗粒剂
8-1.处方：
表4
8-2.制备工艺：
按表4所示的处方成分及用量进行制备：
1)颗粒包衣复合物的制备：
先将枸橼酸爱地那非加入流化床内，采用底喷工艺，将尤特奇EPO水分散体喷入流化床内，进行颗粒包衣，风机转速2100rpm，进风温度65±5℃、物料温度45℃±3℃，雾化压力0.3Mpa，干燥后过20目筛三元振荡筛整粒，得颗粒包衣复合物。
2)空白颗粒的制备：
将蔗糖投入到湿法制粒机中；将阿斯巴甜、橘子香精及聚维酮加入乙醇水溶液中制备成粘合剂溶液，将粘合剂溶液加入湿法制粒机中进行制粒：搅拌速度6rps，切割速度15rps，时间5min；将湿颗粒进行流化床干燥，进风温度60℃，进风风量60m3/h，控制颗粒水分<5.0％，将干燥颗粒采用快速整粒机过20目筛整粒。
3)混合：
将枸橼酸爱地那非颗粒包衣物与空白颗粒投入至料斗混合机中按10rpm转速混合20min。
4)包装：
将混合好的颗粒按剂量进行复合膜袋包装，得到枸橼酸爱地那非的颗粒包衣复合物颗粒剂。
实施例9枸橼酸爱地那非的微丸包衣复合物制备颗粒剂
9-1.处方：
表5
9-2.制备工艺：
按表5所示的处方成分及用量进行制备：
1)微丸包衣复合物的制备：
上药层溶液：先加入足够量的水、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠，搅拌至完全溶解，再加入枸橼酸爱地那非，搅拌至完全溶解，制成上药层溶液；
上药层颗粒：空白丸芯加入流化床内，将上药层溶液喷入流化床内，进行丸芯上药，风机转速1500rpm，进风温度65±5℃、物料温度45℃±3℃，雾化压力0.3Mpa，干燥后过20目筛三元振荡筛整粒，得上药层颗粒；
隔离层包衣：加入足够量的水、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠，搅拌至完全溶解后，喷在上药层颗粒表面，制成隔离层包衣颗粒；
微丸复合物颗粒：将隔离层包衣颗粒，在风机转速1500rpm，进风温度65±5℃、物料温度45℃±3℃，雾化压力0.3Mpa条件下，经干燥后过20目筛三元振荡筛整粒，得微丸复合物颗粒。
2)空白颗粒的制备：
将蔗糖投入到湿法制粒机中；将阿斯巴甜、橘子香精及聚维酮加入乙醇溶液中制备成粘合剂溶液，将粘合剂溶液加入湿法制粒机中进行制粒：搅拌速度6rps，切割速度15rps，时间5min；将湿颗粒进行流化床干燥，进风温度60℃，进风风量60m3/h，控制颗粒水分<5.0％；将干燥颗粒采用快速整粒机过20目筛整粒；
3)混合：
将枸橼酸爱地那非微丸包衣复合物与空白颗粒投入至料斗混合机中按10rpm转速混合20min。
4)包装：
将混合好的颗粒按剂量进行复合膜袋包装，得到枸橼酸爱地那非的微丸包衣复合物颗粒剂。
实施例10枸橼酸爱地那非的微囊复合物制备颗粒剂
10-1.处方：
表6
10-2.制备工艺：
按表6所示的处方成分及用量进行制备：
1)微囊复合物的制备：
将阿拉伯胶溶于纯化水中成溶液；将原料药过200目筛，混悬于明胶溶液中加入聚山梨酯80；将阿拉伯胶溶液缓慢加入枸橼酸爱地那非的明胶混悬液中，加热搅拌，温度保持在45～50℃；滴加10％醋酸调节pH值，形成载药微囊，将体系两倍量的蒸馏水缓慢加入其中，同时降至室温，固化，得微囊复合物。
2)空白颗粒的制备：
蔗糖投入到湿法制粒机中；将阿斯巴甜、橘子香精及聚维酮加入乙醇溶液中制备成粘合剂溶液，将粘合剂溶液加入湿法制粒机中进行制粒：搅拌速度6rps，切割速度15rps，时间5min；将湿颗粒进行流化床干燥，进风温度60℃，进风风量60m3/h，控制颗粒水分<5.0％；将干燥颗粒采用快速整粒机过20目筛整粒。
3)混合：
将枸橼酸爱地那非微囊复合物与空白颗粒投入至料斗混合机中按10rpm转速混合20min。
4)包装：
将混合好的颗粒按剂量进行复合膜袋包装，得到枸橼酸爱地那非的微囊复合物颗粒剂。
实施例11枸橼酸爱地那非的普通颗粒剂
11-1.处方：
表7
11-2.制备工艺：
按表7所示的处方成分及用量进行制备：
1)颗粒的制备：
将枸橼酸爱地那非、蔗糖投入到湿法制粒机中设置搅拌速度6rps，切割速度15rps，时间20min；将阿斯巴甜、橘子香精及聚维酮加入乙醇溶液中制备成粘合剂溶液，将粘合剂溶液加入湿法制粒机中进行制粒：搅拌速度6rps，切割速度15rps，时间5min；将湿颗粒进行流化床干燥，进风温度60℃，进风风量60m3/h，控制颗粒水分<5.0％；将干燥颗粒采用快速整粒机过20目筛整粒。
2)包装：
将整粒好的颗粒按剂量进行复合膜袋包装，得到枸橼酸爱地那非的普通颗粒剂。
实施例12
专利CN 115054585 A记载，含有枸橼酸爱地那非的药物片剂可用于治疗阿尔兹海默症。因此，将本发明制备的枸橼酸爱地那非颗粒剂用于治疗阿尔兹海默症，具有良好的治疗效果。
实验例1口感评价-人工尝味
志愿者在测试前至少1h不吃、不喝、不嚼口香糖，并用去离子水漱口3次以上。志愿者将样品含于口中，10s后吐出，用去离子水漱口至口中无异味(至少10次以上)，再进行下一样品的尝味。对所尝包合物按照“极苦、苦、微苦、不苦、和甜”进行评价，对品尝到的味道在相应评价项下以Y表示。
表8口感评价-人工尝味结果
实验例2口感评价-电子舌评价
采用由法国AlphaMOS公司研发的α-ASTREE电子舌检测装置，将上述样品分别倒入电子舌专用烧杯中，每杯样品量约为80mL。当电子舌进入样品溶液中，开始采集样品信号，每个样品的采集时间为120s，采用第120s所得的数据作为输出值。测定完一个样品后，电子舌进入相应的清洗烧杯中进行清洗。传感器刚开始测量时，信号强度会上下波动，测定2～3次后，趋于稳定。
本实验每杯样品重复测定7次，选取后3次的测量数据作为主成分分析和距离分析的原始数据。本实验采用多元统计分析中的主成分分析方法(PCA)，对电子舌采集的数据进行分析。利用电子舌自带软件，可以直观的看到各复合物颗粒溶液后样品与纯化水之间的区别，并且可以用适宜的化学计量学方法计算出两者之间的空间距离，即苦距(Distanceof Bitternessin E-tongue，D)，从而间接判断掩味剂掩味效果的优劣，D越小，说明不良味道被掩盖的效果越好。
表9口感评价-电子舌评价结果
注：其中，
D0为枸橼酸爱地那非与纯化水的苦距；
Ds为各实施例制备得到的制剂产品与纯化水的苦距；
△D为D0-Ds；
IR＝(D0-Ds)/D0*100，即抑制率。
实验例3口感评价-掩味定量评价
基于在短时间内检测水性介质中的药物成分(例如不超过3mL的模拟唾液)，间接评估掩味技术是否达标，如在固定时间区间内(例如前30秒)未检测到药物成分或检测到的药物成分量低于可识别其不良味道的阈值。
使用水浴恒温振荡摇床，介质为pH6.8磷酸盐缓冲液介质，介质体积为3mL，温度37℃±0.5℃，将枸橼酸爱地那非颗粒剂置于锥形瓶中，分别在振荡30s、1min取样点取样1mL，0.45μm的微孔滤膜后，通过液相检测溶出液中药物活性成分的含量，计算其溶解度。在口腔内的溶解度越高，其苦味及其他不良味道越重，掩味效果越差。
