JPH0219804B2 - - Google Patents
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- JPH0219804B2 JPH0219804B2 JP57026172A JP2617282A JPH0219804B2 JP H0219804 B2 JPH0219804 B2 JP H0219804B2 JP 57026172 A JP57026172 A JP 57026172A JP 2617282 A JP2617282 A JP 2617282A JP H0219804 B2 JPH0219804 B2 JP H0219804B2
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、米国特許第4112090号(富山化学株
式会社)に開示され且つその抗バクテリヤ剤とし
ての有用性が確立されているペニシリン誘導体6
−〔2−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジンカルボキサミド)−2−フエニルアセト
アミド]−3,3−ジメチル−7−オキソ−4−
チア−1−アザビシクロ〔3・2・0〕ヘプタン
−2−カルボン酸、ナトリウム塩(以下ペニシリ
ンナトリウムと言うことにする)の製薬学的組成
物、特にその投薬単位の非経口形に関する。更に
本発明は、該経口投薬単位の製造法に関する。 ペニシリン誘導体の凍結乾燥した非経口投薬形
を製造するための通常の方法は、誘導体の水溶液
200mg/mlを調製し、この溶液を薬ビン当り5ml
で薬ビン中に入れ、次いで内容物を凍結乾燥する
ことを含んでなる。この場合乾燥した内容物は1
gとなる。医者はこの薬剤を投与しようとすると
き、薬ビンを水3.3ml又は他の適当な非経口用稀
釈剤で再処方する。このときペニシリン誘導体は
誘導体1g当り溶液0.7mlに相当する。従つて最
終生成物は濃度250mg/mlの再処方誘導体4.0mlと
なる。次いで医者は注射器で適当量の溶液を薬ビ
ンから取り出し、患者に適当に投与する。 上述の非経口組成物に関する難点は、医者が1
gの投薬に対して溶液を4ml投与しなければなら
ないということである。ピペラシリンは、多くの
ペニシリン誘導体と同様に、高滲透圧性であり、
従つて筋肉内投与したとき本来の苦痛を引き起こ
す。更に腕への注射の投薬限界は、筋組織が多量
の介在物を容易に許容しないから約2mlである。
即ち従来からの4mlの投薬は、臀への注射という
普通でない方法を必要とする。臀への注射におい
てでさえ、4mlの多量の投薬量は分配時間が増大
するということを意味する。 本発明の目的は、高濃度の最終生成物を与える
ことによつて注射量を公知のものの量より減じた
ピペラシリン及び同様のペニシリン誘導体の非経
口投薬単位形を提供することである。 凍結乾燥したペニシリン誘導体の濃再処方調製
物を製造するの難点は、最終生成物の濃度が増加
するにつれて、再処方の時間も増大するというこ
とである。400mg/mlという最終濃度において、
再処方時間は連続的に振とうしても数分間という
長い時間がかかりうる。そのような生成物を処方
するために必要とされる時間はそのような使用法
に従うことを断念させ、その結果として医者は更
に稀釈された調節物を用いるが、上述の欠点が付
随する。 それ故に、本発明の他の目的は、高濃度である
が、容易に再処方される最終生成物を与えるピペ
ラシリン及び同様のペニシリン誘導体の凍結乾燥
した非経口投薬単位形を提供することである。 本発明の非経口投薬単位は、凍結乾燥したペニ
シリン誘導体、特にペニシリンナトリウムとして
言及した6−〔2−(4−エチル−2,3−ジオキ
ソ−1−ピペラジンカルボキサミド)−2−フエ
ニルアセトアミド〕−3,3−ジメチル−7−オ
キソ−4−チア−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−2−カルボン酸、ナトリウム塩の弛くて
ふわふわ膨らんだケークを含んでなる。ここに
「膨らんだケーク」とは、従来法の「標準的なケ
ーク」によつて占有されるよりも大容量を占有す
る凍結乾燥されたケークを意味する。 ペニシリン誘導体を125mg/の濃度で水に溶
解する。次いでこの溶液の8mlを、ペニシリン誘
導体が薬ビン当り1gの全量になるまで、薬ビン
中に入れる。このとき凍結乾燥に耐えうる及び内
容物の注射器による取り出しを可能にする適当な
栓をはめうる薬ビンを使用する。 次いで技術的に十分公知の標準法に従い、ペニ
シリン誘導体を薬ビン中で凍結し、凍結乾燥す
る。 凍結乾燥中、凍結乾燥されたケークは液体充填
物の容量を保持し、負圧下に密閉される結晶性の
弛い構造の物体を形成する。液体充填物の容量は
