CN103641886A - 一种丙谷二肽的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丙谷二肽的精制方法，包括以下步骤：（1）在酶法合成经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液中加入吸附剂；（2）去除吸附剂后过微孔滤膜进入洁净区浓缩罐，将所述料液升温后进行真空浓缩，浓缩至所述料液的体积为原体积的一半时停止浓缩；（3）逐渐降温，降温速率为5.5～7℃/h，待有晶体析出后降温速率为3～5℃/h，降温至25～40℃后加入溶媒，使晶体完全析出，将析出的晶体降温，并保温1～2小时得到无菌丙谷二肽原料药。本发明方法在经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液中直接加入吸附剂进行预处理，真空浓缩后降温析晶，析晶后加入一定量的溶媒，提高了收率，省略了粗结晶工序，生产周期缩短了，显著降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及丙谷二肽的精制方法，属于羧酸酰胺类化合物技术领域。
背景技术
N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺又称丙谷二肽，商品名为力肽，其特有的医药价值，就像生理盐水、葡萄糖一样，成为救护病人的必需品，及时补充丙谷二肽，可以显著缩短病人住院治疗和恢复的时间，具有医疗和经济双重意义。丙谷二肽首先由德国费森尤斯公司研制，1999年投放中国市场；2004年，我国丙谷二肽合成项目投产成功，打破了国外同类产品在国内市场的垄断。
中国专利CN102698247A和专利CN102491918都提供了结晶丙氨酰谷氨酰胺的方法，其生产工期较长和收率低，采用冻干法结晶出来的丙谷二肽产品纯度差，杂质高，残料及批量生产同样受到限制，因此急需一种无菌丙谷二肽原料药精制的新方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种丙谷二肽的精制方法，本发明方法在经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液中直接加入吸附剂进行预处理，真空浓缩后降温析晶，析晶后加入一定量的溶媒，提高了收率，省略了粗结晶工序，生产周期缩短了，显著降低了成本。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种丙谷二肽的精制方法，包括以下步骤：（1）在酶法合成经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液中加入0.5%～3%质量的吸附剂；
（2）去除吸附剂后过微孔滤膜进入洁净区浓缩罐，将所述料液升温至65～80℃后进行真空浓缩，浓缩至所述料液的体积为原体积的一半时停止浓缩；
（3）逐渐降温，降温速率为5.5～7℃/h，待有晶体析出后降温速率为3～5℃/h，降温至25～40℃后加入溶媒，使晶体完全析出，将析出的晶体降温至15～20℃，并保温1～2小时得到无菌丙谷二肽原料药。有晶体析出后，降温速率减缓有助于晶型生长的均一性和完善性。
吸附剂为医用级吸附剂。
溶媒为甲醇、乙醇、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯或四氢呋喃。溶媒的加入量为浓缩后料液体积的1.5～5倍。
优选的吸附剂的质量百分比组成为：白炭黑30～45%、黑炭黑50～65%、纤维酶素0.5～2%、离子交换树脂0.5～3%、水0.5～3%。活性吸附剂中单一活性炭黑仅能起到脱色、除杂、去除内毒素的作用，白炭黑能够改善过滤效果、有助于缩短过滤工时、同时减少了固体垃圾的处理量，纤维酶素对去除菌体及内毒素有辅助作用，使除菌效果更强，离子交换树脂可以去除物料中的杂质及由菌体产生了带有助色基团的极性小分子。
整个物料精制过程均在密闭环境中完成，无菌、可见异物均符合药典规定。
本发明采用了经树脂吸附解析后的料液进行预处理、浓缩、结晶、干燥分装技术，生产工艺简单，易于操作，成本低、收率高、产品质量好等特点，是一种具有市场竞争力的绿色产品。
