CN113509476B - 一种瑞德西韦组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种瑞德西韦组合物、其制备方法和应用。该组合物使用增溶剂大大提高了瑞德西韦在环糊精或环糊精衍生物中的溶解度,可将瑞德西韦中有肾毒性的环糊精或环糊精衍生物的含量降低至4%(w/v)以下。本发明提供的瑞德西韦组合物制备工艺简单,设备要求低,成本低,适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种瑞德西韦的组合物及其制备方法和应用。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)是由吉利德科学公司Gilead Science开发的一种病毒RNA依赖的RNA聚合酶(rdrp)抑制剂,分别于2015年和2016年在美国和欧洲获得治疗埃博拉病毒感染的孤儿药资格。2020年FDA批准了瑞德西韦用于治疗新冠住院患者,成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。瑞德西韦的结构式如下:
瑞德西韦溶解度和稳定性较差。目前上市的瑞德西韦制剂为冻干剂。如吉利德科学公司在专利CN111093627中所记载,该冻干剂通过加入环糊精衍生物和pH调节剂来增大瑞德西韦的溶解度,以满足成药要求。但是,如公众所知,环糊精具有明确的肾毒性,虽然该专利已经限制了β-环糊精衍生物的量,但是为了达到瑞德西韦的溶解效果,β-环糊精衍生物的加入量还是比较大。
专利CN112402373将瑞德西韦粉碎过筛以提高其溶解效率,并将瑞德西韦溶解到250倍重量的水中,同时加入60倍重量的环糊精钠进行助溶,以制得澄清的瑞德西韦注射液。该方法没有降低环糊精衍生物的用量,且制备过程中需要进行多次薄膜过滤,过程繁琐,成本高,不适于工业化生产。
专利CN111494349公开了一种瑞德西韦口腔速溶膜。该口腔速溶膜具有起效快、携带方便等优点,但是该口腔速溶膜的制备过程中加入的辅料较多,需要真空条件下脱去气泡,且因膜剂薄、轻、小,容易吸潮,对包装要求也较高,不适于工业化生产。
CN111956630公开了一种供雾化器用的瑞德西韦液体制剂,磺丁基-β-环糊精与瑞德西韦的质量比可达到15:1以下,虽然环糊精的用量降低了,但是治疗过程需要雾化器配合手动泵压力、高压气体、超声振动才能使其呈雾状物释出,设备要求高,药物存在被污染的风险。
综上所述,现有技术中尚没有公开一种能够降低环糊精用量的操作简单、工艺设备要求低、适于工业化生产的低毒性瑞德西韦制剂。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的问题,提供一种低毒性的瑞德西韦组合物、其制备方法和应用。该组合物大大降低了毒性辅料环糊精或环糊精衍生物的用量,且易于制备,适于工业化生产。
本发明的目的可通过以下技术方案实现:
本发明提供一种瑞德西韦的组合物,该组合物包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐和增溶剂。
瑞德西韦溶解度很差,现有技术中均采用具有肾毒性的环糊精或环糊精衍生物助溶,市售产品中瑞德西韦溶解度为5mg/mL,其中含有12%(w/v)的环糊精衍生物。本申请发明人在研究过程中发现瑞德西韦几乎在所有常见的增溶剂溶液中的溶解度都很低。然而,本申请发明人意外发现,增溶剂在环糊精或环糊精衍生物存在下,可显著提高瑞德西韦的溶解度。在满足市售产品溶解度的要求下,使用增溶剂可将环糊精或环糊精衍生物的用量降低至4%(w/v)以下,可大大降低瑞德西韦组合物的肾毒性。
在一种优选的实施方式中,增溶剂为苯甲酸苄酯、L-异亮氨酸、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、L-精氨酸、L-亮氨酸、司盘20、丙二醇、N,N-二甲基乙酰胺、DL-赖氨酸、甘氨酸、司盘80、乙醇、吐温60、聚乙二醇200、吐温80、聚乙二醇300、吐温20、聚乙二醇400、聚乙二醇600、蓖麻油聚氧乙烯醚、泊洛沙姆188或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种,优选为L-异亮氨酸、L-精氨酸、司盘20、丙二醇、司盘80、聚乙二醇200、吐温80、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、泊洛沙姆188或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种,更优选为司盘80、吐温80或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种。