8mlであるから、凍結乾燥したケークは従来法の
5mlのケークよりも非常に大容量で弛い(「膨ら
んだケーク」である)。凍結乾燥に続いて、注射
器の使える適当な栓で薬ビンに蓋をする。 医者は、投薬量を投与しようとするとき、凍結
乾燥されたケークを適当な稀釈剤2.5mlで再処方
する。適当な稀釈剤の例は、例えば水又はピペラ
シリンのようなペニシリン誘導体の高張圧の性質
による注射での固有の苦痛を相殺するために添加
しうる局所的麻酔剤であるライドカイン塩酸塩で
ある。凍結乾燥した誘導体1gを再処方するのに
必要な時間は、振とうにより約35秒である。最終
生成物は所望のペニシリン誘導体の400mg/の
溶液を2.5ml与え、従来法の4ml/gの投薬量に
対して2.5ml/gの注射投薬量となる。 上述の方法は、凍結乾燥前に薬ビンに導入され
る液体充填物の125mg/mlの量を比例して増減さ
せることにより、及び最終生成物を処方して400
mg/mlの最終濃度とするのに必要とされる稀釈剤
の量を比例して増減させることにより、最終生成
物の量を増減するために改変することができる。 上述の方法は、成功裏ではないけれど、125
mg/ml以上又は以下の液体充填物濃度を用いて改
変することもできる。高液体充填物濃度において
は、凍結乾燥したケークの密度が増大し、ペニシ
リン誘導体を400mg/mlの濃度で溶解するのに必
要な再処方時間も、非常に不均り合いな割合で増
大する。例えば液体充填物の濃度を15%だけ増大
させると、再処方時間は100%以上も増大する。
実施例3を参考のこと。他に低液体充填物濃度も
使用できるが、液体充填物濃度が低ければ低いほ
ど、与えられた量の凍結乾燥した誘導体を得るた
めに必要とされる液体充填物の容量が大きくな
り、必要とされる凍結乾燥薬ビンが大きくなる。
より稀釈された液体充填物濃度を用い且つ比例し
て大きい充填物容量を含有する非常に大きい薬ビ
ンが必要とされる場合、400mg/mlまで再処方し
た後の最終生成物は全薬ビン容量の比較的小部分
しか占有しない。実際的な問題として、充填物の
濃度は100〜135mg/mlの範囲内にあるべきであ
り、約125mg/mlの濃度が好適である。 次の本発明を限定するものでない実施例から、
本発明を更に理解することができる。 実施例 1 最終生成物の最適濃度−2g/薬ビンの決定 6−〔2−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1
−ピペラジンカルボキサミド)−2−フエニルア
セトアミド〕−3,3−ジメチル−7−オキソ−
4−チア−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボン酸のナトリウム塩を、200mg/ml
の最終濃度まで水に溶解した。この溶液10mlを5
つの薬ビンの各々に充填し、標準的な方法で凍結
乾燥した。次いでこれらの凍結乾燥したケークの
各々を異なる量の水で再処方し、一連のペニシリ
ンナトリウムの最終濃度を得た。ここにペニシリ
ンナトリウム1gの容量は水0.7mlに相当した。
これらの生成物を標準法によりPH、密度及び粘度
に関して試験した。凍結乾燥したケーク及び再処
方水を含有する薬ビンを手で振とうし、ペニシリ
ンナトリウムが溶液に溶解するのに必要な時間を
測定することによつて可溶化時間を決定した。ま
た最終生成物の薬ビンから1mlを取り出すのに必
要な時間を測定することによつて注射器吸上げ性
も評価した。結果を次に示す。
式会社)に開示され且つその抗バクテリヤ剤とし
ての有用性が確立されているペニシリン誘導体6
−〔2−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジンカルボキサミド)−2−フエニルアセト
アミド]−3,3−ジメチル−7−オキソ−4−
チア−1−アザビシクロ〔3・2・0〕ヘプタン
−2−カルボン酸、ナトリウム塩(以下ペニシリ
ンナトリウムと言うことにする)の製薬学的組成
物、特にその投薬単位の非経口形に関する。更に
本発明は、該経口投薬単位の製造法に関する。 ペニシリン誘導体の凍結乾燥した非経口投薬形
を製造するための通常の方法は、誘導体の水溶液
200mg/mlを調製し、この溶液を薬ビン当り5ml
で薬ビン中に入れ、次いで内容物を凍結乾燥する
ことを含んでなる。この場合乾燥した内容物は1
gとなる。医者はこの薬剤を投与しようとすると
き、薬ビンを水3.3ml又は他の適当な非経口用稀
釈剤で再処方する。このときペニシリン誘導体は
誘導体1g当り溶液0.7mlに相当する。従つて最
終生成物は濃度250mg/mlの再処方誘導体4.0mlと
なる。次いで医者は注射器で適当量の溶液を薬ビ
ンから取り出し、患者に適当に投与する。 上述の非経口組成物に関する難点は、医者が1
