JPS61191623A - 易吸収性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ベンゾイルウレア系化合物を主成分さらに詳
しくは、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子又はニトロ基を、Ｙ及びＺ２
はそれぞれ水素原子又はハロゲン原子を、Ｚｌはハロゲ
ン原子又はトリフルオロメチル基を、Ａは＝ＣＨ−また
は窒素原子を示す。）で表わされる抗ガン性ベンゾイル
ウレア系化合物（１）の消化管等の粘膜等からの吸収性
を改良した医薬組成物に関する。

〔従来の技術〕

ベンゾイルウレア系化合物（１）は、抗ガン作用に優れ
た化合物であることが知られている（特開昭５７−１０
９７２１号）。しかし、この化合物は、水に対して難溶
であるところから、たとえば消化管等からの吸収効率が
悪い。従って、十分なる抗ガン作用を発揮させるために
は、その投与量を多くする必要があり、大量投与による
有害反面端＜４ｙｒ奢口六柄アζ、）ス 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、ベンゾイルウレア系化合物（１）の消
化管、直腸等の粘膜、皮膚等からの吸収を高めうる医薬
組成物を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、ベンゾイルウレア系化合物（りの消化管
、直腸等の粘膜、皮膚等からの吸収性を高めることを目
的として種々の添加物を検討した結果、特定の物質、即
ちシクロデキストリン類、ポリエチレングリコール類お
よび精製油が、当該ベンゾイルウレア系化合物（Ｉ）の
粘膜等、特に消化管、直腸からの吸収性を高め、ること
を見出した。

すなわち、本発明は、ベンゾイルウレア系化合物（■）
、並びにシクロデキストリン類、ポリエチレングリコー
ル類および精製油から選ばれる少なくとも一種よりなる
ことを特徴とする医薬組成物に関する。

本明細書において、ハロゲン原子としては、たとえば塩
素原子、臭素原子が好ましいものとじて例示される。

ベンゾイルウレア系化合物（１）としては、たとえば、
次式で示される化合物等が例示される。

ベンゾイルウレア系化合物（１）は一般に公知化合物で
あり、特開昭５７−１０９７２１明細書に記載の方法ま
たはこれに準する方法によって製造される。

本発明で使用されるシクロデキストリン類としては、た
とえば、ジアルキル化（たとえば、ジメチル化）したも
の、トリ、アルキル化（たとえば、トリメチル化）した
もの等が例示される。また、シクロデキストリン類はα
、β、γ型のいずれであってもよい。好適にはジメチル
β型のシクロデキストリン類が使用される。シクロデキ
ストリン類は、重量比として、通常ベンゾイルウレア系
化合物（■）１に対して、１〜１０００、好ましくは１
０〜１００が配合される。この組み合わせは、特に固型
製剤を調製する場合に好ましく、錠剤、顆粒剤、牛用の
調製に好適に用いられる。

ポリエチレングリコール類としては、通常、平均分子量
２００〜２００００のものが使用され、好適には２００
〜４０００のものが例示される。ポリエチレングリコー
ル類中のベンゾイルウレア系化合物（１）は５〜５０　
ｍｇ／ｍｌ、好ましくはｌ　Ｏ〜３０　ｍｇ／＋ｎｌの
濃度に調製される。この組成物は、牛用等の直腸投与用
製剤あるいは軟コウ等の外用製剤調製用として好ましい
。

精製油としては、大豆油、サフラワー油、ゴマ油、オリ
ーブ油等の植物油および中鎖脂肪酸トリグリセライド（
ここに、中鎖脂肪酸としては、通常、炭素数８〜ＩＯの
直鎖及び分岐鎖のものが好が例示される）等のグリセラ
イド類〔例、ＯＤＯ”（日清製油社製）、ココナートＲ
Ｋ、ＭＴ　（花王フード社製）〕が好適に例示される。

精製油とは、医薬として使用しうる程度に精製された油
をいう。

精製油の配合量は、ベンゾイルウレア系化合物（１）が
当該精製油中、５〜５００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２０
〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度となるように調製される。こ
の組成物は、ソフトカプセル剤の調製用として好適であ
る。なお、精製油を用いる場合、さらに各種界面活性剤
を添加することによって、溶解性をより高めることが出
来る。界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好
ましく、例えばポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ン共重合体（プルロニック）、グリセリン脂肪酸エステ
ル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール
脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレン
グリコール脂肪酸エステル、トウイン８０、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油等が好適に用いられる。また、イ
オン系界面活性剤としては、う＾！言ｎ、融ｔｔＸＩＡ
ふＬＩＴ−ｈＩＪＺｌ’Ｒ１％−’ビシｎ２Ｒ１にτ：
に−ｈｋ剤の添加量は、総量の１〜５０％（Ｗ／Ｖ）　
、好ましくは２〜ｌＯ％（Ｗ／Ｖ）である。