其溶解度结果如下表：
表10口感评价-掩味定量结果
实验例4溶出度评价
根据体内体外相关性，使用CE7smart流通池溶出度仪(瑞士SOTAX)，溶出条件为：采用流通池法闭合系统装置，将枸橼酸爱地那非颗粒剂置于锥形部装满1mm玻璃珠的流通池内，以100mL磷酸盐缓冲液(pH6.8)为溶出介质，温度为37℃，流速为4mL/min，分别于0、2min、5min、8min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取样点取样1mL，取样的溶出液在线通过0.7μm的玻璃纤维滤膜后，通过液相检测溶出液中药物活性成分的含量。
表11药物溶出度结果
实验例5稳定性评价
药物以无定形的形式存在，具有结晶的趋势，而水的存在会降低固体分散体系的玻璃化转变温度，加快药物结晶。在高湿度下，物相表征及计算机模拟相互作用等表明，聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
与药物之间存在较强的相互作用，且其低吸湿性避免了水分诱导的结晶生成，具有较高的溶解速率和稳定性，因此，热熔载体的使用，特别是聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
的使用可抑制高湿度引起的药物结晶问题。通过热熔挤出制备枸橼酸爱地那非颗粒剂的固体分散体，提高其溶出度。通过表观溶解度试验考察增溶作用和抑晶效果，进行体外溶出度试验，在加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)条件下进行了稳定性考察。
表12稳定性评价结果
实验例6晶型评价
采用X射线粉末衍射(XRD)分析对制备的颗粒剂进行物相鉴别。结合附图1～12以及下表可知，本发明实施例1～实施例6由原料药枸橼酸爱地那非制备得到的颗粒剂，其枸橼酸爱地那非的晶型由晶型A(原料药中，其XRD谱图峰形尖锐)转变为无定形形态(颗粒剂中，其XRD谱图呈宽阔肩峰)；而实施例7～实施例11不同方法制备的颗粒剂，枸橼酸爱地那非仍然保持晶型A形态。
表13晶型检测结果
结果分析：对颗粒剂的掩味效果(口感)、溶出效果(溶出度)、稳定性(放置溶出度和药物活性成分含量)和晶型的影响：
本发明通过添加热熔载体和多糖聚合物壳，通过改变二者的种类和用量比例，采用热熔挤出的方式制备的颗粒剂，可显著改善枸橼酸爱地那非颗粒剂的口感为不苦或甜，提高枸橼酸爱地那非颗粒剂的掩味效果、溶出度和稳定性，并且利用无定形的固体分散体进一步提高药物的生物利用度。
1、在不添加掩味载体(多糖聚合物)的基础上，探究不同热熔载体种类对颗粒剂的影响：
1-1、制剂产品区别
表14
1-2、性能参数对比
表15
表16
表17
根据上表的结果显示：
①人工尝味结果中，实施例1(热熔载体：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)和实施例2(热熔载体：乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物PlasdoneTM S630)添加不同热熔载体制备的枸橼酸爱地那非颗粒剂均为不苦，表明添加热熔载体后，均有掩味效果。
电子舌结果中，实施例1(热熔载体：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)不良味道的抑制率IR为12.6％，实施例2(热熔载体：乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物PlasdoneTM S630)为9.3％；说明二者均能起到掩味效果。二者相比，实施例1比实施例2抑制率IR高3.3％，说明实施例1(热熔载体：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)的掩味效果更显著。
模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，实施例1(热熔载体：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)和实施例2(热熔载体：乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物PlasdoneTM S630)在30s内均未检出枸橼酸爱地那非，苦味未扩散，说明掩味效果好。当时间为1min时，实施例1和实施例2的溶解度分别为0.21mg/mL和0.24mg/mL，二者相比，实施例2比实施例1溶解度高0.03mg/mL，说明实施例1(热熔载体：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)的溶解更少、掩味效果更显著。
②实施例1(热熔载体：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)在取样时间为2min时，溶出度为51.1％；20min达到99.6％，接近100％；45min，达到100％完全溶出。
实施例2(热熔载体：乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物PlasdoneTM S630)在取样时间为2min时，溶出度为41.1％；45min达到98.1％；60min，达到98.4％，接近100％。
实施例1和2均能实现良好的溶出效果，其中，实施例1在各取样时间的溶出度均大于实施例2，实施例1的溶出行为更好。
③实施例1放置6月，在pH为6.8的介质中30min溶出度为96％，实施例2为85％；实施例1较实施例2溶出度更稳定，减少了药物的过饱和现象的发生，减少了药物的再结晶，符合溶出度限度要求(>80％)。
④实施例1和2的晶型均为无定形，相较于晶型A溶解度更好，使溶解度进一步提高。
小结：
由上述结果可知，加入热熔载体材料(例如实施例1和2)，能减少枸橼酸爱地那非颗粒剂的苦味，实现良好的掩味效果；提高药物的溶出度；并且能使其在长时间内保持良好的溶出度和药物活性成分的含量，提高稳定性；同时使枸橼酸爱地那非的晶型发生改变，由A晶型(原料药中)转化成无定形(颗粒剂中)，提高了药物溶解度，进而提高生物利用度。
当热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
(例如实施例1)，枸橼酸爱地那非颗粒剂的掩味效果、药物的溶出度以及稳定性效果更好、更显著。
上述结果证明，添加热熔载体材料能提高枸橼酸爱地那非颗粒剂的掩味效果、溶出度和稳定性；因此在上述结果较好的实施例1基础上，加入掩味载体(多糖聚合物)，探究其对制剂的影响。
2、在添加热熔载体的基础上、探究是否添加掩味载体(多糖聚合物)对颗粒剂的影响：
