CN112402371A - 一种瑞德西韦注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞德西韦注射液及其制备方法,包括瑞德西韦、聚山梨酯和无水乙醇;聚山梨酯和瑞德西韦的重量比为10:1~100:1;无水乙醇与瑞德西韦的重量比为5:1~50:1。本发明制备的瑞德西韦注射液不含水或仅含有极少量的水,有效保证其在储存过程中的稳定性;且注射液在临床使用时pH接近中性,可有效保证给药安全性以及患者的顺应性。本发明有效解决了现有技术中冻干粉存在的患者顺应性相对较差以及含水量大,冻干难度增加、生产周期长、能耗高的问题,制备方法生产工艺简单,生产周期短,能够更有效地保证制剂成品的质量和均一性,同时可以降低损耗量,提高收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射液及其制备方法领域,尤其是涉及一种瑞德西韦注射液及其制备方法。
背景技术
目前由于缺乏用于预防或控制某些沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科等感染的疫苗或暴露后的治疗方式,这些病毒的预防和治疗方法仍然存在一定的挑战。在一些情况下,患者仅会接受支持性和资源密集性治疗,例如电解质和液体平衡、氧气、血压维持或继发感染的治疗。这种治疗方法需要具有广泛抗病毒活性的抗病毒治疗。
瑞德西韦是一种小分子广谱抗病毒药物,可用于治疗下列病毒引起的感染:沙粒病毒科,冠状病毒科,丝状病毒科,黄病毒科和副粘病毒科。
瑞德西韦的分子式为C27H35N6O8P,化学名为(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯或((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯,其结构式如下所示:
瑞德西韦在新型冠状病毒(Covid-19)感染的肺炎中表现出相对积极的治疗效果。目前临床上使用的瑞德西韦制剂为注射用冻干粉剂,根据美国专利US2019083525A,上述注射用瑞德西韦使用的辅料为增溶剂磺丁基醚-β-环糊精钠以及pH调节剂盐酸和氢氧化钠。增溶原理为瑞德西韦进入磺丁基醚-β-环糊精钠的疏水空穴中,形成包合物,从而增大其在水中的溶解度,但是二者的包合作用受pH影响较大,为保证二者良好地包合,制剂的pH需控制在4.0以下,而瑞德西韦在酸性水溶液中是不稳定的,因此制剂的最终形态为注射用冻干粉。冻干粉可以解决稳定性的问题,但是不会改善制剂的pH,给药溶液呈明显酸性,患者顺应性相对较差;此外,该产品单位剂量包装每瓶规格为150mg,冻干前每瓶装量为22.5ml,含水量很大,从而进一步增加了冻干的难度、周期、能耗高的同时,也极大地限制了产能。
发明内容
发明目的:为了解决现有技术中所存在的问题,本发明提出了一种生产工艺简单,生产周期短的瑞德西韦注射液及其制备方法。
技术方案:为达以上目的,本发明采取以下技术方案:
一种瑞德西韦注射液,包括瑞德西韦、聚山梨酯和无水乙醇;所述聚山梨酯和瑞德西韦的重量比为10:1~100:1;所述无水乙醇与瑞德西韦的重量比为5:1~ 50:1。
更进一步的,所述聚山梨酯和瑞德西韦的重量比为15:1~75:1。
更进一步的,所述聚山梨酯和瑞德西韦的重量比为20:1~40:1。
更进一步的,所述无水乙醇与瑞德西韦的重量比为5:1~50:1。
更进一步的,所述无水乙醇与瑞德西韦的重量比为10:1~30:1。
更进一步的,所述无水乙醇与瑞德西韦的重量比为10:1~20:1。
更进一步的,所述注射液单位剂量产品每支含瑞德西韦50-200mg。
更进一步的,所述注射液单位剂量产品每支含瑞德西韦100mg。
更进一步的,所述聚山梨酯选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80中的一种或多种。
更为优选的,所述聚山梨酯选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-80中的一种或多种。
更为优选的,所述聚山梨酯为聚山梨酯-80。
更进一步的,所述无水乙醇为99.5%(w/w,%)以上的乙醇。
本发明还公开了上述瑞德西韦注射液的制备方法,包括如下步骤:
(1)称取处方量的聚山梨酯和无水乙醇,混合得到第一溶液;
(2)将瑞德西韦与步骤(1)得到的第一溶液混合,搅拌至完全溶解,得到第二溶液;
(3)对步骤(2)得到的第二溶液进行除菌过滤后,无菌灌装,密封,10℃以下保存。
