CN102462684B

CN102462684B - 头孢曲松钠和舒巴坦钠的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN102462684B
Application number: CN201010539482.XA
Authority: CN
Inventors: 孙明杰; 王霆; 陈优生
Original assignee: Xiangbei Welman Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Xiangbei Welman Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-11-10
Filing date: 2010-11-10
Publication date: 2015-09-02
Anticipated expiration: 2030-11-10
Also published as: CN102462684A

Abstract

本发明旨在提供一种无致敏不良作用、高稳定性、高效的头孢曲松钠和舒巴坦钠药物组合物及其制备方法。所述药物组合物中头孢曲松钠、舒巴坦钠与稳定调节剂组分的重量比为1～100∶0.25～100∶0.0005～9。本发明所述药物组合物晶型好，-20～60℃的生产运输过程中质量稳定可控，疗效好，有效期可达36个月。临床用药时，常规输液溶解稀释药物组合物，药物组合物中头孢曲松钠和舒巴坦钠均含量稳定，溶解性好，不分解，不产生不溶结晶物和致敏高聚物，受温度和光照影响小，具有高稳定性，有效期为36个月，因此疗效更好。本发明所述药物组合物制备方法科学合理、操作方便，适用于大规模工业化生产。

Description

头孢曲松钠和舒巴坦钠的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种活性成分含量稳定的药物组合物。具体地说，涉及到一种晶型好，6～60℃左右，5ml注射用水，2克无菌头孢曲松钠/舒巴坦钠，5分钟内摇后能全溶的药物组合物，又涉及到一种能在与所有临床常规输液以任意比例稀释给药时，其中头孢曲松钠的含量都能保持稳定，且溶解快速、不产生结晶和降解产物、不受气温影响的含β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠和头孢曲松钠的药物组合物，有效期达到36个月。

背景技术

头孢曲松钠是一种半合成头孢类抗生素，抗菌谱广、副作用小，被广泛用于临床。针对产β-内酰胺酶致病菌导致感染性疾病的治疗中头孢曲松钠常和酶抑制剂舒巴坦钠配合使用，能够有效治疗耐药菌所导致的中重度感染性疾病。但在临床应用过程中，人们发现含头孢曲松钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的复合制剂溶于输液中经常会出现浑浊，头孢曲松钠和舒巴坦钠的含量下降，从而终止使用。

头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂在溶液中含量的稳定性与pH值高低有密切关系，头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂pH值在5.0～6.5之间最稳定。中国药典规定，头孢曲松钠在pH值为6.0～8.0的溶液中最稳定，而舒巴坦钠在pH值为4.5～6.5的溶液中最稳定。当溶液pH值＜4.5时，会因部分头孢曲松钠的可逆性析出而产生外观混浊，当溶液pH值＞6.5时，舒巴坦钠极易分解。

头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂临床使用时必须将其溶解于稀释剂中方可使用，目前临床上最常用溶解的稀释剂为5％或10％葡萄糖注射液和5％的葡萄糖盐水，其pH值在3.8左右，均偏酸性，用此输液来溶解传统头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂后，此时输液的pH值在4.0左右，头孢曲松钠就会析出而导致溶液出现浑浊，头孢曲松钠的含量下降影响疗效，并且析出的头孢曲松结晶物一旦不小心流入病人的体内将造成重大的医疗事故。这给临床用药带来很大的不便和危险，并延缓病人的给药时间，导致护士对使用该药产生抵制情绪，影响临床使用。

传统头孢曲松钠与舒巴坦钠的复合制剂中的头孢曲松钠溶解性极差，自然溶解需30分钟左右，溶药时费时、费力、给繁忙的临床护理工作带来诸多不便宜，给病人带来用药延迟的缺点。

头孢曲松钠与舒巴坦钠的复合制剂遇金属、空气、氧气以及在极性水溶液中很不稳定，易生成致敏的高聚物及发生降解产生其他杂质。

上述问题，严重影响传统头孢曲松钠与舒巴坦钠的复合制剂在临床上的使用，且迄今为止未能得到根本有效的解决。

发明内容

本发明的目的是提供一种含量稳定的舒巴坦钠和头孢曲松钠的药物组合物，以解决现有技术中存在的上述不足，该药物组合物能与所有临床常规输液以任意比例稀释给药时，保持其中头孢曲松钠含量稳定，溶解快速、不产生结晶和降解产物，且不受气温的影响，并且有效期达到36个月。

本发明的药物组合物中头孢曲松钠、舒巴坦钠、稳定调节剂的重量比为1～100∶0.25～100∶0.0005～9，重量比优选为1～50∶0.25～50∶0.0005～1。