2-1、制剂产品区别
表18
2-2、性能参数对比
表19
表20
表21
根据上表的结果显示：
①人工尝味结果显示，实施例1(不添加多糖聚合物壳聚糖)尝味结果为不苦；实施例3(添加多糖聚合物壳聚糖)尝味结果为甜；
电子舌结果显示，实施例1(不添加多糖聚合物壳聚糖)的味道抑制率IR为12.6％，掩味效果良好；实施例3(添加多糖聚合物壳聚糖)的味道抑制率IR为42.9％，掩味效果最好；二者相比，实施例3比实施例1抑制率IR高30.3％。
模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，实施例1(不添加多糖聚合物壳聚糖)和实施例3(添加多糖聚合物壳聚糖)在30s内均未检出枸橼酸爱地那非，苦味未扩散，说明掩味效果好。当时间为1min时，实施例1和实施例3的溶解度分别为0.21mg/mL和未检出，二者相比，实施例1比实施例3溶解度高0.21mg/mL，说明实施例3(添加多糖聚合物壳聚糖)的掩味效果更显著。
以多糖聚合物壳聚糖作为掩味载体制备的无定形枸橼酸爱地那非固体分散体(实施例3)能达到显著的掩味效果。这是因为壳聚糖是一种阳离子聚合物，具有良好的生物相容性及可降解性，在中性的口腔环境下几乎不溶解，但在胃酸环境下会溶解释放药物，由此达到对所包载苦味物质进行矫掩味的目的。
因此，实施例3(添加多糖聚合物壳聚糖)比实施例1(不添加多糖聚合物壳聚糖)的掩味效果更显著；说明在添加热熔载体的基础上，加入多糖聚合物(例如，壳聚糖)作为掩味载体能进一步提高颗粒剂的掩味效果。
②实施例1(不添加多糖聚合物壳聚糖)在取样时间为2min时，溶出度为51.1％；20min达到99.6％，接近100％；45min，达到100％完全溶出，溶出行为良好；
实施例3(添加多糖聚合物壳聚糖)在取样时间为2min时，溶出度为58.1％；8min达到95.4％，接近100％；10min，达到100％。实施例3较实施例1完全溶出时间提高了35min，表现出显著的溶出效果；
实施例1和3均能实现良好的溶出效果，其中，实施例3在热熔载体材料基础上，加入掩味载体(多糖聚合物，例如壳聚糖)，完全溶出时间提高了35min，溶出度得到显著提高。
③实施例1(不添加多糖聚合物壳聚糖)放置6月，在pH为6.8的介质中30min溶出度为96％，实施例3(添加多糖聚合物壳聚糖)为98％；二者均符合溶出度限度要求(>80％)，稳定性良好。
实施例3(添加多糖聚合物壳聚糖)减少了长时间放置的药物再结晶，较实施例1(不添加多糖聚合物壳聚糖)溶出度提高了2％，长时间放置后的稳定性更优。
④实施例1和3的晶型均为无定形的固体分散体，相较于晶型A溶解度更好，使溶解度都进一步提高，有利于提高生物利用度。
小结：
由上述结果可知，在热熔载体材料的基础上，添加掩味载体多糖聚合物(例如实施例3)，能减少枸橼酸爱地那非颗粒剂的苦味，实现良好的掩味效果；同时，二者的结合，能提高药物的溶出度，并且能使其在长时间内保持良好的溶出度和药物活性成分的含量，提高稳定性；此外，使枸橼酸爱地那非的晶型发生改变，由A晶型(原料药中)转化成无定形(颗粒剂中)，提高了药物溶解度，从而提升生物利用度。
当掩味载体多糖聚合物为壳聚糖时(例如实施例3)，枸橼酸爱地那非颗粒剂的掩味效果、药物的溶出度以及稳定性效果最显著。
由上述第1部分(添加热熔载体)和第2部分(添加热熔载体和掩味载体多糖聚合物)结果可知，实施例3同时添加热熔载体(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)和掩味载体多糖聚合物(壳聚糖)时，制备得到的枸橼酸爱地那非颗粒剂的效果显著。因此，发明人在此成分基础(实施例3)上，改变热熔载体种类进一步探究对颗粒剂的影响。
3、在添加掩味载体(多糖聚合物)的基础上，探究不同热熔载体种类对颗粒剂的影响：
3-1、制剂产品区别
表22
3-2、性能参数对比
表23
表24
表25
根据上表的结果显示：
①人工尝味结果显示，实施例3(热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)尝味结果为甜；实施例4方法1(热熔载体为乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物PlasdoneTM S630)、实施例4方法2(热熔载体为聚丙烯酸树脂EudragitL100)和实施例4方法3(热熔载体为聚乙烯吡咯烷酮PVP K30)尝味结果为不苦，实施例4方法4(热熔挤出载体为羟丙基纤维素)尝味结果为微苦。
电子舌结果显示，实施例3(热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)的味道抑制率IR为42.9％，掩味效果显著；实施例4方法1(热熔载体为乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物PlasdoneTM S630)、实施例4方法2(热熔载体为聚丙烯酸树脂Eudragit L100)和实施例4方法3(热熔载体为聚乙烯吡咯烷酮PVP K30)的味道抑制率IR分别为18.5％、25.8％和21.9％。实施例3和实施例4方法1～3中均呈现良好的苦味抑制效果，其中，实施例3比实施例4方法1～3中的抑制率IR效果提高17.1％～24.4％。但是，实施例4方法4(热熔挤出载体为羟丙基纤维素)的味道抑制率为6.72％，掩味效果不显著。
模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，实施例3和实施例4的方法1～3在30s内均未检出枸橼酸爱地那非，苦味未扩散，说明掩味效果好。但是实施例4方法4在30s检出枸橼酸爱地那非，其溶解度为0.11mg/mL；当时间为1min时，实施例3仍保持未检出，实施例4方法1～4的溶解度分别为0.20mg/mL、0.12mg/mL和0.14mg/mL、0.21mg/mL。实施例4中采用不同热熔载体的制剂溶解度均高于实施例3(热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)，说明实施例3的掩味效果更显著。
上述结果表明，除羟丙基纤维素(实施例4方法4)之外，添加其他不同的热熔载体(例如实施例3和实施例4方法1～3)均能实现良好的苦味抑制效果。热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
(例如实施例3)时，掩味效果最好。
②实施例3(热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)在取样时间为2min时，溶出度为58.1％；8min达到95.4％，接近100％；10min，达到100％。