如前所述,大多数增溶剂本身对瑞德西韦基本没有增溶效果,但在环糊精或环糊精衍生物存在条件下,可显著提高瑞德西韦的溶解度。其中,司盘80、吐温80和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物,尤其是聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物对瑞德西韦的溶解度的提高效果非常显著。
在一种优选的实施方式中,本发明提供的瑞德西韦组合物,还包含环糊精或环糊精衍生物,优选为β-环糊精或环糊精钠。
在一种优选的实施方式中,β-环糊精为磺丁基-β-环糊精、氨基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精中的一种或多种,优选为磺丁基-β-环糊精。
在一种优选的实施方式中,本发明提供的瑞德西韦组合物,还包含pH调节剂。
瑞德西韦的溶解度和稳定性均受pH影响较大。在瑞德西韦和环糊精或环糊精衍生物的二元体系中,在pH为4以下时,瑞德西韦的溶解度随体系pH增大而减小,在pH约4至5之间稳定性最好。在pH约3至4时,可在保持稳定的情况下获得较大的溶解度。本发明在制备含有增溶剂的瑞德西韦组合物时,同样需要对体系的pH进行调节,以获得溶解度大且稳定的瑞德西韦组合物。
在一种优选的实施方式中,pH调节剂为盐酸溶液、醋酸溶液、醋酸钠溶液、枸橼酸溶液、枸橼酸钠溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、富马酸溶液、氢氧化钠溶液或浓氨水中的一种或多种,优选为盐酸溶液和氢氧化钠溶液。
本发明的第二个目的是提供一种瑞德西韦组合物的制备方法:包括如下步骤:
(1)分别制备环糊精或环糊精衍生物的水溶液和增溶剂的水溶液;
(2)将瑞德西韦与步骤(1)制得的环糊精或环糊精衍生物溶液、增溶剂溶液混合,并调节pH,得到所述组合物。
在一种优选的实施方式中,步骤(1)中制备的磺丁基-β-环糊精水溶液的pH<2。
在一种优选的实施方式中,步骤(2)中加入增溶剂水溶液时,瑞德西韦和环糊精或环糊精衍生物水溶液未混合或未经充分混合。
在一种优选的实施方式中,瑞德西韦中依次加入环糊精或环糊精衍生物水溶液和增溶剂水溶液后,将混合液的pH值调至2以下,优选pH值调至为1.8,充分混合后,再把混合液的pH值调至3-4,优选pH值调至3.5,再次充分混合,离心得到瑞德西韦组合物。
与现有技术相比,本发明提供的瑞德西韦组合物解决了现有的瑞德西韦组合物中环糊精或环糊精衍生物用量大的问题,同时克服了瑞德西韦溶解度差的问题,可在满足药效的同时大大减少肾毒性等毒副作用。并且,本发明提供的组合物制备工艺简单,不需要特殊的生产设备,成本低,适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解,下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明,而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明,以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品,或者可以通过已知方法制备。
实施例1
(1)配制磺丁基-β-环糊精溶液
称量2.5g的磺丁基-β-环糊精于50mL容量瓶内,加入40mL纯化水,震荡溶解后加适量的盐酸溶液调节体系pH为1.8,并加纯化水进行定容,配制成5%(w/v)的磺丁基-β-环糊精溶液。
(2)瑞德西韦饱和溶解度实验
瑞德西韦过80目筛后,称量瑞德西韦10mg于5mL离心管内,加入0.8mL的步骤(1)中配制的5%(w/v)磺丁基-β-环糊精溶液,加入0.2mL纯化水,震荡分散后加入2M的盐酸调节pH为1.8,涡旋混合50min,再加入3M氢氧化钠溶液调节pH至约3.5,然后涡旋混合50min,悬浮液离心后得到磺丁基-β-环糊精含量为4%(w/v)的瑞德西韦组合物,对其中的瑞德西韦进行含量检测,得到瑞德西韦的溶解度为1.28mg/mL。
实施例2
(1)配制增溶剂溶液
分别称量适量的22种增溶剂于5mL试管内,加入2mL水,制得适当浓度(如表1所示)的增溶剂溶液。
(2)瑞德西韦的溶解实验
瑞德西韦过80目筛后,称量瑞德西韦10mg于5mL离心管内,分别加入0.8mL的pH为1.8的盐酸溶液和0.2mL的增溶剂水溶液,震荡分散后加入2M的盐酸溶液调节pH为1.8,涡旋混合50min,再加入3M的氢氧化钠溶液调节pH至3.5,涡旋50min,悬浮液离心后得到瑞德西韦增溶剂组合物,对其中的瑞德西韦进行含量检测,得到不同增溶剂溶液中瑞德西韦的溶解度,结果见表1。