本发明的目的，在于提供一种新的丙谷二肽制备方法，采用关键点控制，将树脂洗脱液直接进行预处理，之后进行相应的浓缩，并采用极少量的溶媒结晶，所产生的物料母液，可直接与预处理前的料液混合套用，生产过程收到了良好的效果。
发明的关键点：丙谷二肽料液为经树脂吸附解析后的料液直接加入吸附剂进行预处理，进入洁净区浓缩釜内的料液真空浓缩后降温析晶，析晶后加入一定量的溶媒，促使晶体完全析出，所用溶媒可采用甲醇、乙醇、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃等，所得抽滤后的母液可直接与丙谷二肽料液合并之后进行预处理。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明方法在经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液中直接加入吸附剂进行预处理，真空浓缩后降温析晶，析晶后加入一定量的溶媒，收率可提高5～15%，省略了粗结晶工序，生产周期缩短了，显著降低了成本。
具体实施方式
丙谷二肽料液检测结果见下表1。
表1
实施例1
选用经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液（Y03130103）300L压入脱色釜内，加入1千克医用吸附剂，控制温度为60℃，搅拌30分钟后，将料液过膜，经微孔滤膜过滤后压入洁净区500L浓缩罐内，将料液升温至80℃，之后开始真空浓缩，浓缩至体积减少约一半时，停止真空浓缩，并逐渐降温，降温速率为7℃/h，降温至33℃时有晶体析出，调整降温速率在3℃/h，降至30℃后，加入150L的异丙醇，促使晶体完全析出，控制转速15HZ，继续降温至15℃，保温2小时后通过物料管道，将物料压入三合一内，抽滤无液体后用50L异丙醇洗涤干净，抽滤完全后，之后逐渐升温至85℃干燥至成品合格，取样检测干燥失重0.3%，高效液相色谱法检测含量99.7%，其他检测项目合格，放料得成品67.2千克，经隔离分装机分装得成品13桶，剩余残品2.2千克。所用吸附剂为常规医用级吸附剂。
整个精制过程均在密闭环境中完成，无菌、可见异物均符合药典规定。
实施例2
选用经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液（Y03130104）300L压入脱色釜内，加入1千克医用吸附剂，控制温度为55℃，搅拌35分钟后，将料液过膜，经微孔滤膜过滤后压入洁净区500L浓缩罐内，将料液升温至77℃，之后开始真空浓缩，浓缩至体积减少约一半时，停止真空浓缩，并逐渐降温，降温速率为6℃/h，降温至31℃时有晶体析出，调整降温速率在3℃/h，降至30℃后，加入140L的异丙醇，促使晶体完全析出，控制转速15HZ，继续降温至15℃，保温2小时后通过物料管道，将物料压入三合一内，抽滤无液体后用45L异丙醇洗涤干净，抽滤完全后，之后逐渐升温至85℃干燥至成品合格，取样检测干燥失重0.3%，高效液相色谱法检测含量99.2%，其他检测项目合格，放料得成品56.1千克，经隔离分装机分装得成品11桶，剩余残品1.1千克。所用吸附剂为常规医用级吸附剂。
整个精制过程均在密闭环境中完成，无菌、可见异物均符合药典规定。
实施例3
选用经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液（Y03130105）300L压入脱色釜内，加入1千克医用吸附剂，控制温度为60℃，搅拌30分钟后，将料液过膜，经微孔滤膜过滤后压入洁净区500L浓缩罐内，将料液升温至75℃，之后开始真空浓缩，浓缩至体积减少约一半时，停止真空，同时停止浓缩，并逐渐降温，降温速率为7℃/h，降温至36℃时有晶体析出，调整降温速率在3℃/h，降至33℃后，加入200L的乙酸乙酯，促使晶体完全析出，控制转速15HZ，继续降温至15℃，保温2小时后通过物料管道，将物料压入三合一内，抽滤无液体后用80L乙酸乙酯洗涤干净，抽滤完全后，之后逐渐升温至85℃干燥至成品合格，取样检测干燥失重0.3%，高效液相色谱法检测含量99.6%，其他检测项目合格，放料得成品87.7千克，经隔离分装机分装得成品17桶，剩余残品2.7千克。所用吸附剂为常规医用级吸附剂。