上述药物组合物中，所述pH值调节剂选自氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或精氨酸钠水溶液中的一种或多种，其优选浓度为0.1～0.3mol/L，也可以选自也可以选自NaAc/HAc、Na₂CO₃/NaHCO₃等缓冲溶液。

本发明的药物组合物为冻干共晶粉粉针剂或冻干剂。

本发明的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：稳定调节剂，加入到稳定调节剂处理好的预冷却到10℃以下的非金属容器中(所述的药物组合物遇金属、空气或氧气、极性水溶液不稳定，生成易致敏的高聚物，药物组合物的疗效也降低)在无菌条件下，在无菌氮(或共他无菌惰性气体)气流下，在70％乙醇溶液中，加入头孢曲松钠、舒巴坦钠，搅拌使溶解完全，加入稳定调节剂，调溶液的pH值在6.0～6.5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉原料。

所选冻干保护剂选自：甘氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、甘露醇、果胶、羟丙基纤维素、葡萄糖、精氨酸、乳酸、水解明胶、阿拉伯胶、乳糖、糊精、山梨醇、肌醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、DL-苏氨酸、木糖醇、白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陈、可溶性淀粉、羟甲基纤维素、血清、抗坏血酸、半胱氨酸和中的一种或几种联合作为保护剂。

本发明中所述的药物组合物的制备方法：头孢曲松钠和舒巴坦钠是加入到70％乙醇溶液中(在保证药物组合物溶解度良好的状态下，尽量加大乙醇的浓度，以避免药物组合物中在极性溶液中发生聚合反应、降解反应等，以保证头孢曲松钠和舒巴坦钠的含量稳定，又有良好的溶解性)。

本发明中所述的药物组合物的制备方法：头孢曲松钠和舒巴坦钠溶解过程及调节液体pH值的过程中要求在避光条件下进行，防止紫外光，可见光引起电离、氧化还原、聚合等变质反应的发生，防止杂质产生，有效药物损失而含量下降影响疗效。

本发明中所述的药物组合物的制备方法：制备过程中保证头孢曲松钠和舒巴坦钠在溶解及溶解后处于无菌的惰性气体环境下，避免因空气或氧气的存在引起头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的复合制剂的变质反应，导致药物含量下降影响疗效及因为变质反应产生的杂质而导致药物组合物中因含高聚物等而致敏。

本发明中所述的药物组合物的制备方法：头孢曲松钠和舒巴坦钠应加入到稳定调节剂处理好的预冷却到10℃以下的非金属容器中，而不能加入到金属容器中，因为药物组合物遇金属易发生变质反应产生易致敏的高聚物或其他杂质，且使头孢曲松钠的含量下降，影响疗效。

本发明药物组合物使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和精氨酸的水溶液，也可以使用NaAc/HAc、Na₂CO₃/NaHCO₃等缓冲溶液为pH值调节剂，采用冻干共晶法的制备工艺，70％乙醇溶液状态下头孢曲松钠含量稳定、可以方便精确调节液体pH值，溶解度大，此时CO₂气体被惰性气体排除释放完毕的舒巴坦钠和头孢曲松钠的药物组合物的70％乙醇溶液，无菌过滤，灌封，将其放在冻干机内冻干，制成冻干制剂；也可制成共晶冻干粉原料药，再无菌分装成粉针制剂，冻干制剂、冻干粉针制剂在储藏、运输和临床使用时极其方便。

临床使用时，只需将组合物的冻干制剂加到常规输液中，头孢曲松钠含量保持恒定，无CO₂气体产生，无不溶解现象，临床疗效显著，完全消除医疗事故的隐患，具有显著的进步。

在本发明的制备方法中，是将头孢曲松钠和舒巴坦钠用70％乙醇溶液溶解后，用pH值调节剂以精确滴定的方法，可以将pH值精确调到6.5，再将头孢曲松钠和舒巴坦钠复合制剂加入偏酸性的5～10％的葡萄糖注射液或5％葡萄糖盐水输液中，所配制溶液pH值为5.69，达到头孢曲松钠和舒巴坦钠的稳定pH值范围，头孢曲松钠含量稳定，溶液澄清。放置12h后，对该溶液中的头孢曲松钠的含量进行测定，发现含量稳定并未变化。证明了本发明完全解决了头孢曲松钠和舒巴坦钠加入到常规输液中，因为pH值没有达到复合制剂所要求的范围而出现头孢曲松含量改变，析出结晶的问题。