本発明の医薬組成物は、常套手段によって製剤化するこ
とができる。かかる製剤において、液状製剤は、適当な
カプセルに充填してカプセル製剤化を行うことができ、
また、当該液状製剤を凍結乾燥または噴霧乾燥すること
によって乾燥製剤化してもよい。乾燥製剤は、製剤上の
常套手段によって錠剤化、カプセル製剤化、腸溶剤化、
顆粒化、粉末化、牛用化、軟コウ化などを行ってもよい
。

〔作用・効果〕

実験例１および２で示したように、シクロデキストリン
類は、ベンゾイルウレア系化合物（１）の水に対する溶
解量を増加し、その結果として消化管等からの吸収を増
加させるものと考えられる。

実験例３および４に示したとおり、ベンゾイルウレア系
化合物（１）をシクロデキストリン類の水溶液に懸濁す
ることにより、経口投与後のベンゾイルウレア系化合物
（１）のプラズマ中濃度はコントロールに比べ顕著に増
加した。

また、ポリエチレングリコール類および精製油類を配合
した場合においても、同様にベンゾイルウレア系化合物
（１）の消化管からの吸収が促進されることが明らかで
あった。

本発明の医薬組成物を用いることによりベンゾイルウレ
ア系化合物（１）の投与量の軽減が可能となり、服用時
の患者の苦痛の軽減、副作用の軽減がはかられる。

本発明の医薬組成物は、ベンゾイルウレア系化合物（１
）の従来にない効果的な製剤化を可能とするものであり
、医療産業上また臨床上においても新たな発展を可能に
するものである。

実験例１　（溶解性） ０〜８ｍＭの各種シクロデキストリン（以下、ＣｙＤと
記す）水溶液ＩＩｌ＋１に、化合物１または化合物２、
Ｏ，ｌ　、ｃｒ＋ｓｏｌを加え、２５℃で１００時間振
盪した。振盪終了後、０．４５μのミリポアフィルタ−
で濾液を得、下記に示す条件の高速液体クロマトグラフ
法により溶解した化合物ｌあるいは化合物２を定量し、
溶解量を求めた。得られた溶解度相図を第１図および第
２図に示す。

（液体クロマトグラフ操作条件） 分離カラム：内径３．９〜４．６鶴、長さ１００〜３０
０１重のステンレス管に充填剤としてオク タデシル化したシリカゲルを充填し たもの カラム温度：３０℃ 移動相　　ニアセトニトリル・水混液 （混合比は薬物の溶出時間が５〜１０ 分となるように調製した） 流量　　　：　１ｍｌ／ｍｉｎ。

検出波長　：２６５ｎｍ 実験例２（溶解性） 各種濃度のＣｙＤ水溶液またはポリエチレングリコール
４００　（ＰＥＧ４００）１ｍｌに７．ｓｍｇの化合物
３を加え、実験例１と同様の方法で２５℃における化合
物３の溶解量を求めた。得られた結果を表１に示す。

（以下余白） 表１ 実験例３（消化管からの吸収性） ２０Ｂの化合物３を乳バチに取り、１．７％濃度のβ型
ＣｙＤまたは２％濃度、もしくは４０％濃度のジメチル
β型ＣＨＩＤ（ＤＭβＣｙＤ）の水溶液５１を攪拌しな
がら加え化合物３の懸濁液を調製し、１群３匹のウィス
ター系雄性ラット（体重２００〜２５０　ｇ）に経口ゾ
ンデにより経口投与した。投与量は化合物３として２０
１ａｇ／ｋｇラット体重とした。また、０．５％カルボ
キシメチルセルロースナトリウム塩（和光純薬社製）水
溶液（第３図中ＣＭＣ）で同様に化合物３を懸濁したも
のをコントロールとした。投与後経時的に採血しプラズ
マを分離しアセトニトリルによる除蛋白後、プラズマ中
の化合物３を実施例１に示す高速液体クロマトグラフ法
により定量した。投与後のプラズマ中化合物ａｆａ度の
推移を第３図に示す。

コントロールに比べ、４０％ＤＭβＣｙＤでは約３．５
倍の高いプラズマ中濃度が得られた。

実験例４　（消化管からの吸収性） 化合物３の分散溶媒として１０％（Ｗ／Ｖ）ポリソルベ
ート８０（牛丼化学社製、トウィーン８０）、１０％（
Ｗ／Ｖ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　（日光
ケミカル社製）、１００％ポリエチレングリコール４０
０　（ＰＥ０４００）　、５０％（Ｗ／Ｖ）ジメチルβ
型ＣｙＤ（ＤＭβＣｙＤ）及びコントロールとして０．
５％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウム
塩（ＣＭＣＮａ）水溶液を用い、実験例３と同様の操作
で化合物３の経口投与後のプラズマ中濃度の推移を検討
した。