gの投薬に対して溶液を4ml投与しなければなら
ないということである。ピペラシリンは、多くの
ペニシリン誘導体と同様に、高滲透圧性であり、
従つて筋肉内投与したとき本来の苦痛を引き起こ
す。更に腕への注射の投薬限界は、筋組織が多量
の介在物を容易に許容しないから約2mlである。
即ち従来からの4mlの投薬は、臀への注射という
普通でない方法を必要とする。臀への注射におい
てでさえ、4mlの多量の投薬量は分配時間が増大
するということを意味する。 本発明の目的は、高濃度の最終生成物を与える
ことによつて注射量を公知のものの量より減じた
ピペラシリン及び同様のペニシリン誘導体の非経
口投薬単位形を提供することである。 凍結乾燥したペニシリン誘導体の濃再処方調製
物を製造するの難点は、最終生成物の濃度が増加
するにつれて、再処方の時間も増大するというこ
とである。400mg/mlという最終濃度において、
再処方時間は連続的に振とうしても数分間という
長い時間がかかりうる。そのような生成物を処方
するために必要とされる時間はそのような使用法
に従うことを断念させ、その結果として医者は更
に稀釈された調節物を用いるが、上述の欠点が付
随する。 それ故に、本発明の他の目的は、高濃度である
が、容易に再処方される最終生成物を与えるピペ
ラシリン及び同様のペニシリン誘導体の凍結乾燥
した非経口投薬単位形を提供することである。 本発明の非経口投薬単位は、凍結乾燥したペニ
シリン誘導体、特にペニシリンナトリウムとして
言及した6−〔2−(4−エチル−2,3−ジオキ
ソ−1−ピペラジンカルボキサミド)−2−フエ
ニルアセトアミド〕−3,3−ジメチル−7−オ
キソ−4−チア−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−2−カルボン酸、ナトリウム塩の弛くて
ふわふわ膨らんだケークを含んでなる。ここに
「膨らんだケーク」とは、従来法の「標準的なケ
ーク」によつて占有されるよりも大容量を占有す
る凍結乾燥されたケークを意味する。 ペニシリン誘導体を125mg/の濃度で水に溶
解する。次いでこの溶液の8mlを、ペニシリン誘
導体が薬ビン当り1gの全量になるまで、薬ビン
中に入れる。このとき凍結乾燥に耐えうる及び内
容物の注射器による取り出しを可能にする適当な
栓をはめうる薬ビンを使用する。 次いで技術的に十分公知の標準法に従い、ペニ
シリン誘導体を薬ビン中で凍結し、凍結乾燥す
る。 凍結乾燥中、凍結乾燥されたケークは液体充填
物の容量を保持し、負圧下に密閉される結晶性の
弛い構造の物体を形成する。液体充填物の容量は
8mlであるから、凍結乾燥したケークは従来法の
5mlのケークよりも非常に大容量で弛い(「膨ら
んだケーク」である)。凍結乾燥に続いて、注射
器の使える適当な栓で薬ビンに蓋をする。 医者は、投薬量を投与しようとするとき、凍結
乾燥されたケークを適当な稀釈剤2.5mlで再処方
する。適当な稀釈剤の例は、例えば水又はピペラ
シリンのようなペニシリン誘導体の高張圧の性質
による注射での固有の苦痛を相殺するために添加
しうる局所的麻酔剤であるライドカイン塩酸塩で
ある。凍結乾燥した誘導体1gを再処方するのに
必要な時間は、振とうにより約35秒である。最終
生成物は所望のペニシリン誘導体の400mg/の
溶液を2.5ml与え、従来法の4ml/gの投薬量に
対して2.5ml/gの注射投薬量となる。 上述の方法は、凍結乾燥前に薬ビンに導入され
る液体充填物の125mg/mlの量を比例して増減さ
せることにより、及び最終生成物を処方して400
mg/mlの最終濃度とするのに必要とされる稀釈剤
の量を比例して増減させることにより、最終生成
物の量を増減するために改変することができる。 上述の方法は、成功裏ではないけれど、125
mg/ml以上又は以下の液体充填物濃度を用いて改
変することもできる。高液体充填物濃度において
は、凍結乾燥したケークの密度が増大し、ペニシ
リン誘導体を400mg/mlの濃度で溶解するのに必
要な再処方時間も、非常に不均り合いな割合で増
大する。例えば液体充填物の濃度を15%だけ増大
させると、再処方時間は100%以上も増大する。
実施例3を参考のこと。他に低液体充填物濃度も
使用できるが、液体充填物濃度が低ければ低いほ
ど、与えられた量の凍結乾燥した誘導体を得るた
めに必要とされる液体充填物の容量が大きくな
り、必要とされる凍結乾燥薬ビンが大きくなる。
より稀釈された液体充填物濃度を用い且つ比例し
て大きい充填物容量を含有する非常に大きい薬ビ
ンが必要とされる場合、400mg/mlまで再処方し
た後の最終生成物は全薬ビン容量の比較的小部分
しか占有しない。実際的な問題として、充填物の
濃度は100〜135mg/mlの範囲内にあるべきであ
り、約125mg/mlの濃度が好適である。 次の本発明を限定するものでない実施例から、
