CN1679531A - N(2)－l－丙氨酰－l－谷氨酰胺无菌粉末制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供的是一种N(2)－L－丙氨酰－L－谷氨酰胺无菌粉末制剂及其制备方法。它是在无菌条件下，将N(2)－L－丙氨酰－L－谷氨酰胺原料加入2倍量蒸馏水中，搅拌加热30～50℃，溶解，加入重量体积比为1.5％的医用活性炭，于此温度下搅拌20分钟，滤除活性炭，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，向滤液中滴加无菌乙醇至有晶体析出，过滤析出的结晶，适量冷乙醇洗涤，80℃下减压干燥至恒重，得到的白色结晶粉末，在无菌条件下分装，压塞，轧盖得到的无菌粉末制剂。本发明提供的无菌粉末制剂及其制备方法无需高温灭菌，使制剂有关物质控制在很小的范围内，对光热的稳定性好，大大增加了制剂的安全性。

Description

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂及其制备方法

(一)、所属领域

本发明涉及的是一种医药制品，具体地说是一种以特殊物理形态为特征的医药制品。

(二)、背景技术

目前，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制剂为注射液，注射液生产时必须经过高温蒸气灭菌，由于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液对光热不稳定，对于此我们通过实验加以验证，试验过程如下：

1.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液热因素破坏试验：

(1)、试验方法：取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液，模拟市售包装，于高温80℃下放置，分别于10天、20天、30天取样检测各有关物质。

(2)、检测结果：

(3)、结果：N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液经80℃下放置30天后，各项指标于0天相比都有不同程度上的增大，其中某些指标甚至已超标，说明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液对热不稳定。

2.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液光因素破坏试验：

(1)、试验方法：取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液，模拟市售包装，于强光6000±500Lx下放置，分别于10天、20天、30天取样检测各有关物质。

(2)、检测结果：

(3)、结果：N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液在强光下放置30天后，各项指标与0天比较都有相应的增大，说明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液对光不稳定。

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液由于对光热不稳定，经高温蒸气灭菌后，有关物质增加，导致不良反应增加，给病人的安全用药带来了极大的隐患，而且由于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液对光热不稳定，给产品的运输、贮藏带来了极大的不便，无形中增加了制剂的成本。我们知道，一般N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料由于菌检不合格，不能直接用作注射粉末。

为了克服N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液经高温蒸气灭菌后有关物质升高，运输、贮藏不便以及一般N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料菌检不合格等缺点，本发明提供了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶媒结晶型无菌粉末制剂及其制备方法。

(三)、发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性能好，安全可靠，药物不良反应小，运输和储藏方便的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明的产品是在无菌条件下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入2倍量蒸馏水中，搅拌加热30～50℃，溶解，加入重量体积比为1.5％的医用活性炭，于此温度下搅拌20分钟，滤除活性炭，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，向滤液中滴加无菌乙醇至有晶体析出，过滤析出的结晶，适量冷乙醇洗涤，80℃下减压干燥至恒重，得到的白色结晶粉末，在无菌条件下分装，压塞，轧盖得到的无菌粉末制剂。

本发明的产品是采用这样的方法来制备的：在无菌条件下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入2倍量蒸馏水中，搅拌加热30～50℃，溶解，加入重量体积比为1.5％的医用活性炭，于此温度下搅拌20分钟，滤除活性炭，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，向滤液中滴加无菌乙醇至有晶体析出，过滤析出的结晶，适量冷乙醇洗涤，80℃下减压干燥至恒重，得到的白色结晶粉末，在无菌条件下分装，压塞，轧盖得到产品。

本发明的制备方法还可以包括：1、滴加无菌乙醇时，先在30～50℃下滴加至有晶体析出后，缓慢搅拌1.5小时，于室温下1.5小时内缓慢滴加无菌乙醇至乙醇占溶剂总量65％～85％。2、滴加无菌乙醇的最佳量是溶剂总量的80％。

本发明的优点是克服了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料不能达到无菌无热原要求从而不能直接用作注射粉末以及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液高温灭菌后有关物质升高、运输贮藏不便等缺点。本发明提供的无菌粉末制剂及其制备方法无需高温灭菌，使制剂有关物质控制在很小的范围内，大大增加了制剂的安全性，我们通过试验考察了本制剂对光热的稳定性。试验过程如下：

1.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末热因素破坏试验：

(1)、试验方法：取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末，模拟市售包装，于高温80℃下放置，分别于10天、20天、30天取样检测各有关物质。

(2)、检测结果：

(3)、结果：N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末经80℃下放置30天后，各项指标于0天相比都没有明显的变化，说明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末对热稳定性较好。

2.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末光因素破坏试验：

(1)、试验方法：取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末，模拟市售包装，于强光6000±500Lx下放置，分别于10天、20天、30天取样检测各有关物质。

(2)、检测结果：

(3)、结果：N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末在强光下放置30天后，各项指标与0天比较都没有明显的变化，说明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末对光稳定性较好。

由以上结果可知，本发明的产品对光热稳定，从而易于运输、贮藏，而且本制剂有关物质能控制在很小的范围内，增加了制剂的安全性。

(四)具体实施方案

下面举例对本发明做更详细地描述：

实施例1：

在无菌条件下(以下操作所用的仪器设备均已作无菌处理)，将10kgN(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入20kg蒸馏水中，搅拌加热30～50℃，溶解，加入0.3kg医用活性炭，于此温度下搅拌20分钟，滤除活性炭，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，30～50℃搅拌并向滤液中滴加无菌乙醇至有晶体析出(耗乙醇20L)，缓慢搅拌1.5小时，于室温下1.5小时内缓慢滴加无菌乙醇17.14L，滴毕缓慢搅拌2小时，过滤析出的结晶，适量冷乙醇洗涤，80℃下减压干燥制恒重，得到的白色结晶粉末8.53千克。

实施例2：

在无菌条件下(以下操作所用的仪器设备均已作无菌处理)，将10kgN(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入20kg蒸馏水中，搅拌加热30～50℃，溶解，加入0.3kg医用活性炭，于此温度下搅拌20分钟，滤除活性炭，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，30～50℃搅拌并向滤液中滴加无菌乙醇至有晶体析出(耗乙醇20L)，缓慢搅拌1.5小时，于室温下1.5小时内缓慢滴加无菌乙醇60L，滴毕缓慢搅拌2小时，过滤析出的结晶，适量冷乙醇洗涤，80℃下减压干燥制恒重，得到的白色结晶粉末9.26千克。

实施例3：

在无菌条件下(以下操作所用的仪器设备均已作无菌处理)，将10kgN(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入20kg蒸馏水中，搅拌加热30～50℃，溶解，加入0.3kg医用活性炭，于此温度下搅拌20分钟，滤除活性炭，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，30～50℃搅拌并向滤液中滴加无菌乙醇至有晶体析出(耗乙醇20L)，缓慢搅拌1.5小时，于室温下1.5小时内缓慢滴加无菌乙醇160L，滴毕缓慢搅拌2小时，过滤析出的结晶，适量冷乙醇洗涤，80℃下减压干燥制恒重，得到的白色结晶粉末9.28千克。

实施例4：

将实施例1、2、3得到的白色结晶粉末，在无菌条件下，分装、压塞、轧盖，制成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂。

Claims (4)

1、一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂，其特征是：它是在无菌条件下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入2倍量蒸馏水中，搅拌加热30～50℃，溶解，加入重量体积比为1.5％的医用活性炭，于此温度下搅拌20分钟，滤除活性炭，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，向滤液中滴加无菌乙醇至有晶体析出，过滤析出的结晶，适量冷乙醇洗涤，80℃下减压干燥至恒重，得到的白色结晶粉末，在无菌条件下分装，压塞，轧盖得到的无菌粉末制剂。

2、一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂的制备方法，其特征是：在无菌条件下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入2倍量蒸馏水中，搅拌加热30～50℃，溶解，加入重量体积比为1.5％的医用活性炭，于此温度下搅拌20分钟，滤除活性炭，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，向滤液中滴加无菌乙醇至有晶体析出，过滤析出的结晶，适量冷乙醇洗涤，80℃下减压干燥至恒重，得到的白色结晶粉末，在无菌条件下分装，压塞，轧盖得到产品。

3、根据权利要求2所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂的制备方法，其特征是：滴加无菌乙醇时，先在30～50℃下滴加至有晶体析出后，缓慢搅拌1.5小时，于室温下1.5小时内缓慢滴加无菌乙醇至乙醇占溶剂总量65％～85％。

4、根据权利要求3所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂的制备方法，其特征是：滴加无菌乙醇的最佳量是溶剂总量的80％。