JPH0231691B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、２，６−ジメチル−３，５−ジメト
キシカルボニル−４−（ｏ−ジフルオロメトキシ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン（以下PP
−1466と称す）を含有する血管拡張及び血圧降下
作用をもつ持続性製剤に関する。 PP−1466は、下記の如く、冠及び脳血管拡張
作用、血圧降下作用などを有し、毒性が低いた
め、脳血管障害、高血圧及び狭心症の治療薬とし
て開発の期待されている有用な薬物である（特開
昭54−122280号公報参照）。 このPP−1466は、麻酔開胸犬において、0.3〜
30μｇ／Kgi.v.で用量依存的に左冠動脈回旋枝血流
量、大動脈血流量及び右心房圧を増加し、血圧を
下降させた。PP−1466は、また麻酔犬において、
0.3〜10μｇ／Kgi.v.で椎骨、大随及び上腸間膜動
脈血流量を用量依存的に増加し、10μｇ／Kgで腎
動脈血流量を減少した。なかでも、椎骨動脈血流
量増加作用は最も顕著で、この作用はニフエジピ
ンのそれに比べ同等以上の強さであつた。更に、
PP−1466は0.03〜１mg／Kgi.d.で、大腿動脈血流
量をも著明に増加した。PP−1466は、更に、麻
酔犬の大腿及び椎骨動脈自己血液潅流標本におい
て、0.1〜10μｇi.a.で両動脈の血流量をほぼ等し
く用量依存的に増加した。PP−1466は、更に、
高血圧自然発症ラツト及び腎性高血圧ラツトにお
いて１〜10mg／Kgp.o.でそれらの血圧を用量依存
的に下降させ、心拍数を増加した。 PP−1466の急性毒性については、マウス及び
ラツトにおける経口LD₅₀値がマウス〓1670mg／
Kg、♀2200mg／Kg、ラツト〓7000mg／Kg、♀6320
mg／Kgであり、その値はPP−1466≧ニフエジピ
ン＞ニカルジピンの順であつた。 ところで、前記したような適用を有する薬剤
は、長期連用されることが多いため、投与剤型と
しては、服用回数が少なくてすみ、また副作用の
発現を小さくすることができる持続性製剤とする
ことが望ましい。 従来、持続性精剤を製造する方法としては、高
分子化合物に薬物を吸着又は結合させて薬物を
徐々に放出させる方法、消化管内において崩壊し
難い物質を多量に配合する方法、撥水性物質ある
いは半透性膜で薬剤を被覆する方法、薬物の細粒
や顆粒を腸溶性物質でコーテイングする方法など
が一般に用いられている。しかし、これらの方法
は可溶性の薬物にのみ適用な方法では、PP−
1466の如く難溶性である薬物には、バイオアベイ
ラビリテイーの低下をまねくため適用が困難であ
る。そのため、まずPP−1466の溶解性を高めた
後、持続性製剤を製造する方法を適用することが
考えられる。 本発明者らはPP−1466の溶解性を高め、バイ
オアベイラビリテイーを向上させる方法について
検討を行つた結果、PP−1466を結晶セルロース
と混合粉砕し非結晶化する方法及びPP−1466を
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メチルセルロース等と共に溶媒に溶解した後、溶
媒を留去し固溶体とする方法が効果的であること
を認めた。そこで、これらの方法によつてPP−
1466の溶解性を高めた製剤組成物を使用して常法
により持続化処理を行えば、バイオアベイラビリ
テイーの高い良好な持続性製剤が得られるものと
期待された。しかしながら、後述の試験２で具体
的に示すように結晶セルロースとの混合粉砕品を
持続化処理して得た製剤は、予想に反して、犬に
経口投与した場合に、混合粉砕品そのものを経口
投与した場合と比較してバイオアベイラビリテイ
ーの指標となるAUC（血中濃度曲線下面積）が著
しく低下した。また、固溶体を持続化処理して得
た製剤は、顕著ではないが、やはりAUCが低下
し、また血中濃度の持続時間も充分とはいえなか
つた。 このような状況から、バイオアベイラビリテイ
ーを低下させることなく、血中濃度を持続できる
製剤を開発すべく更に研究を重ねた結果、PP−
1466をシクロデキストリンと共にボールミル等で
充分混合粉砕することにより得られるPP−1466
含有製剤は水に対する溶解性が増加し、バイオア
ベイラビリテイーが向上するのみならず、全く予
期しないことであつたが、何等持続化処理を施さ
なくともそのままで良好な血中濃度持続性を有す
ることを見出し、本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、PP−1466とシクロデキ
ストリンを含有してなる製剤であつて、該製剤が
(イ)PP−1466をシクロデキストリンと共に充分混
合粉砕することにより調製されて成るか、又は(ロ)
PP−1466とシクロデキストリンとを少量の水と
共に混練することにより調製されて成るPP−
1466含有持続性血管拡張・血圧降下作用製剤であ
る。 本発明における持続性製剤はPP−1466 １モル
に対し、シクロデキストリンが約１モル以上、好
ましくは１〜５モル含まれるようにするのが良
い。またシクロデキストリンとしては、α−シク
ロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ
−シクロデキストリンの３種があるが、本発明に
おいては、上記のいずれのシクロデキストリンも
使用することができる。 以下、本発明の持続性製剤を製造する方法につ
いて述べる。前述の如く、PP−1466は溶解度が
極めて小さく水に殆ど溶解しないため、薬物とシ
クロデキストリンとの複合体を造る方法として従
来最も普通に用いられている凍結乾燥法、共沈法
などは実用上適用することができない。このた
め、本発明では粉末状のPP−1466とシクロデキ
ストリンとを用い、これを乳鉢、ボールミル、振
動ボールミル等で充分混合粉砕するか、又はPP
−1466とシクロデキストリンとを少量の水を加え
てペースト状にし、乳鉢、擂漬機等で混練した後
乾燥する方法が用いられる。 このようにして得られた、本発明のPP−1466
含有持続性製剤は、PP−1466とシクロデキスト
リンとが密接な相互作用を及ぼし合つている状
態、例えばPP−1466の一部ないし全部がシクロ
デキストリンと何らかの複合体を形成しているよ
うな状態で存在しているものと考えられる。従つ
て、目的とする持続性製剤を得るためには、PP
−1466粉末とシクロデキストリン粉末とを単に混
合するだけでは不充分であり、単なる混合では薬
物の溶解性も良くならない。 本発明のPP−1466含有持続性製剤は、PP−
1466の薬効を発現し得る量（通常、成人１日１〜
２回、１回２〜100mg）とシクロデキストリンと
を含有し、所望により通常使用される各種添加
剤、賦形剤等を加えて、以後常法により、散剤、
カプセル剤、顆粒剤、錠剤等の剤型にして用いら
れる。この際、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルセルロース等を添加剤とし
て用いることにより、薬物の溶解性を更に高める
ことができる。また、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、セルロースアセテートフ
タレート、メタアクリル酸、−メタアクリル酸エ
ステル共重合体等の腸溶性物質を加えるか又はコ
ーテイングすることにより、薬効を更に持続化す
ることができる。 次に、本発明により得られた持続性製剤の溶出
試験及び血中濃度測定試験を行つた結果を示す。
なお、試験に使用した検体は対照品を除き後述の
実施例により製造したものである。 試験１（溶出試験） 第10改正日本薬局方、溶出試験法第２法により
試験を行つた。すなわち、試験液として蒸留水
（但し実施例８は第10改正日本薬局方、崩壊試験
法の第２液）250mlを用い、液温を37±0.5℃に保
ち、各検体をPP−1466として3.75mg相当量入れ、
パドルを100r.p.m.で回転し、一定時間毎に採取
した試験について分光光度計により360nｍの吸
光度を測定し、PP−1466の溶出量を求めた。結
果を第１表に示す。

【表】 第１表の結果より、本発明の持続性製剤は対照
製剤に比較して溶解性が格段に良いこと、ヒドロ
キシプロピルセルロースを更に添加したもの（実
施例７）は溶解性が更に良くなること、PP−
1466とシクロデキストリンとを単に混合するだけ
（対照品２）では溶解性は良くならないこと、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートで
腸溶性処理を施した製剤（実施例８）は腸内での
溶解性の指標となる第２液中で良く溶けることが
明らかである。 試験２（血中濃度測定試験） 一夜絶食させた体重９〜15Kgのビーグル犬５頭
〓４頭及び♀１頭）に実施例に示した内から代表
例として実施例７及び８を選び１頭当りpp−
1466として10mg／Kg相当量を経口投与し、経時的
に採血して血清を分離後、PP−1466の血中濃度
を高速液体クロマトグラフを用いて測定した。結
果を第２表に示す。なお、対照品として結晶セル
ロースとの混合粉砕品及びポリビニルピロリドン
固溶体とすることにより溶解性を高めた製剤、更
にそれぞれを持続化する目的で腸溶性皮膜を施し
た顆粒の合計４種類の製剤を用い同様に試験し
た。これらの結果も第２表に示す。 対照品３（混合粉砕品） PP−1466 69.6ｇと結晶セルロース430.4ｇをボ
ールミルを用いて24時間混合粉砕する。得られた
混合粉砕品145ｇと白糖579ｇを混合し、ヒドロキ
シプロピルセルロース３ｇをエチルアルコールに
溶解した液を加え、20メツシユ篩で造粒し、顆粒
剤とする。 対照品４（混合粉砕品の持続化処理製剤） 対照品３の製剤727ｇにヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート118ｇ、グリセリン脂
肪酸エステル12ｇ、タルク35ｇをエチルアルコー
ル：塩化メチレン（６：４）の溶液に溶解、懸濁
させ、流動層コーテイング機にて腸溶性皮膜を施
した製剤。 対照品５（固溶体） PP−1466 41ｇとポリビニルビロリドン122ｇ
のエチルアルコール溶液をグラニユー糖738ｇに
流動層コーテイング機を用いてコーテイングす
る。その上にヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス99ｇをエチルアルコール：塩化メチレン（６：
４）の溶液に溶解させ、流動層コーテイング機で