本发明中的氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、精氨酸钠以水溶液状态充当pH值调节剂的作用，与常规在固体状态下，充当化学反应的原料碱基或助溶剂不同。本发明中以氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和精氨酸钠的0.1～0.3mol/L浓度的无菌水溶液作为pH值调节剂，解决了固体状态下碳酸氢钠等存在加入量不好控制，易过量的问题。因为头孢曲松钠稳定pH值(6.0～8.0)范围交窄，只有在液体状态下各组分才能充分溶解，均匀一致地分布后，pH值调节剂在液体状态下才能以精确滴定的方式准确控制pH值。

本发明采用了在液体状态下使头孢曲松钠和舒巴坦钠充分溶解，均匀一致地分布后，用pH值调节剂调pH值过程中CO₂气体已完全被无菌惰性将其排除完毕，所制成的冻干制剂、或冻干粉针剂在与临床常用的输液稀释后，不会再产生CO₂气体，避免了产品在加液溶解过程中，碳酸钠或碳酸氢钠会产生CO₂气体，使瓶内压增高。由于过高的瓶内压致使在抽药过程中易将针管活塞顶出，或是在输液早期自通气管有液体溢出，造成剂量不足或药物污染。原在临床使用时，用常用的输液5％葡萄糖液、10％葡萄糖注射液、5％葡萄糖盐水稀释过程中，需加注Na₂CO₃或NaHCO₃作为助溶剂会不断产生CO₂气体，如果排气不当可能会污染药液，且输液过程中气泡可能进入患者血液内可能形成气体栓塞，如阻塞出现在心、脑主要血管对患者会造成很大危险，本发明的产品在配制和输液过程中不需加注助溶剂，即无CO₂气体产生，消除了巨大的医疗事故隐患，产品使用时更方便、更安全、更有效，并且本发明的产品更稳定，有效期达到36个月。

本发明生产的共晶粉，可以提高组合原料药的溶解度及生物利用度，维持组合原料药在制剂中的理性多晶形态和结构，从而提高组合共晶原料药在制剂中的稳定性，维持药物制剂的pH最佳值和渗透压，抗氧化分解，防止两种原料药的凝聚反应。

实施例1

在无菌和避光条件下，在无菌氮(或共他无菌惰性气体)气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g)、50g舒巴坦钠及25g甘露醇到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中90ml70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的碳酸氢钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉原料药，然后无菌分装成粉针剂91瓶，即得本发明所述药物组合物的共晶原料药150克。

实施例2

在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g计算)、45g舒巴坦钠及20g甘露醇到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中80ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的碳酸氢钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.3，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂94瓶。

实施例3

在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g计算)、50g舒巴坦钠及20g乳糖到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中90ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的碳酸氢钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.0，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂93瓶。

实施例4

在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g计算)、40g舒巴坦钠及20g乳糖到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中90ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的氢氧化钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.2，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂95瓶。

实施例5

在无菌和避光条件下，在无菌氮下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g计算)、40g舒巴坦钠及20g甘露醇到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中90ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的氢氧化钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂94瓶。

实施例6

在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g计算)、50g舒巴坦钠及25g山梨醇到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中100ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的精氨酸钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂95瓶。

实施例7

在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g计算)、40g舒巴坦钠及20g谷氨酸到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中85ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的氢氧化钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.2，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂94瓶。

实施例8

在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g计算)、45g舒巴坦钠及25g甘氨酸到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中90ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的氢氧化钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.4，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂92瓶。

实施例9

在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g计算)、30g舒巴坦钠及20g山梨醇到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中80ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的碳酸钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂90瓶。

实施例10

在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g)、25g舒巴坦钠及20g乳糖到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中75ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的氢氧化钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.2，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂91瓶。

实施例11

在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g计算)、25g舒巴坦钠及20g乳酸到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中85ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的精氨酸钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.1，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂95瓶。

实施例12

在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加100g头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g)、40g舒巴坦钠及20g山梨醇到置于预处理好的已冷却到10℃以下非金属容器中90ml 70％乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0.1mol/L的碳酸钠水溶液pH值调节剂，调溶液的pH值到6.0，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂95瓶。