实施例4方法1(热熔载体为乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物PlasdoneTM S630)、实施例4方法2(热熔载体为聚丙烯酸树脂Eudragit L100)和实施例4方法3(热熔载体为聚乙烯吡咯烷酮PVP K30)、实施例4方法4(热熔载体为羟丙基纤维素)在取样时间为2min时，溶出度分别为50.5％、52.5％、46.5％和18.1％；取样时间为60min时，溶出度分别为99.4％、99.4％、99.1％和66.0％，实施例4的方法1～3溶出接近100％，溶出效果良好；实施例4方法4的溶出未达到80％，溶出效果差，无法达到限度标准(30min溶出度大于80％)。
实施例3和实施例4的方法1～3中溶出效果显著，实施例4的方法4的溶出效果差。
上述结果表明，除羟丙基纤维素(实施例4方法4)之外，添加不同的热熔载体(例如实施例3和实施例4方法1～3)均有良好的溶出效果。当，热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
(例如实施例3)时，溶出效果最显著。
③实施例3(热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)分别放置1、3和6个月后在pH6.8介质中的溶出度均保持在98％，远高于溶出限度标准(30min溶出度＞80％)；并且药物活性成分的含量保持在99％以上。
实施例4方法1(热熔载体为乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物PlasdoneTM S630)、实施例4方法2(热熔载体为聚丙烯酸树脂Eudragit L100)和实施例4方法3(热熔载体为聚乙烯吡咯烷酮PVP K30)放置1个月后在pH6.6介质中的溶出度分别为95％、96％、94％，符合溶出限度标准(30min溶出度＞80％)；并且药物活性成分的含量保持在98％；但是当放置6个月后在pH6.6介质中的溶出度分别降低为90％、88％和90％，符合溶出限度标准(30min溶出度＞80％)。实施例4方法4(热熔载体为羟丙基纤维素)放置1个月后在pH6.6介质中的溶出度为65％，不符合溶出限度标准(30min溶出度＞80％)。
因此，采用本发明热熔载体(例如，实施例4方法1～3)制备的枸橼酸爱地那非颗粒剂的稳定性良好，并且符合质量标准；其中采用聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
作为热熔载体(例如，实施例3)的稳定性最显著。
④实施例1和4的晶型均为无定形的固体分散体，相较于晶型A溶解度更好，也会使溶解度都进一步提高，有利于提高生物利用度。
聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
由13％聚乙二醇(PEG)6000骨架为亲水部分、57％乙烯基己内酰胺和30％乙酸乙烯酯作为亲脂部分的接枝共聚物。其中，亲水性的PEG6000作为主链，亲脂性的乙酸乙烯酯与乙烯基己内酰胺随机共聚作为侧链。因此，
具两亲性，既能溶于水性溶液，又能溶于有机溶剂。基于该双功能特性，其中，亲水性骨架为难溶性药物提供了空间阻碍，防止了溶解过程中局部过饱和现象的发生，减少了药物的再结晶，亲脂部分保证了良好的润湿性。一方面其可作为固溶液的骨架聚合物，另一方面可作为增溶剂增加难溶性药物的溶解度及口服生物利用度。
小结：
由上述结果可知，在热熔载体材和掩味载体多糖聚合物同时添加的情况下，采用聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
作为热熔载体(例如实施例3)，能减少枸橼酸爱地那非颗粒剂的苦味，实现良好的掩味效果；提高药物的溶出度；并且能使其在长时间内保持良好的溶出度和药物活性成分的含量，提高稳定性；同时使枸橼酸爱地那非的晶型发生改变，由A晶型(原料药中)转化成无定形(颗粒剂中)，提高了药物溶解度，进而提高生物利用度。
当采用其他成分作为热熔载体时(例如实施例4方法1～3)，枸橼酸爱地那非颗粒剂的稳定性效果略低于
长时间放置后溶出效果稳定性仍符合限度标准(30min溶出度＞80％)。采用热熔载体为羟丙基纤维素(例如实施例4方法4)溶出度不符合限度标准(30min溶出度＞80％)。
上述第3部分在添加掩味载体(多糖聚合物)的基础上，探究了不同热熔载体种类对颗粒剂的影响。以下实验中，在同时添加掩味载体(多糖聚合物壳聚糖)和热熔载体(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)的基础上，探究掩味载体(多糖聚合物)种类对颗粒剂的影响。
4、在添加热熔载体的基础上、探究掩味载体(多糖聚合物)种类对颗粒剂的影响：
4-1、制剂产品区别
表26
4-2、性能参数对比
表27
表28
表29
根据上表的结果显示：
①人工尝味结果显示，实施例3(多糖类为壳聚糖))尝味结果为甜；实施例5方法1(多糖类为羧甲基壳聚糖)、实施例5方法2(多糖类为海藻酸钠)和实施例5方法3(多糖类为透明质酸)尝味结果为甜。
电子舌结果显示，实施例3(多糖类为壳聚糖)、实施例5方法1(多糖类为羧甲基壳聚糖)、实施例5方法2(多糖类为海藻酸钠)和实施例5方法3(多糖类为透明质酸)的味道抑制率IR分别为42.9％、34.61％、30.98％和27.92％。实施例3和实施例5中均呈现良好的苦味抑制效果。
模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，实施例3和实施例5的方法1～3在30s内均未检出枸橼酸爱地那非，苦味未扩散，说明掩味效果好。
上述结果表明，，添加其他不同的多糖类聚合物(例如实施例3和实施例5方法1～3)均能实现良好的苦味抑制效果。
②实施例3(多糖类为壳聚糖)在取样时间为2min时，溶出度为58.1％；8min达到95.4％，接近100％；10min，达到100％。
实施例5方法1(多糖类为羧甲基壳聚糖)、实施例5方法2(多糖类为海藻酸钠)和实施例5方法3(多糖类为透明质酸)在取样时间为2min时，溶出度分别为49.5％、41.5％和45.5％；取样时间为60min时，溶出度分别为99.1％、98.6％、99.2％，溶出接近100％，溶出效果良好。
实施例3和实施例5的方法1～3中溶出效果显著。
上述结果表明，添加不同的多糖类聚合物(例如实施例3和实施例5方法1～3)均有良好的溶出效果。
③实施例3(多糖类为壳聚糖)分别放置1、3和6个月后在pH6.8介质中的溶出度均保持在98％，远高于溶出限度标准(30min溶出度＞80％)；并且药物活性成分的含量保持在99％以上。
实施例5方法1(多糖类为羧甲基壳聚糖)、实施例5方法2(多糖类为海藻酸钠)和实施例5方法3(多糖类为透明质酸)放置1个月后在pH6.8介质中的溶出度分别为97％、98％和98％，符合溶出限度标准(30min溶出度＞80％)；并且药物活性成分的含量保持在98％；当放置6个月后在pH6.8介质中的溶出度为98％、97％和99％，溶出度保持稳定且符合溶出限度标准(30min溶出度＞80％)。
