CN109864970A

CN109864970A - 一种舒巴坦钠组合物无菌粉及其制备方法

Info

Publication number: CN109864970A
Application number: CN201910325281.0A
Authority: CN
Inventors: 张国成; 姚益; 陈琛; 张钰; 汤红仙; 阮洪根; 仲新星
Original assignee: SUZHOU DAWNRAYS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SUZHOU DAWNRAYS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2019-04-22
Filing date: 2019-04-22
Publication date: 2019-06-11

Abstract

本发明公开了一种舒巴坦钠组合物无菌粉及其制备方法。本发明所述舒巴坦钠组合物无菌粉含有原料药(舒巴坦钠)与成膜材料(聚乙烯醇)，重量比例为0.2～10:1；所述制备方法采用注射用水溶解舒巴坦钠与聚乙烯醇，加入注射用活性炭去除体系热源，再加入注射用乙醇重结晶，最后进行减压干燥，得到无热源的舒巴坦钠组合物无菌粉。本发明所制备的舒巴坦钠组合物具有更好的储存稳定性，流动性好，易实现后续制剂的无菌分装工艺或配伍工艺的生产；所述制备方法简单易操作，方便规模化生产。

Description

一种舒巴坦钠组合物无菌粉及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，具体而言，本发明涉及一种舒巴坦钠组合物无菌粉及其制备方法。

背景技术

β-内酰胺类抗生素是临床应用最广、最重要的一类抗生素，但是这类药物的广泛使用，导致细菌耐药性越来越强，使人类未来面临“无药可医”的风险。细菌耐药的主要机制：菌体内产生的β-内酰胺酶能打开青霉素和头孢菌素分子中的β-内酰胺环，使药物作用于菌体前已经被破坏，不能发挥药效。因此，开发β-内酰胺酶抑制剂是抑制细菌耐药的突破口，具有迫切的临床需求。

舒巴坦钠(Sulbactam Sodium)是一类不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，可以有效防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。临床上，舒巴坦钠与青霉素类和头孢菌素类抗生素合用时，能表现出显著的协同现象，可以防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的最小抑菌浓度降到敏感范围之内。截止到目前为止，国家CDE已经批准了注射用舒巴坦钠氮苄青霉素钠、注射用舒巴坦钠/头孢哌酮、注射用舒巴坦钠/头孢哌酮钠、注射用氨苄西林钠舒巴坦钠、注射用舒巴坦钠/阿莫西林钠等复方抗生素的新药申请。

因为舒巴坦酸自身的稳定性较差，药学上选用其钠盐形式，即舒巴坦钠，用于临床。但有报道指出由于舒巴坦钠原料药较差的流动性，导致混合后的复方抗生素的匹配性较差，质量不稳定；舒巴坦钠晶体残留的溶媒，导致制剂产品复溶后澄明度不好。即目前制药企业使用的舒巴坦钠原料药仍然存在粒径分布总体偏小，流动性较差，且干燥时易结块，稳定性不佳等问题，这些问题均不利于后续制剂无菌分装工艺或配伍工艺的生产。针对上述问题，专利文献CN103113390B公开了一种舒巴坦钠化合物的精制方法：将N,N-二甲基甲酰胺与水以1～3:1的体积比配制成混合溶剂，取舒巴坦钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与舒巴坦钠的质量的比为3～5ml:1g，升温至60～70℃，搅拌至全部溶解，保温，将溶液的pH调至5.0～5.5，将溶液进行磁处理，处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入乙醇，过滤，得到滤饼。专利文献CN101914104A公开了一种采用冷冻干燥技术制备舒巴坦钠原料药的方法，避开了传统结晶溶媒法溶剂残留、澄明度异物、浊度等不良因素。

上述现有技术研究取得了一定的进展，但是也面临一些技术难点：(1)磁处理技术还不成熟，难以实现规模化生产；(2)冷冻干燥后的舒巴坦钠原料药在后期进行磨碎、混合处理的过程中，易引入元素杂质，并且原料药的无菌水平难以保证。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种舒巴坦钠组合物无菌粉。该舒巴坦钠组合物无菌粉包含原料药(舒巴坦钠)与成膜材料(聚乙烯醇)，具有良好的储存稳定性，复溶时间短且澄明度好，流动性好，易实现后续制剂的无菌分装工艺或配伍工艺的规模化生产。

本发明的目的之二在于提供一种舒巴坦钠组合物无菌粉的制备方法，所述制备方法简单易操作，对设备无特殊要求，方便工业规模化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种舒巴坦钠组合物无菌粉，其特征在于，所述舒巴坦钠组合物无菌粉包含原料药与成膜材料，重量比例为0.2～10:1；

其中，所述成膜材料包括但不限于：阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精、羟丙纤维素、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物；