その結果を第４図に示す、コントロールに比べ、ＤＭＢ
ＣｙＤＴ：約７．５倍、ＰＥＧ４００で約５倍のプラズ
マ中濃度が得られた。

実験例５（消化管からの吸収性） 化合物３の水系分散溶媒として１０％（Ｗ／Ｖ）ヒドロ
キシプロピルセルロース（日本曹達社製、ＲＰＣ−Ｌ）
　、２．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース（信越化学社
製、メトローズ５Ｍ１５）、１０％（Ｗ　／　Ｖ　）ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製、メ
トローズＴＣ５Ｒ）、２．５％（ｗ　／　ｖ　）　ＣＭ
　ＣＮ　ａ　（和光純薬社製）、１゜％（ｗ／ｖ）シｇ
糖脂肪酸エステル（菱糖社製、Ｐ１５７０）、１０％（
ｗ　／　ｖ　）プルｏ＝７りＦ１ａ（旭電化工業社製）
水溶液を、また非水系分散溶媒として中鎖脂肪酸トリグ
リセライド（ＯＤＯ１日清製油社製）、及び５％（Ｗ／
Ｖ）のシ＝！’！１！！脂肪酸エステル（菱糖社製、５
−３７０Ｆ）を含む０ＤＯ２同じく５％（Ｗ／Ｖ）のＳ
−３７０Ｆを含む精製大豆油（ミドリ十字社製）または
精製ゴマ油（竹本油脂社製）を選び、５０％（Ｗ／Ｖ）
ジメチルβ型のＣｙＤおよび０．５％（Ｗ／Ｖ）カルボ
キシメチルセルロースナトリウム塩水溶液をコントロー
ルとして実験例３と同様の操作で化合物３の経口投与後
のプラズマ中濃度の推移を検討した。その結果を表２に
示す。

水系分散溶媒では５０％（ｗ／ｖ）ＤＭβＣｙＤが最も
高い吸収を示し、非水系分散溶媒では精製大豆油又は精
製ゴマ油に５％（Ｗ／Ｖ）シｇｔｍ脂肪酸エステルを含
むものがＤＭβＣｙＤとほぼ同等の高い吸収を示した。

５％（Ｗ／Ｖ）プルロニック表２ 実験例６ 化合物３．１．８ｇ、および１２．５％（Ｗ／Ｖ）ジメ
チルβ型ＣｙＤ　（ＤＭβＣｙＤ）を含むウィテプゾル
Ｗ−３５坐剤（重量約４５Ｂ）を体重約９０ｇのウィス
ター系雄性ラット（１群３匹）の直腸に投与し、その後
経時的にケイ静脈より採血し、化合物３のプラズマ中濃
度を測定した。コントロールにはＣｙＤを含まない牛用
を投与した。

結果は表３に示すとおりであり、ＤＭβＣｙＤの添加に
より化合物３の吸収性が増加した。

表３ 実験例７ ピーグル犬（雄性、体重５ｋｇ）３匹に化合物３として
２０　＋ｓｇ／　ｋｇ相当の実施例３で得たカプセルを
経口投与し、その後上腕静脈より経時的に採血を行い化
合物３のプラズマ中濃度を測定した。

コントロールには、化合物３の０．５％ＣＭＣＮａ懸濁
液（２０ｍｇ／ｍｌ）を投与した。結果は表４に示すと
おりであり、本発明においては化合物３の吸収性が増加
した。

表４ （余白） 実験例８ 本発明で得られる製剤の急性毒性、投与量および投与方
法について検討した。

（急性毒性） ＢＤＦ、マウス（雄、雌、２５〜２７ｇ）あるいはＳＤ
クラット雄、雌、２５０〜２７０ｇ　）を１群１０匹と
した。これらに、実施例１〜６で得られる製剤を、それ
ぞれ、液状の懸濁液として、経口により、ベンゾイルウ
レア系化合物（１）として５０　ｍｇ／　ｋｇの割合で
投与し、７日間観察したが、死に敗る例は観察されなか
った。一方、基剤のみ、ベンゾイルウレア系化合物（１
）のみを水で懸濁し、経口投与した場合も、同様の結果
であった。

（投与量） 投与量は、投与対象、症状、その他投与条件により変更
しうるちのであり、一般に規定できないが、通常有効成
分について約０．１〜１０　Ｑｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明の医薬組成物は、先にのべたような製剤化の手段
を施すことにより、経口投与、直腸投与、経皮投与など
の方法で通用することができる。