表1
结果表明,瑞德西韦在增溶剂溶液中的溶解度都很低。除蓖麻油聚氧乙烯醚外,瑞德西韦在增溶剂溶液中的溶解度都远低于在磺丁基-β-环糊精溶液中的溶解度,在大多数增溶剂溶液中甚至相差一个数量级。
实施例3
瑞德西韦过80目筛,分别称量10mg于5mL离心管内,分别加入0.8mL根据实施例1步骤(1)相同方法配制的磺丁基-β-环糊精溶液,调节pH为1.8,涡旋50min,加入0.2mL根据实施例2步骤(1)相同方法配制的不同种类的增溶剂溶液,调节pH为1.8,涡旋50min,用3M氢氧化钠溶液调节体系pH约为3.5,涡旋50min,悬浮液离心后得到含有磺丁基-β-环糊精和增溶剂的瑞德西韦组合物,对其中的瑞德西韦进行含量测定,结果见表2。
表2
结果表明,瑞德西韦和磺丁基-β-环糊精充分混合后,加入增溶剂L-异亮氨酸、L-精氨酸、司盘20、丙二醇、司盘80、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、泊洛沙姆188或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物,得到的组合物中瑞德西韦的溶解度均大于瑞德西韦分别在磺丁基-β-环糊精和相应增溶剂中的溶解度,取得了一加一大于二的技术效果。尤其是当加入的增溶剂为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物时,制得的组合物中瑞德西韦的溶解度6.569mg/mL大于市售产品中瑞德西韦的浓度5mg/mL,故可通过加入聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物把组合物中具有肾毒性的磺丁基-β-环糊精含量控制在4%(w/v)以下,远低于市售产品中12%(w/v)的含量。
实施例4
瑞德西韦过80目筛,分别称量10mg于5mL离心管内,分别加入0.8mL根据实施例1步骤(1)相同方法配制的磺丁基-β-环糊精溶液和0.2mL根据实施例2步骤(1)相同方法配制的不同种类的增溶剂溶液,震荡分散后加入2M的盐酸调节pH为1.8,涡旋混合50min,加入3M氢氧化钠溶液调节pH约为3.5,涡旋混合50min,悬浮液离心后得到含有磺丁基-β-环糊精和增溶剂的瑞德西韦组合物,对其中的瑞德西韦进行含量测定,结果见表3。
表3
结果表明,增溶剂加入到不经充分混合的瑞德西韦和磺丁基-β-环糊精的混合物中,可更大程度上增加瑞德西韦的溶解度,得到的所有组合物中瑞德西韦的溶解度均明显大于瑞德西韦分别在磺丁基-β-环糊精和相应增溶剂中的溶解度。当增溶剂为司盘80、吐温80或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物时,得到的组合物中瑞德西韦的溶解度均大于市售产品中瑞德西韦的溶解度5mg/mL,故使用本实施例方法,以增溶剂司盘80、吐温80或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物为助溶剂,均可制得磺丁基-β-环糊精含量在4%(w/v)以下,满足临床需求的瑞德西韦组合物。
需要指出的是,上述几个较佳实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明,仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并予以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种瑞德西韦组合物,其特征在于:包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐和增溶剂,还包含磺丁基-β-环糊精,其中,所述增溶剂选自司盘80或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种,组合物中磺丁基-β-环糊精的用量在4%w/v以下,所述组合物的制备方法包括如下步骤:分别制备磺丁基-β-环糊精的水溶液和增溶剂的水溶液,将瑞德西韦与磺丁基-β-环糊精水溶液、增溶剂水溶液混合,将混合液的pH值调至2以下,充分混合后,再把混合液的pH值调至3-4。
2.如权利要求1所述的组合物,其特征在于:组合物的制备方法中瑞德西韦与磺丁基-β-环糊精水溶液、增溶剂水溶液混合,将混合液的pH值调至2以下,充分混合后,再把混合液的pH值调至3.5。
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