作为优选，所述成膜材料为聚乙烯醇。

本发明提供了一种舒巴坦钠组合物无菌粉的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将舒巴坦钠粗品与聚乙烯醇加入注射用水中，搅拌至全部溶解；加入注射用活性炭进行脱色处理，抽滤去除活性炭、得滤液；滤液进行两级过滤除菌，得澄清溶液；再向溶液中加入缓慢注射用乙醇重结晶，过滤并洗涤滤饼，减压干燥，即得无菌白色粉末产品；

其中，所述注射用水温度为70～95℃，所述注射用活性炭脱色处理时间为0.1～1.0h；所述两级过滤除菌，滤膜孔径为0.10～0.22μm。

相比于现有的舒巴坦钠无菌原料药及其制备技术，本发明涉及的舒巴坦钠无菌原料药具有如下优点和显著的进步：(1)该舒巴坦钠组合物无菌粉具有较好的储存稳定性。该组合物包含舒巴坦钠与聚乙烯醇，聚乙烯醇是一种成膜材料，具有良好的生物相容性，在体内可被降解、代谢。本发明将舒巴坦钠原料药与聚乙烯醇溶解于一个溶液体系，在重结晶过程中聚乙烯醇包裹着原料药物一并析出，即舒巴坦钠化合物晶体外侧覆盖着一层聚乙烯醇薄膜，束缚着舒巴坦钠化合物分子的运动，使舒巴坦钠具有较好的稳定性。(2)该舒巴坦钠组合物无菌粉具有具有较好的流动性。聚乙烯醇作为一种成膜材料，具有较好的流动性；在舒巴坦钠晶体外侧覆盖着一层聚乙烯醇薄膜，进而导致其包裹的舒巴坦钠亦具有较好的流动性，便于后续制剂的无菌分装工艺或配伍工艺。(3)该制备方法制备工艺简单、可行，利于操作，对设备没有特殊要求，利于工业上的规模化生产。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做了进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。

实施例1

将舒巴坦钠粗品8.0g与聚乙烯醇4.0g加入80ml 75℃注射用水，搅拌至全部溶解；加入注射用活性炭进行脱色处理0.3h，抽滤去除活性炭(0.5％)、得滤液；滤液进行两级过滤除菌，得澄清溶液；再向溶液中加入缓慢12ml注射用乙醇，过滤并洗涤滤饼3次，减压干燥0.5h，即得无菌白色粉末产品。

实施例2

将舒巴坦钠粗品8.0g与聚乙烯醇1.0g加入80ml 80℃注射用水，搅拌至全部溶解；加入活性炭进行脱色处理0.5h，抽滤去除活性炭(0.5％)、得滤液；滤液进行两级过滤除菌，得澄清溶液；再向溶液中加入缓慢12ml注射用乙醇，过滤并洗涤滤饼3次，减压干燥3.5h，即得无菌白色粉末产品。

实施例3

将舒巴坦钠粗品8.0g与聚乙烯醇1.5g加入80ml 65℃注射用水，搅拌至全部溶解；加入活性炭进行脱色处理1.0h，抽滤去除活性炭(0.5％)、得滤液；滤液进行两级过滤除菌，得澄清溶液；再向溶液中加入缓慢12ml注射用乙醇，过滤并洗涤滤饼3次，减压干燥2.0h，即得无菌白色粉末产品。

实施例4

将舒巴坦钠粗品10.0g与聚乙烯醇2.0g加入80ml 85℃注射用水，搅拌至全部溶解；加入活性炭进行脱色处理0.1h，抽滤去除活性炭(0.5％)、得滤液；滤液进行两级过滤除菌，得澄清溶液；再向溶液中加入缓慢12ml注射用乙醇，过滤并洗涤滤饼3次，减压干燥6.0h，即得无菌白色粉末产品。

Claims

1.一种舒巴坦钠组合物无菌粉，其特征在于，所述舒巴坦钠组合物无菌粉包含原料药与成膜材料，重量比例为0.2～10:1。

2.根据权利要求1所述舒巴坦钠组合物无菌粉，其特征在于，所述成膜材料包括但不限于：阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精、羟丙纤维素、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物。

3.根据权利要求1所述舒巴坦钠组合物无菌粉，其特征在于，所述成膜材料优选聚乙烯醇。

4.一种权利要求1所述舒巴坦钠组合物无菌粉的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将舒巴坦钠粗品与聚乙烯醇加入注射用水中，搅拌至全部溶解；加入注射用活性炭进行脱色处理，抽滤去除活性炭、得滤液；滤液进行两级过滤除菌，得澄清溶液；再向溶液中加入缓慢注射用乙醇重结晶，过滤并洗涤滤饼，减压干燥，即得无菌白色粉末产品。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述注射用水温度为70～95℃。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述注射用活性炭脱色处理时间为0.1～1.0h。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述两级过滤除菌，滤膜孔径为0.10～0.22μm。