実験例９ 本発明で得られる医薬組成物の薬理効果について検討し
た。実施例１〜６の製剤のうち、実施例３の製剤による
検討結果を示したものが表５である。ＢＤＦ、マウス（
雄、２０〜２２ｇ）にマウスリンパ性白血病細胞Ｌ１２
１０を、マウスあたり１０″個腹腔内投与し、１日後お
よび４日後に各製剤を経口投与した。最終製剤では、マ
ウス投与が無理なため、化合物３とＰＥＧ４００および
基剤とを混合し、液状懸濁物として、マウスあたり０．
５ｍｌ投与し、その後の死亡経過を観察した。

その結果、化合物３の十分なる制癌効果は、本発明にて
規定される特定物質と共に投与した時にのみ認められ、
今回の化合物３の投与領域においては、ＰＥ０４００が
存在しない場合は、制癌効果は認められなかった。即ち
、本結果は、実験例７ち、本発明組成物による吸収促進
を反映している結果と考えられる。なお、本発明による
易吸収性医薬組成物によるベンゾイルウレア系化合物（
１）の消化管からの吸収性の向上は（実験例３．４およ
び５参照）、これら化合物の制癌作用発現に大きく寄与
するものと考えられる。

（以下余白） 表５ ″；実施例３の製剤 処置群の中央値 Ｔ／Ｃ（χ）　−ｘ　ｔｏ。

封照群の中央値 実施例１ 化合物３．１．８　ｍｇを、ポリエチレングリコール】
０００を９０％、ポリエチレングリコール４０００を４
％、ポリエチレングリコール４００を６％含む半割基剤
に加熱分散し、牛用成型金型により半割を調製した。

実施例２ 化合物３．１．８　ｍｇを、１２．５％（Ｗ／Ｖ）ジメ
チルβ型ＣｙＤを含むウイテプゾルＷ−３５坐剤（約４
５ｍｇ＞に加熱分散し、半割を調製した。

実施例３ 化合物３を２０１Ｉ１ｇ／１Ｉｌｌの濃度となるように
ＰＥＧ４００に溶解し、常法〔津田共介他編、医薬開発
基礎講座ＸＩ薬剤製造法（上）ｐ、３４７、地大書館〕
に従って、軟ゼラチンカプセル（平均重量６００ｍｇ）
を調製した。

実施例４ 実施例３のＰＥＣ，４００の代わりに、５％（Ｗ／Ｖ）
のプルロニックＦ３１を含む精製大豆油、に操作し、軟
ゼラチンカプセルを調製した。

実施例５ 化合物３．４ｇとジメチルβ型ＣｙＤ１２５ｇに少量の
水を加えて練合し、押し出し造粒法により造粒し、硬ゼ
ラチンカプセルに充填し、経口用カプセル剤を調製した
。

実施例６ 実施例３で得た造粒物にステアリン酸マグネシウムを１
％加えて圧縮打錠し、経口用錠剤を調製した。

実施例７ 実施例１の化合物３の代わりに、化合物１を用いる以外
は全て実施例１に準じて行い、半割を調製した。

実施例８ 実施例５の化合物３の代わりに、化合物２を用いる以外
は全て実施例５に準じて行い、カプセル錠を調製した。

【図面の簡単な説明】

相図を示す。図中、■はα型ＣｙＤ、口はＴ型ＣｙＤ、
・はβ型ＣｙＤを示す。 第２図は、化合物２のＣｙＤ類による溶解度相図を示す
、■、口、・は第３図と同意義。 第３図は、各種ＣｙＤに分散した化合物３の経口投与後
のプラズマ中濃度の時間推移を示す。図中、Ｑはコント
ロール、Δは１．７％濃度のβ型ＣｙＤ、◎は４０％濃
度のＤＭβＣｙＤ、口は２％濃度のＤＭβＣｙＤを示す
。 第４図は、各種溶媒に分散した化合物２の経口投与後の
プラズマ中濃度の時間推移を示す０図中、Ｏはコントロ
ール、・はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、■はトウ
ィーン８０．ムはＰＥＧ４００、口はＤＭβＣｙＤを示
す。 特許出願人　株式会社　ミドリ十字 第２図 シフ０予°キストリン５１１８（ｘｔｏ’Ｍ）手続補正
書（１釦 昭和６０年５月１０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子又はニトロ基を、Ｙ及びＺ＿
   ２はそれぞれ水素原子又はハロゲン原子を、Ｚ＿１はハ
   ロゲン原子又はトリフルオロメチル基を、Ａは＝ＣＨ−
   または窒素原子を示す。） で表わされるベンゾイルウレア系化合物、並びにシクロ
   デキストリン類、ポリエチレングリコール類および精製
   油から選ばれる少なくとも一種よりなることを特徴とす
   る医薬組成物。