因此，采用不同多糖类制备的热熔载体(如实施例3和实施例5方法1～3)的溶出稳定性均较好。
④实施例1和5中枸橼酸爱地那非的晶型均为无定形的固体分散体，相较于晶型A溶解度更好，也会使溶解度都进一步提高，有利于提高生物利用度。
小结：
由上述结果可知，在热熔载体材和掩味载体多糖聚合物同时添加的情况下采用多糖类聚合物如：壳聚糖、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠和透明质酸作为多糖类聚合物载体(例如，实施例3)，能减少枸橼酸爱地那非颗粒剂的苦味，实现良好的掩味效果；提高药物的溶出度；并且能使其在长时间内保持良好的溶出度和药物活性成分的含量，提高稳定性；制备的颗粒剂中枸橼酸爱地那非的晶型发生改变，由A晶型(原料药中)转化成无定形(颗粒剂中)，提高了药物溶解度，进而提高生物利用度。溶出度均保持稳定，长时间放置后溶出效果稳定性仍符合限度标准(30min溶出度＞80％)。
上述第4部分在在添加热熔载体的基础上、探究掩味载体(多糖聚合物)种类对颗粒剂的影响。以下实验中，在添加掩味载体(多糖聚合物壳聚糖)和热熔载体(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
)的基础上，探究二者不同用量对颗粒剂的影响。
5、在同时添加热熔载体和掩味载体(多糖聚合物)的基础上，探究二者不同用量对颗粒剂的影响：
5-1、制剂产品区别
表30
5-2、性能参数对比
表31
表32
表33
根据上表的结果显示：
热熔载体采用聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
多糖聚合物采用壳聚糖，通过改变二者用量比，结果显示：二者用量比在(1～4):1的范围内，掩味效果良好，溶出度和溶解度高；其中，二者用量比为1.5:1时，掩味效果最好，溶出度和溶解度以及生物利用度最高。
具体来说：
实施例3(
壳聚糖＝1.5:1)，人工尝味结果为甜；电子舌的味道抑制率IR为42.9％，模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s和1min均未检出枸橼酸爱地那非，苦味未扩散，掩味效果最好。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间为2min时，溶出度为58.1％；8min达到95.4％，接近100％；10min，达到100％，溶出效果显著。分别放置1、3和6个月后在pH6.6介质中的溶出度均保持在98％，远高于溶出限度标准(30min溶出度＞80％)；并且药物活性成分的含量保持在99％以上，稳定性良好且显著。制备的颗粒剂晶型为无定形的固体分散体，进一步提高溶解度，有利于提高生物利用度。
实施例6方法1(
壳聚糖＝1:1)，人工尝味结果为甜；电子舌的味道抑制率IR为37.3％，模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s和1min均未检出枸橼酸爱地那非，苦味未扩散，掩味效果良好。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间60min的溶出度为98.7％，溶出行为良好。在0、1、3、6个月内，在pH为6.8的介质中30min溶出度均大于96％，符合溶出度限度要求(>80％)，稳定性好。制备的颗粒剂晶型为无定形的固体分散体，进一步提高溶解度，有利于提高生物利用度。
实施例6方法2(
壳聚糖＝2:1)，人工尝味结果为甜；电子舌的味道抑制率IR为32.9％，模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s和1min均未检出枸橼酸爱地那非，苦味未扩散，掩味效果良好。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间60min的溶出度为99.1％，溶出行为良好。在0、1、3、6月内，在pH为6.8的介质中30min溶出度均大于97％，符合溶出度限度要求(>80％)，稳定性好。制备的颗粒剂晶型为无定形的固体分散体，进一步提高溶解度，有利于提高生物利用度。
实施例6方法3(
壳聚糖＝3:1)，人工尝味结果为不苦；电子舌的味道抑制率IR为28.0％，模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s未检出枸橼酸爱地那非，1min溶解度仅为0.08mg/mL，苦味未扩散，掩味效果良好。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间60min的溶出度为98.9％，溶出行为良好；在0、1、3、6月内，在pH为6.8的介质中30min溶出度均大于96％，符合溶出度限度要求(>80％)，稳定性好。制备的颗粒剂晶型为无定形的固体分散体，进一步提高溶解度，有利于提高生物利用度。
实施例6方法4(
壳聚糖＝4:1)，人工尝味结果为不苦；电子舌的味道抑制率IR为24.3％，模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s未检出枸橼酸爱地那非，1min溶解度仅为0.09mg/mL，掩味效果良好。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间60min的溶出度为99.2％，溶出行为良好。在0、1、3、6月内，在pH为6.8的介质中30min溶出度均大于96％，符合溶出度限度要求(>80％)，稳定性好。制备的颗粒剂晶型为无定形的固体分散体，进一步提高溶解度，有利于提高生物利用度。
小结：
通过改变热熔载体与掩味载体(多糖聚合物)的用量比，能提高枸橼酸爱地那非颗粒剂的掩味效果，溶出度和稳定性；二者用量比热熔载体：掩味载体(多糖聚合物)＝(1～4):1的范围内，掩味效果良好，溶出度和溶解度高；其中，热熔载体：掩味载体(多糖聚合物)＝1.5:1时，掩味效果最好，溶出度和稳定性以及生物利用度最高。
以上实验探究了不同种类的热熔载体和不同用量的热熔载体与掩味载体(多糖聚合物)对枸橼酸爱地那非颗粒剂的影响，基于效果最好的、药物活性成分复合物类型为热熔挤出颗粒复合物的实施例3，还探究了药物活性成分复合物类型对枸橼酸爱地那非颗粒剂的影响。
6、药物活性成分复合物类型对枸橼酸爱地那非颗粒剂的影响
6-1、制剂产品区别
表34
| 药物活性成分复合物的类型 | |
| 实施例3 | 热熔挤出颗粒复合物 |
| 实施例6方法4 | 热熔挤出颗粒复合物 |
| 实施例7 | 环糊精包合物 |
| 实施例8 | 颗粒包衣复合物 |