コーテイングした製剤。 対照品６（固溶体の持続化処理製剤） 対照品５の製剤729ｇにヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート194ｇ、グリセリン脂
肪酸エステル19ｇ、タルク58ｇをエチルアルコー
ル：塩化メチレン（６：４）の溶液に溶解、懸濁
させ、流動層コーテイング機にて腸溶性皮膜を施
した製剤。

【表】 第２表に示したように、結晶セルロースとの混
合粉砕品（対照品３）及びポリビニルピロリドン
との固溶体（対照品５）は、吸収も早いが消失も
早く速効性である。これらに腸溶性皮膜を施した
対照品４及び６は持続化の傾向はあるもののバイ
オアベイラビリテイーの指標となる血中濃度曲線
下面積が低下している。これに対し、本発明製剤
であるシクロデキストリンとの混合粉砕品（実施
例７）は対照品と比較して持続性及び血中濃度曲
線下面積の両面で優れている。また、本発明製剤
は腸溶性基剤であるヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートを結合剤として細粒とする
（実施例８）ことにより、血中濃度曲線下面積を
低下させることなく、更に持続化することができ
た。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 １ PP−1466 79.4ｇとα−シクロデキストリン
420.6ｇをボールミルを用いて24時間混合粉砕す
ることにより、PP−1466：α−シクロデキスト
リンのモル比１：２の製剤を得た。 実施例 ２ PP−1466 69.6ｇとβ−シクロデキストリン
430.4ｇをボールミルを用いて24時間混合粉砕す
ることにより、PP−1466：β−シクロデキスト
リンのモル比１：２の製剤を得た。 実施例 ３ PP−1466 122.2ｇとβ−シクロデキストリン
377.8ｇをボールミルを用いて24時間混合粉砕す
ることによりPP−1466：β−シクロデキストリ
ンのモル比１：１の製剤を得た。 実施例 ４ PP−1466 30.4ｇとβ−シクロデキストリン
469.6ｇをボールミルを用いて24時間混合粉砕す
ることにより、PP−14666：β−シクロデキスト
リンのモル比１：５の製剤を得た。 実施例 ５ PP−1466 0.7ｇとβ−シクロデキストリン4.3
ｇに少量の水を加え、常にペースト状にしながら
擂漬機を用いて20時間混練した後、50℃で16時間
減圧乾燥することにより、PP−1466：β−シク
ロデキストリンのモル比１：２の製剤を得た。 実施例 ６ PP−1466 0.6ｇとγ−シクロデキストリン4.4
ｇに少量の水を加え常にペースト状にしながら、
擂漬機を用いて20時間混練した後、50℃で16時間
減圧乾燥することにより、PP−1466：γ−シク
ロデキストリンのモル比１：２の製剤を得た。 実施例 ７ 実施例２の製剤 90ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 10ｇ 上記成分を混合し散剤とした。 実施例 ８ 実施例２の製剤 96.5ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
3.5ｇ 上記成分を常法により細粒剤とする。すなわち
実施例２の製剤にヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート溶液を加え、32メツシユ篩で造
粒し、送風下50℃で乾燥後、150メツシユ篩で分
級して微粉を取り除き細粒剤とした。 実施例 ９ 実施例１の製剤 63ｇ 結晶セルロース 100ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 上記成分を混合後、164mgを３号カプセルに充
填し、カプセル剤とした。 実施例 10 実施例２の製剤 72ｇ 結晶セルロース 34ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム 12ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ 上記成分を混合後、直接打錠法にて１錠120mg
に打錠して錠剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １，２，６−ジメチル−３，５−ジメトキシ
   カルボニル−４−（ｏ−ジフルオロメトキシフエ
   ニル）−１，４−ジヒドロピリジン（以下PP−
   1466と称す）とシクロデキストリンを含有してな
   る製剤であつて、該製剤が(イ)PP−1466をシクロ
   デキストリンと共に充分混合粉砕することにより
   調製されたものであるか又は(ロ)PP−1466とシク
   ロデキストリンとを少量の水と共に混練すること
   により調製されたものであることを特徴とする
   PP−1466含有持続性血管拡張・血圧降下作用製
   剤。 ２ PP−1466 １モルに対しシクロデキストリン
   を１〜５モル含有してなる特許請求の範囲第１項
   に記載の製剤。 ３ 前記製剤が経口的に投与される剤型として調
   製されたものである特許請求の範囲第１項又は第
   ２項に記載の製剤。