本発明を更に理解することができる。 実施例 1 最終生成物の最適濃度−2g/薬ビンの決定 6−〔2−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1
−ピペラジンカルボキサミド)−2−フエニルア
セトアミド〕−3,3−ジメチル−7−オキソ−
4−チア−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
−2−カルボン酸のナトリウム塩を、200mg/ml
の最終濃度まで水に溶解した。この溶液10mlを5
つの薬ビンの各々に充填し、標準的な方法で凍結
乾燥した。次いでこれらの凍結乾燥したケークの
各々を異なる量の水で再処方し、一連のペニシリ
ンナトリウムの最終濃度を得た。ここにペニシリ
ンナトリウム1gの容量は水0.7mlに相当した。
これらの生成物を標準法によりPH、密度及び粘度
に関して試験した。凍結乾燥したケーク及び再処
方水を含有する薬ビンを手で振とうし、ペニシリ
ンナトリウムが溶液に溶解するのに必要な時間を
測定することによつて可溶化時間を決定した。ま
た最終生成物の薬ビンから1mlを取り出すのに必
要な時間を測定することによつて注射器吸上げ性
も評価した。結果を次に示す。
【表】
実施例 2
最終生成物の最適濃度−1g/薬ビンの決定
実施例1の方法に従い、5つの薬ビンの各々
に、ペニシリンナトリウムの200mg/mlの溶液を
5ml充填し、凍結乾燥して1g/薬ビンを得た。
次いで薬ビンを上述の如く稀釈し、同一の試験を
行なつた。結果を次に示す。
に、ペニシリンナトリウムの200mg/mlの溶液を
5ml充填し、凍結乾燥して1g/薬ビンを得た。
次いで薬ビンを上述の如く稀釈し、同一の試験を
行なつた。結果を次に示す。
【表】
実施例1及び2の400及び500mg/ml値間におけ
る、可溶化時間及び密度の劇的な増加及び注射器
吸上げ性の劇的な低下に基づけば、400mg/mlは
使用しうる実際的な最高再処方濃度であると結論
できた。 実施例 3 充填濃度の再処方時間に対する関係 ペニシリンナトリウムを、水での稀釈により、
200、166.7、142.9及び125mg/mlの4つの別々の
濃度で製造した。各液体充填濃度の、ペニシリン
ナトリウム1gを与えるのに適当な量を一連の4
つの薬ビン中に充填し、凍結乾燥した。凍結乾燥
後、ケークの各1gを、水1.8mlで、400mg/mlの
濃度の最終容量2.5mlに再処方した。再処方時間
を測定した。結果は次の通りである。
る、可溶化時間及び密度の劇的な増加及び注射器
吸上げ性の劇的な低下に基づけば、400mg/mlは
使用しうる実際的な最高再処方濃度であると結論
できた。 実施例 3 充填濃度の再処方時間に対する関係 ペニシリンナトリウムを、水での稀釈により、
200、166.7、142.9及び125mg/mlの4つの別々の
濃度で製造した。各液体充填濃度の、ペニシリン
ナトリウム1gを与えるのに適当な量を一連の4
つの薬ビン中に充填し、凍結乾燥した。凍結乾燥
後、ケークの各1gを、水1.8mlで、400mg/mlの
濃度の最終容量2.5mlに再処方した。再処方時間
を測定した。結果は次の通りである。
【表】
量に相当
実施例 4 次の表は、再処方したときUSP過剰量に対す
る余裕を伴なつて400mg/mlの最終濃度を与える
凍結乾燥生成物を得るのに必要な125mg/ml溶液
の液体充填量を表わす。
実施例 4 次の表は、再処方したときUSP過剰量に対す
る余裕を伴なつて400mg/mlの最終濃度を与える
凍結乾燥生成物を得るのに必要な125mg/ml溶液
の液体充填量を表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 6−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソ−
1−ピペラジンカルボキサミド)−2−フエニル
アセタミド]−3,3−ジメチル−7−オキソ−
4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
−2−カルボン酸、ナトリウム塩(以下“ペニシ
リンナトリウム”という)の水溶液を、ペニシリ
ンナトリウムの凍結した水溶液を真空下に凍結状
態から乾燥物へ蒸発させることによつて凍結乾燥
する方法において、ペニシリンナトリウムの水溶
液として100mg/ml〜135mg/mlの濃度のものを用
いることを特徴とする乾燥した前記ペニシリンナ
トリウムの製造法。 2 ペニシリンナトリウムの水溶液濃度が125
mg/mlである特許請求の範囲第1項記載の製造
法。
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