| 实施例9 | 微丸包衣复合物 |
| 实施例10 | 微囊复合物 |
| 实施例11 | 普通颗粒剂 |
6-2、性能参数对比
表35
表36
根据上表的结果显示：
相较于使用热熔挤出的制备工艺(例如，实施例3)，采用其他制备工艺制备(例如，实施例6～10环糊精包合物、颗粒包衣复合物、微丸包衣复合物、微囊复合物、普通颗粒剂)掩味效果差，且溶出度低，不利于枸橼酸爱地那非溶解度的提高。结果显示：
具体来说：
实施例3(热熔挤出颗粒复合物)，人工尝味结果为甜；电子舌的味道抑制率IR为42.9％，模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s和1min均未检出枸橼酸爱地那非，苦味未扩散，掩味效果最好。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间为2min时，溶出度为58.1％；8min达到95.4％，接近100％；10min，达到100％，溶出效果显著。制备的颗粒剂晶型为无定形的固体分散体，进一步提高溶解度，有利于提高生物利用度。
实施例6方法4(热熔挤出颗粒复合物)，人工尝味结果为不苦；电子舌的味道抑制率IR为24.3％，模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s未检出枸橼酸爱地那非，1min枸橼酸爱地那非溶解度为0.09mg/mL，苦味未扩散，掩味效果良好。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间60min的溶出度为99.2％，溶出行为良好。制备的颗粒剂晶型为无定形的固体分散体，进一步提高溶解度，有利于提高生物利用度。
实施例3和实施例6方法4均为本发明的代表性实施例，二者分别为本发明中效果最好以及较差的实施例，均能实现良好的掩味效果和溶出度，并且使枸橼酸爱地那非的晶型发生改变，由A晶型(原料药中)转化成无定形(颗粒剂中)，提高生物利用度。实施例3的掩味效果比实施例6方法4更优；其中，实施例3(IR为42.9％)电子舌的味道抑制率比实施例6方法4(IR为24.3％)高18.6％。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，实施例3在10min的溶出度达100％，实施例6方法4在60min的溶出度为99.2％；实施例3较实施例6方法4的溶出度显著提高。
实施例7(环糊精包合物)，人工尝味结果为微苦；电子舌的味道抑制率IR为6.2％；模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s和1min枸橼酸爱地那非溶解度分别为0.21mg/mL和0.45mg/mL，苦味扩散多，掩味效果差，并且处理工艺复杂。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间60min的溶出度为56％，溶出效果差；较枸橼酸爱地那非原料药，晶型仍为A型，未发生变化溶解度未提高。
实施例8(颗粒包衣复合物)，人工尝味结果为苦；电子舌的味道抑制率IR为-6.7％，模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s和1min枸橼酸爱地那非溶解度分别为0.32mg/mL和0.48mg/mL，苦味扩散多，没有掩味效果，并且处理工艺复杂。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间60min的溶出度为37.1％，溶出效果差；较枸橼酸爱地那非原料药，晶型仍为A型，未发生变化溶解度未提高。
实施例9(微丸包衣复合物)，人工尝味结果为微苦；电子舌的味道抑制率IR为6.2％，模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s和1min枸橼酸爱地那非溶解度分别为0.18mg/mL和0.46mg/mL，苦味扩散多，没有掩味效果，并且处理工艺复杂。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间60min的溶出度为35.1％，溶出效果差；较枸橼酸爱地那非原料药，晶型仍为A型，未发生变化溶解度未提高。
实施例10(微囊复合物)，人工尝味结果为微苦；电子舌的味道抑制率IR为3.9％，模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s和1min枸橼酸爱地那非溶解度分别为0.17mg/mL和0.42mg/mL，苦味扩散多，没有掩味效果，并且处理工艺复杂。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间60min的溶出度为27.7％，溶出效果差；较枸橼酸爱地那非原料药，晶型仍为A型，未发生变化溶解度未提高。
实施例11(普通颗粒剂)，人工尝味结果为极苦；电子舌的味道抑制率IR为2.2％。模拟唾液中枸橼酸爱地那非的短时溶解度结果中，在30s和1min时枸橼酸爱地那非溶解度分别为0.34mg/mL和0.48mg/mL，苦味扩散最多，没有掩味效果。在体内体外相关性溶出度模拟实验中，在取样时间60min的溶出度为38.2％，溶出效果差；较枸橼酸爱地那非原料药，晶型仍为A型，未发生变化溶解度未提高。
小结：
相较于使用热熔挤出的制备工艺(例如，本申请代表性的实施例3和实施例6方法4)，采用其他制备工艺制备(例如，实施例7～11环糊精包合物、颗粒包衣复合物、微丸包衣复合物、微囊复合物、普通颗粒剂)掩味效果差，且溶出度低，不利于枸橼酸爱地那非溶解度的提高。
基于上述实验结果，对本发明代表性的掩味效果、溶出度和稳定性最好的实施例3与市售爱力士进行了生物利用度评价。
实验例7生物利用度评价
比格犬8只，随机分为2组，每组4只，雌雄各半，禁食，16小时后，1组比格犬口服枸橼酸爱地那非片(爱力士)，1组口服实施例3颗粒剂，每只比格犬组于给药前及药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48和72h取血2mL，血样于室温放置待血凝后，以10000rpm离心分离血清，保存于-20℃，待收集齐所有犬样品后，统一处理测定，以减少测定误差。计算不同时间下的血药浓度和药代参数。主要数据如下：
表37生物利用度评价结果
表中：
Tmax：给药后出现血药达峰浓度的时间；
Cmax：给药后出现的血药达峰浓度；
T1/2：半衰期；
AUC0-t：从零到t时间内血药浓度-时间曲线下面积。
结论：
实施例3的颗粒剂在比格犬空腹状态下的AUC0-t为263698.3ng.h/mL，普通市售片爱力士的AUC0-t为201186.5ng.h/mL，实施例3颗粒剂比普通市售片爱力士的AUC0-t增长约31％，生物利用度大大提高(31％)。
Claims (22)