实验例1pH对舒巴坦钠稳定性的影响

方法：取舒巴坦钠置于不同pH的溶液中，于37℃放置5小时，观察外观颜色及澄明度变化。

表1pH对舒巴坦钠的影响

实验例2pH对头孢曲松钠稳定性的影响

方法：取头孢曲松钠置于不同pH的溶液中，于37℃放置5小时，观察外观颜色及澄明度变化。

表2pH对头孢曲松钠的影响

头孢曲松钠在pH小于4时，5h后降解较为强烈(见图1)，含量低于原含量的90％。

实验例3pH对头孢曲松钠与舒巴坦钠组合物稳定性的影响

方法：取头孢曲松钠与舒巴坦钠的组合物置于不同pH的溶液中，于37℃放置5小时，观察外观颜色及澄明度变化。

表3pH对头孢曲松钠舒巴坦钠配伍后外观与含量的影响

实验例4水分对头孢曲松钠他唑巴坦钠配伍后

舒巴坦钠与头孢曲松钠按1∶4比例混合，并调整含水量(不包括结晶水)，分置于密闭容器中，于60℃放置36小时，测定含量、观察外观颜色并用生理盐水溶解观察澄明度变化。

表4水分对头孢曲松钠舒巴坦钠配伍后外观与含量的影响

实验例5pH值调节剂对药物组合物溶液澄明度

取舒巴坦钠和头孢曲松钠按1∶4比例混合，并用碳酸氢钠或碳酸钠调整含pH，并用70％乙醇溶液溶解观察溶解和澄明度。

表5头孢曲松钠舒巴坦钠配伍后外观与澄明度

实验例6水分对药物组合物中高分子杂质含量影响

取舒巴坦钠和头孢曲松钠按1∶4比例混合，并调整含水量(不包括结晶水)，分置于密闭容器中，于60℃放置三个月，以葡聚糖凝胶SephadexG-10(粒度40～120pan)为凝胶柱，用BP9300-B型高分子杂质分析仪检测，高分子杂质含量(见图2)。

表6水分对舒巴坦钠与头孢曲松钠配伍后高分子杂质含量影响

实验例7pH对药物组合物中高分子杂质含量影响

取舒巴坦钠和头孢曲松钠按1∶4比例混合，分置于不同pH的溶液中，于60℃放置36小时，以葡聚糖凝胶SephadexG-10(粒度40～120pan)为凝胶柱，用BP9300-B型高分子杂质分析仪检测，高分子杂质含量。

表7pH对舒巴坦钠与头孢曲松钠配伍后高分子杂质含量影响

实验例8充氮气对药物组合物中高分子杂质含量影响

取舒巴坦钠和头孢曲松钠按1∶4比例混合，分装，充氮，压盖，于60℃放置三个月，测定含量。

表8充氮对舒巴坦钠和头孢曲松钠配伍后含量影响

实验例9药物组合物的稳定性研究-加速实验

将本发明的药物组合物的冻干制剂，在置于40℃、相对湿度75％的条件下加速试验。结果见表9所示：

表9药物组物的加速实验结果

实验例10药物组合物的长期稳定性研究

将本发明的药物组合物的冻干制剂，在置于20℃、相对湿度40％的条件下加速试验。结果见表10所示：

表10药物组合物的长期稳定性实验结果

附图说明：

图1为头孢曲松钠含量测定色谱图。

图2为高分子杂质含量测定色谱图。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于是在无菌、-48～-20℃、70％乙醇溶液、惰性气体条件下制成的共晶粉，由头孢曲松钠、舒巴坦钠、冻干保护剂和稳定调节剂组成，其中头孢曲松钠、舒巴坦钠和稳定调节剂的重量配比为1～100∶0.25～100∶0.0005～9；所述的稳定调节剂选自浓度为0.1～0.3mol/L的氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和乙酸钠水溶液中的一种或多种，或者选自NaAc/HAc缓冲溶液或Na₂CO₃/NaHCO₃缓冲溶液；所述的药物组合物为冻干共晶粉粉针剂或冻干剂。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于头孢曲松钠、舒巴坦钠和稳定调节剂的重量比为1～50∶0.25～50∶0.0005～1。

3.一种权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：在预处理好的已冷却到10℃以下的非金属容器中，在无菌和避光条件下，在无菌氮或其他无菌惰性气体气流下，在70％乙醇溶液中，加入头孢曲松钠、舒巴坦钠和冻干保护剂，搅拌使其完全溶解，加入稳定调节剂，调溶液的pH值在6.0～6.5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的温度为-48～-20℃的冻干机内预冻、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉原料，冻干共晶粉原料再分装成粉针剂或冻干剂。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述冻干保护剂选自甘氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、甘露醇、果胶、羟丙基纤维素、葡萄糖、精氨酸、乳酸、水解明胶、阿拉伯胶、乳糖、糊精、山梨醇、肌醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、DL-苏氨酸、木糖醇、白蛋白、蛋白胨、可溶性淀粉、羟甲基纤维素、血清、抗坏血酸或半胱氨酸之中的一种或多种。