聚山梨酯(英文名为Polysorbate)为粘稠状液体,在瑞德西韦注射液的制备方法过程中,若将其与瑞德西韦直接混合搅拌溶解,溶解困难且不易搅拌均匀,此外,其高黏度还使得中间体药液的除菌过滤变得十分困难,加大了制备的难度和无菌的风险。并且,将上述过滤后的药液灌装到包装容器的过程也非常困难,不仅药液损耗大,装量差异也会相对较大。
因此,在瑞德西韦注射液的制备过程中,按照一定比例配制的无水乙醇与聚山梨酯的混合溶剂不仅可以显著增加瑞德西韦的溶解度与溶解速率,且配制完成后的中间体药液的黏度较小,适合后期的除菌过滤和灌装,使制备方法变得容易,能够更有效地保证制剂成品的质量和均一性,同时可以降低损耗量,提高收率。
此外,本发明中的瑞德西韦注射液不含水或仅含有极少量的水,可有效保证其在储存过程中的稳定性。
临床使用时,用无菌注射器抽取所需量的药液,然后注入对应量的生理盐水中,轻轻摇晃,使其混合均匀,得到浓度为0.5mg/ml的最终给药溶液。最终给药溶液中,乙醇的含量低于2.5%(w/v,%),聚山梨酯-的含量低于5%(w/v,%),满足注射剂的给药要求;给药前溶液为无色至微黄色的等渗的澄明液体,黏度接近于注射用水,pH为近中性,可有效保证给药安全性及患者的顺应性。
更进一步的,临床使用时,先用无菌注射器抽取合适量的生理盐水注入本发明中的瑞德西韦注射液中,上下缓慢摇晃,使二者混合均匀得到第一步稀释液,然后用注射器将第一步稀释液转移到对应量的生理盐水中,轻轻摇晃,使其混合均匀,得到浓度约为0.5mg/ml的最终给药溶液。
有益效果:本发明提供的一种瑞德西韦注射液及其制备方法,与现有技术相比,具备以下优点:
(1)在瑞德西韦注射液的制备过程中,按照一定比例配制的无水乙醇与聚山梨酯的混合溶剂不仅可以显著增加瑞德西韦的溶解度与溶解速率,且配制完成后的中间体药液的黏度较小,适合后期的除菌过滤和灌装,使制备方法变得容易,能够更有效地保证制剂成品的质量和均一性,同时可以降低损耗量,提高收率。
(2)本发明中的瑞德西韦注射液不含水或仅含有极少量的水,可有效保证其在储存过程中的稳定性。
(3)解决了现有技术中冻干粉存在的患者顺应性相对较差以及含水量大,冻干难度增加、生产周期长、能耗高的问题,本发明的制备方法生产工艺简单,生产周期短,提高产能。
(4)本发明生产的注射液成品在临床使用时pH接近中性,可有效保证给药安全性以及患者的顺应性。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
本发明实施例中使用的药物来源如下:
瑞德西韦:生产厂家为南京正济医药研究有限公司;
聚山梨酯-20:生产厂家为上海临辰医药科技有限公司;
聚山梨酯-40:生产厂家为上海临辰医药科技有限公司;
聚山梨酯-60:生产厂家为上海临辰医药科技有限公司;
聚山梨酯-80:生产厂家为上海临辰医药科技有限公司;
无水乙醇:生产厂家为上海临辰医药科技有限公司。
实施例1:
一种瑞德西韦注射液处方如下:
瑞德西韦 10g;
聚山梨酯-20 270g;
无水乙醇 200g。
制备方法如下:称取处方量的聚山梨酯-20和无水乙醇,混合均匀后,加入处方量的瑞德西韦搅拌均匀至完全溶解,使用合适的有机滤膜除菌过滤后,无菌灌装,使每瓶中瑞德西韦的含量为100mg,密封既得,10℃以下保存。
实施例2:
一种瑞德西韦注射液处方如下:
瑞德西韦 10g;
聚山梨酯-40 270g;
无水乙醇 200g。
制备方法如如下:称取处方量的聚山梨酯-40和无水乙醇,混合均匀后,加入处方量的瑞德西韦搅拌均匀至完全溶解,使用合适的有机滤膜除菌过滤后,无菌灌装,使每瓶中瑞德西韦的含量为100mg,密封既得,10℃以下保存。
实施例3:
一种瑞德西韦注射液处方如下:
瑞德西韦 10g;
聚山梨酯-60 270g;
无水乙醇 200g。
制备方法如如下:称取处方量的聚山梨酯-60和无水乙醇,混合均匀后,加入处方量的瑞德西韦搅拌均匀至完全溶解,使用合适的有机滤膜除菌过滤后,无菌灌装,使每瓶中瑞德西韦的含量为100mg,密封既得,10℃以下保存。
实施例4:
一种瑞德西韦注射液处方如下:
瑞德西韦 10g;
聚山梨酯-80 270g;
无水乙醇 200g。
制备方法如如下:称取处方量的聚山梨酯-80和无水乙醇,混合均匀后,加入处方量的瑞德西韦搅拌均匀至完全溶解,使用合适的有机滤膜除菌过滤后,无菌灌装,使每瓶中瑞德西韦的含量为100mg,密封既得,10℃以下保存。
实施例5:
一种瑞德西韦注射液处方如下:
瑞德西韦 20g;