1.一种含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂，包括药物活性成分，所述药物活性成分包括枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的颗粒剂，其中，还包括以下组分中的任意一种或多种：稀释剂、粘合剂、甜味剂、食用香精。
3.根据权利要求1或2所述的颗粒剂，其中，所述药物活性成分还包括热熔载体和/或多糖聚合物。
4.根据权利要求3所述的颗粒剂，其中，包括以下组分：
药物活性成分、稀释剂、粘合剂、甜味剂、食用香精；
所述药物活性成分为热熔挤出颗粒，
包括：枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐、热熔载体；
或者，
包括：枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐、热熔载体与多糖聚合物；
所述热熔载体选自：吡咯烷酮类、纤维素类、丙烯酸树脂类中的任意一种或多种。
5.根据权利要求4所述的颗粒剂，其中，所述热熔载体选自：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或多种；
优选地，所述热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
6.根据权利要求4所述的颗粒剂，其中，所述多糖聚合物选自：壳聚糖或改性壳聚糖衍生物、海藻酸钠、透明质酸、普鲁兰多糖中的任意一种或多种；
优选地，所述多糖聚合物为壳聚糖或改性壳聚糖衍生物。
7.根据前述权利要求3～6中任一项所述的颗粒剂，其中，所述热熔载体与多糖聚合物的质量比为(1～4)：1；优选为1.5：1。
8.根据前述权利要求3～6中任一项所述的颗粒剂，其中，所述热熔载体的重量、或、所述热熔载体和多糖聚合物的总重量占药物活性成分重量的68％～72％；优选为70％。
9.根据前述权利要求3～6中任一项所述的颗粒剂，其中，所述枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐占药物活性成分重量的5％～80％；优选为14％。
10.根据前述权利要求1～9中任一项所述的颗粒剂，其中，爱地那非的含量为10～80mg/剂；优选地，爱地那非的含量为60mg/剂。
11.根据权利要求4所述的颗粒剂，其中，所述稀释剂选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、硫酸钙中的任意一种或多种。
12.根据权利要求4所述的颗粒剂，其中，所述粘合剂选自淀粉浆、糊精、预胶化淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的任意一种或多种。
13.根据权利要求4所述的颗粒剂，其中，所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、阿斯巴甜、甜菊苷、三氯蔗糖、糖精钠中的任意一种或多种。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的颗粒剂，其中，所述药物活性成分中还包括增塑剂。
15.根据权利要求14所述的颗粒剂，其中，所述增塑剂包括司盘20、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、泊洛沙姆、吐温80、单硬脂酸甘油酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的颗粒剂在制备用于治疗阿尔兹海默症药物中的用途。
17.根据权利要求1～15中任一项所述的颗粒剂在制备用于治疗勃起功能障碍药物中的用途。
18.根据权利要求14或15所述的用途，其中，所述颗粒剂在口腔唾液中30s内未检测出活性成分，活性成分在胃酸环境中完全溶解。
19.一种权利要求1～15中任一项所述的颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：
1)制备活性成分颗粒：将药物活性成分制成活性成分颗粒；
2)制备空白颗粒：将预选的剩余组分制成空白颗粒；和
3)混合：将活性成分颗粒与空白颗粒混合，得到混合颗粒；
优选地，所述制备方法还包括：
4)包装：将混合颗粒包装。
20.根据权利要求19所述的颗粒剂的制备方法，其中，所述步骤1)中，将药物活性成分利用热熔挤出方式制成活性成分颗粒。
21.根据权利要求19或20所述的颗粒剂的制备方法，其中，当组分中含有粘合剂、甜味剂、食用香精和稀释剂时，所述步骤2)过程为：将粘合剂、甜味剂、食用香精溶于乙醇水溶液中得到混合溶液；在混合溶液中加入稀释剂进行湿法制粒，经干燥后整粒得到空白颗粒。
22.根据权利要求20所述颗粒剂的制备方法，其中，所述热熔挤出方式的挤出温度为110～180℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211611862.9A CN115813862B (zh) | 2022-12-14 | 2022-12-14 | 含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211611862.9A CN115813862B (zh) | 2022-12-14 | 2022-12-14 | 含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115813862A true CN115813862A (zh) | 2023-03-21 |
| CN115813862B CN115813862B (zh) | 2024-05-14 |
Family
ID=85547429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211611862.9A Active CN115813862B (zh) | 2022-12-14 | 2022-12-14 | 含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115813862B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101671337A (zh) * | 2009-09-27 | 2010-03-17 | 刘桂坤 | 枸橼酸爱地那非晶型a及其制备方法和用途 |
| CN112206213A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-01-12 | 广州汇元医药科技有限公司 | 一种枸橼酸西地那非组合物及其制备方法 |