整个精制过程均在密闭环境中完成，无菌、可见异物均符合药典规定。
实施例4
选用经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液（Y03130106）300L压入脱色釜内，加入1千克医用吸附剂，控制温度为55℃，搅拌40分钟后，将料液过膜，经微孔滤膜过滤后压入洁净区500L浓缩罐内，将料液升温至78℃，之后开始真空浓缩，浓缩时搅拌转速控制在35Hz，浓缩至体积减少约一半时，停止真空，停止浓缩，并逐渐降温，降温速率为7℃/h，降温至33℃时有晶体析出，调整降温速率在3℃/h，降至30℃后，加入200L的乙酸乙酯，促使晶体完全析出，控制转速15HZ，继续降温至15℃，保温1.5小时后通过物料管道，将物料压入三合一内，抽滤无液体后用70L乙酸乙酯洗涤干净，抽滤完全后，之后逐渐升温至85℃干燥至成品合格，取样检测干燥失重0.3%，高效液相色谱法检测含量99.2%，其他检测项目合格，放料得成品73千克，经隔离分装机分装得成品14桶，剩余残品2.7千克。所用吸附剂为常规医用级吸附剂。
整个精制过程均在密闭环境中完成，无菌、可见异物均符合药典规定。
实施例5
选用经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液（Y03130103）300L压入脱色釜内，加入1千克医用吸附剂，控制温度为60℃，搅拌30分钟后，将料液过膜，经微孔滤膜过滤后压入洁净区500L浓缩罐内，将料液升温至80℃，之后开始真空浓缩，浓缩至体积减少约一半时，停止真空浓缩，并逐渐降温，降温速率为7℃/h，降温至33℃时有晶体析出，调整降温速率在3℃/h，降至30℃后，加入150L的甲醇，促使晶体完全析出，控制转速15HZ，继续降温至15℃，保温2小时后通过物料管道，将物料压入三合一内，抽滤无液体后用50L乙醇洗涤干净，抽滤完全后，之后逐渐升温至85℃干燥至成品合格，取样检测干燥失重0.3%，高效液相色谱法检测含量99.7%，其他检测项目合格，放料得成品67.2千克，经隔离分装机分装得成品13桶，剩余残品2.2千克。所用吸附剂为常规医用级吸附剂。
整个精制过程均在密闭环境中完成，无菌、可见异物均符合药典规定。
实施例6
选用经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液（Y03130104）300L压入脱色釜内，加入1千克医用吸附剂，控制温度为55℃，搅拌35分钟后，将料液过膜，经微孔滤膜过滤后压入洁净区500L浓缩罐内，将料液升温至77℃，之后开始真空浓缩，浓缩至体积减少约一半时，停止真空浓缩，并逐渐降温，降温速率为6℃/h，降温至31℃时有晶体析出，调整降温速率在3℃/h，降至30℃后，加入140L的氯仿，促使晶体完全析出，控制转速15HZ，继续降温至15℃，保温2小时后通过物料管道，将物料压入三合一内，抽滤无液体后用45L乙醇洗涤干净，抽滤完全后，之后逐渐升温至85℃干燥至成品合格，取样检测干燥失重0.3%，高效液相色谱法检测含量99.2%，其他检测项目合格，放料得成品56.1千克，经隔离分装机分装得成品11桶，剩余残品1.1千克。所用吸附剂为常规医用级吸附剂。
整个精制过程均在密闭环境中完成，无菌、可见异物均符合药典规定。
实施例7
选用经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液（Y03130105）300L压入脱色釜内，加入1千克医用吸附剂，控制温度为60℃，搅拌30分钟后，将料液过膜，经微孔滤膜过滤后压入洁净区500L浓缩罐内，将料液升温至75℃，之后开始真空浓缩，浓缩至体积减少约一半时，停止真空，同时停止浓缩，并逐渐降温，降温速率为7℃/h，降温至36℃时有晶体析出，调整降温速率在3℃/h，降至33℃后，加入200L的二甲基亚砜，促使晶体完全析出，控制转速15HZ，继续降温至15℃，保温2小时后通过物料管道，将物料压入三合一内，抽滤无液体后用80L乙醇洗涤干净，抽滤完全后，之后逐渐升温至85℃干燥至成品合格，取样检测干燥失重0.3%，高效液相色谱法检测含量99.6%，其他检测项目合格，放料得成品87.7千克，经隔离分装机分装得成品17桶，剩余残品2.7千克。所用吸附剂为常规医用级吸附剂。
整个精制过程均在密闭环境中完成，无菌、可见异物均符合药典规定。
实施例8
选用经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液（Y03130106）300L压入脱色釜内，加入1千克医用吸附剂，控制温度为55℃，搅拌40分钟后，将料液过膜，经微孔滤膜过滤后压入洁净区500L浓缩罐内，将料液升温至78℃，之后开始真空浓缩，浓缩时搅拌转速控制在35Hz，浓缩至体积减少约一半时，停止真空，停止浓缩，并逐渐降温，降温速率为7℃/h，降温至33℃时有晶体析出，调整降温速率在3℃/h，降至30℃后，加入200L的乙酸乙酯，促使晶体完全析出，控制转速15HZ，继续降温至15℃，保温1.5小时后通过物料管道，将物料压入三合一内，抽滤无液体后用70L乙醇洗涤干净，抽滤完全后，之后逐渐升温至85℃干燥至成品合格，取样检测干燥失重0.3%，高效液相色谱法检测含量99.2%，其他检测项目合格，放料得成品73千克，经隔离分装机分装得成品14桶，剩余残品2.7千克。所用吸附剂为常规医用级吸附剂。
整个精制过程均在密闭环境中完成，无菌、可见异物均符合药典规定。
实施例9
选用经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液（Y03130103）300L压入脱色釜内，加入1千克吸附剂，控制温度为60℃，搅拌30分钟后，将料液过膜，经微孔滤膜过滤后压入洁净区500L浓缩罐内，将料液升温至80℃，之后开始真空浓缩，浓缩至体积减少约一半时，停止真空浓缩，并逐渐降温，降温速率为7℃/h，降温至33℃时有晶体析出，调整降温速率在3℃/h，降至30℃后，加入150L的四氢呋喃，促使晶体完全析出，控制转速15HZ，继续降温至15℃，保温2小时后通过物料管道，将物料压入三合一内，抽滤无液体后用50L乙醇洗涤干净，抽滤完全后，之后逐渐升温至85℃干燥至成品合格，取样检测干燥失重0.3%，高效液相色谱法检测含量99.8%，其他检测项目合格，放料得成品67.2千克，经隔离分装机分装得成品13桶，剩余残品2.2千克；
吸附剂的质量百分比组成为：白炭黑40%、黑炭黑55%、纤维酶素1%、离子交换树脂2%、水2%。
整个精制过程均在密闭环境中完成，无菌、可见异物均符合药典规定。
Claims (5)
1.一种丙谷二肽的精制方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）在酶法合成经树脂吸附解析后的丙谷二肽料液中加入0.5%～3%质量的吸附剂；
（2）去除吸附剂后过微孔滤膜进入洁净区浓缩罐，将所述料液升温至65～80℃后进行真空浓缩，浓缩至所述料液的体积为原体积的一半时停止浓缩；
（3）逐渐降温，降温速率为5.5～7℃/h，待有晶体析出后降温速率为3～5℃/h，降温至25～40℃后加入溶媒，使晶体完全析出，将析出的晶体降温至15～20℃，并保温1～2小时得到无菌丙谷二肽原料药。
2.如权利要求1所述的一种丙谷二肽的精制方法，其特征在于：所述吸附剂为医用级吸附剂。
3.如权利要求1所述的一种丙谷二肽的精制方法，其特征在于：所述溶媒为甲醇、乙醇、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯或四氢呋喃。
4.如权利要求3所述的一种丙谷二肽的精制方法，其特征在于：溶媒的加入量为浓缩后料液体积的1.5～5倍。
5.如权利要求1所述的一种丙谷二肽的精制方法，其特征在于：所述吸附剂的质量百分比组成为：白炭黑30～45%、黑炭黑50～65%、纤维酶素0.5～2%、离子交换树脂0.5～3%、水0.5～3%。
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