聚山梨酯-80 540g;
无水乙醇 100g。
制备方法如如下:称取处方量的聚山梨酯-80和无水乙醇,混合均匀后,加入处方量的瑞德西韦搅拌均匀至完全溶解,使用合适的有机滤膜除菌过滤后,无菌灌装,使每瓶中瑞德西韦的含量为200mg,密封既得,10℃以下保存。
实施例6:
一种瑞德西韦注射液处方如下:
瑞德西韦 10g;
聚山梨酯-80 270g;
无水乙醇 500g。
制备方法如如下:称取处方量的聚山梨酯-80和无水乙醇,混合均匀后,加入处方量的瑞德西韦搅拌均匀至完全溶解,使用合适的有机滤膜除菌过滤后,无菌灌装,使每瓶中瑞德西韦的含量为100mg,密封既得,10℃以下保存。
实施例7:
一种瑞德西韦注射液处方如下:
瑞德西韦 5g;
聚山梨酯-80 500g;
无水乙醇 100g。
制备方法如如下:称取处方量的聚山梨酯-80和无水乙醇,混合均匀后,加入处方量的瑞德西韦搅拌均匀至完全溶解,使用合适的有机滤膜除菌过滤后,无菌灌装,使每瓶中瑞德西韦的含量为50mg,密封既得,10℃以下保存。
实施例8:
一种瑞德西韦注射液处方如下:
瑞德西韦 20g;
聚山梨酯-80 200g;
无水乙醇 400g。
制备方法如如下:称取处方量的聚山梨酯-80和无水乙醇,混合均匀后,加入处方量的瑞德西韦搅拌均匀至完全溶解,使用合适的有机滤膜除菌过滤后,无菌灌装,使每瓶中瑞德西韦的含量为200mg,密封既得,10℃以下保存。
瑞德西韦注射液的活性成分检测:
1)将实施例1,实施例4,实施例6以及实施例8制备的瑞德西韦注射液进行活性成分含量以及有关物质的测试,测试方法以及标准如表1所示,测试结果如表2所示:
表1测试方法
表2瑞德西韦注射液活性成分含量以及有关物质含量
从上表可以看出,本发明制备的瑞德西韦注射液中活性成分含量均在 99.50%以上,最大单杂低至0.05%,总杂在0.06%左右。
2)取一瓶实施例4制备的瑞德西韦注射液,用无菌注射器将其完全转移到 200mL的生理盐水中,轻轻摇晃,使其混合均匀,得到浓度约为0.5mg/mL的最终给药溶液。
检测最终给药溶液的关键质量属性,结果见表3:
表2最终给药溶液的关键质量属性
3)取一瓶实施例4制备的瑞德西韦注射液,用注射器加入15mL生理盐水,上下缓慢摇晃,使二者混合均匀,得到第一步稀释液;用注射器将第一步稀释得到的约20mL稀释液完全转移到180mL的生理盐水中,轻轻摇晃,使其混合均匀,得到浓度约为0.5mg/mL的最终给药溶液。
检测最终给药溶液的关键质量属性,结果见表4:
表4最终给药溶液的关键质量属性
从表2-表3的检测结果可以看出,本发明制备的瑞德西韦注射液的关键质量属性,包括外观,pH,渗透压,含量,以及杂质含量均符合相关标准。
Claims (10)
1.一种瑞德西韦注射液,其特征在于包括瑞德西韦、聚山梨酯和无水乙醇;所述聚山梨酯和瑞德西韦的重量比为10:1~100:1;所述无水乙醇与瑞德西韦的重量比为5:1~50:1。
2.根据权利要求1所述的瑞德西韦注射液,其特征在于:所述聚山梨酯和瑞德西韦的重量比为15:1~75:1。
3.根据权利要求1或2所述的瑞德西韦注射液,其特征在于:所述聚山梨酯和瑞德西韦的重量比为20:1~40:1。
4.根据权利要求1所述的瑞德西韦注射液,其特征在于:所述无水乙醇与瑞德西韦的重量比为5:1~50:1。
5.根据权利要求1或4所述的瑞德西韦注射液,其特征在于:所述无水乙醇与瑞德西韦的重量比为10:1~30:1。
6.根据权利要求1所述的瑞德西韦注射液,其特征在于:所述注射液单位剂量产品每支含瑞德西韦50-200mg。
7.根据权利要求1或6所述的瑞德西韦注射液,其特征在于:所述注射液单位剂量产品每支含瑞德西韦100mg。
8.根据权利要求1所述的瑞德西韦注射液,其特征在于:所述聚山梨酯选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的瑞德西韦注射液,其特征在于:所述无水乙醇为99.5%(w/w,%)以上的乙醇。
10.一种如权利要求1所述的瑞德西韦注射液的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)称取处方量的聚山梨酯和无水乙醇,混合得到第一溶液;
(2)将瑞德西韦与步骤(1)得到的第一溶液混合,搅拌至完全溶解,得到第二溶液;
(3)对步骤(2)得到的第二溶液进行除菌过滤后,无菌灌装,密封,10℃以下保存。
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