| CN114028403A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-02-11 | 刘桂坤 | 一种治疗慢性神经退行性疾病的药物的应用 |
| CN115054585A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-16 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 含有枸橼酸爱地那非的片剂及其制备方法和用途 |
-
2022
- 2022-12-14 CN CN202211611862.9A patent/CN115813862B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101671337A (zh) * | 2009-09-27 | 2010-03-17 | 刘桂坤 | 枸橼酸爱地那非晶型a及其制备方法和用途 |
| CN112206213A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-01-12 | 广州汇元医药科技有限公司 | 一种枸橼酸西地那非组合物及其制备方法 |
| CN114028403A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-02-11 | 刘桂坤 | 一种治疗慢性神经退行性疾病的药物的应用 |
| CN115054585A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-16 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 含有枸橼酸爱地那非的片剂及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOSEPH T. MOROTT 等: "The Effects of Screw Configuration and Polymeric Carriers on Hot-Melt Extruded Taste-Masked Formulations Incorporated into Orally Disintegrating Tablets.", J PHARM SCI., vol. 104, no. 1, pages 124 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115813862B (zh) | 2024-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5237098B2 (ja) | 苦味をマスキングした口腔内崩壊錠、およびその製造方法 | |
| JP4439499B2 (ja) | アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠 | |
| HRP20000563A2 (en) | Pharmaceutical composition of topiramate | |
| CN111904942B (zh) | 一种托吡酯干混悬剂、制备方法及其应用 | |
| WO2001072285A1 (fr) | Granule facile a prendre | |
| WO2009153305A2 (en) | Pharmaceutical compositions of montelukast sodium | |
| EP2942052A1 (en) | Novel fast-dissolving granule formulation having improved solubility | |
| US5460825A (en) | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets | |
| JP3221891B2 (ja) | 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工 | |
| MXPA06001481A (es) | Jarabe en seco que contiene loratadina. | |
| JP2000500477A (ja) | 即時放出型の薬学的組成物 | |
| EP0538034B1 (en) | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets | |
| EP1469848B1 (en) | Sedative non-benzodiazepine formulations | |
| CN115813862A (zh) | 含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法和用途 | |
| US20050266073A1 (en) | Fast disintegrating granules containing bromhexin/bromhexinhydrochloride, process for their preparation, and their use in veterinary medicine | |
| EP3622948A1 (en) | Multilayered formulations with dual release rate of one or more active principles | |
| CN106619532B (zh) | 一种罗红霉素盐酸氨溴索干混悬剂及其制备方法 | |
| JP7079209B2 (ja) | 医薬組成物およびその製造方法 | |
| JP7057286B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP3563847B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2000510104A (ja) | 味感遮蔽パラセタモール組成物 | |
| CN113288872A (zh) | 一种2-吡咯烷酮衍生物的组合物及其制备方法 | |
| KR100759607B1 (ko) | 세푸록심 악세틸 과립 및 이의 제조방법 | |
| KR20240004942A (ko) | 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드헤미숙시네이트의 맛 차폐된 조성물 및 그를 포함하는 경구 붕해 정제 | |
| JP5241681B2 (ja) | アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |